利多卡因微乳凝胶外用制剂的制备及药效学评价

摘要

目的：探讨利多卡因微乳凝胶外用制剂的制备方法，进行了体外评价，并通过初步药效学研究考察微乳凝胶制剂的镇痛作用，进一步对其皮肤刺激性进行考察，以期为开发一种新型利多卡因局部给药制剂奠定实验基础。
　　方法：⑴建立利多卡因的HPLC色谱分析法，并对利多卡因的有关理化性质进行了研究。⑵以油酸乙酯为油相，吐温-80为表面活性剂，无水乙醇为助表面活性剂，通过绘制伪三元相图确定最佳Km值，用水滴定的方法制备利多卡因微乳。通过经皮渗透实验确定微乳载药量，并对最佳微乳处方进行体外释放实验。采用透射电子显微镜和激光粒度仪观测其形态，粒径大小及分布，并对微乳的稳定性进行初步考察。⑶通过体外经皮渗透实验，筛选凝胶骨架和用量，采用直接溶胀法制备利多卡因微乳凝胶，并对最佳微乳凝胶处方进行体外释放试验、理化性质考察和初步稳定性研究。⑷采用经典的镇痛实验，考察利多卡因微乳凝胶剂的镇痛作用，并进一步对其皮肤刺激性进行研究。
　　结果：①建立了灵敏度高、专属性强、重现性和准确性均良好，且操作简便的HPLC色谱法，用于测定利多卡因。利多卡因的理化性质表明利多卡因是制备经皮给药制剂的适宜药物。②利多卡因微乳的最优处方为:利多卡因含量为2％，油酸乙酯为4％，吐温-80为15％，无水乙醇为9％，去离子水为70％。采用最优处方制得的利多卡因微乳体外释放性能良好，微乳大小均在40nm左右，透射电镜观察徼乳液滴均呈圆球形，稳定性考察结果表明微乳制剂较稳定。③通过筛选确定凝胶基质为卡波姆940，利多卡因微乳凝胶剂的最优处方为:卡波姆940为0.5％，利多卡因含量为2％，油酸乙酯为4％，吐温-80为15％，无水乙醇为9％，去离子水为69.5％。最优微乳凝胶处方制得的制剂体外释放行为接近零级释放，理化性质及稳定性初步考察结果表明制剂理化性质及稳定性均良好。④镇痛实验表明，低、中、高剂量的微乳凝胶均能剂量依赖性地提高小鼠痛阈值，并且在相同给药量下，中、高剂量的微乳凝胶在给药45min和60min时与空白对照组、2％利多卡因凝胶组、2％利多卡因溶液组相比较具有显著性差异(P＜0.05)，这些结果表明中、高剂量的微乳凝胶的镇痛效果较凝胶好。皮肤刺激性实验结果表明，高剂量的微乳对正常完整皮肤有轻度刺激性，高剂量的微乳凝胶对正常完整皮肤没有刺激性，但高剂量的微乳及微乳凝胶对破损皮肤均有轻度刺激性，这表明利多卡因微乳凝胶有更好的安全性。
　　结论：利多卡因微乳凝胶剂制备工艺简单，易于涂布，粒径较小且分布均匀，表现出较好的局麻镇痛作用和良好的安全性，具有很好的临床应用前景。

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致谢

摘要

缩写、符号清单、术语表

前言

第一章 处方前研究工作

1、仪器和材料

1．1 仪器

1．2 药品与试剂

2、方法与结果

2．1 利多卡因高效液相色谱分析方法的建立

2．2 平衡溶解度的测定

2．3 表观油水分配系数测定

3、讨论

参考文献

第二章 利多卡因微乳的制备

1、仪器和材料

1．1 仪器

1．2 药品与试剂

1．3 实验动物

2、方法与结果

2．1 油相的选择

2．2 表面活性剂和助表面活性荆的筛选

2．3 伪三元相图的绘制

2．4 徼乳的制备

2．5 体外经皮渗透实验

2．6 利多卡因微乳理化性质考察

2．7 体外释放实验

2．8 微乳的初步稳定性考察

3、讨论

参考文献

第三章 利多卡因微乳凝胶剂的制备

1、仪器和材料

1．1 仪器

1．2 药品与试剂

1．3 实验动物

2、实验方法和结果

2．1 凝胶骨架的筛选

2．2 卡波姆用量的筛选

2．3 微乳凝胶的制备工艺

2．4 微乳凝胶体外释放实验

2．5 最优徼乳凝胶处方理化性质考察

2．6 微乳凝胶的初步稳定性考察

2．7 各体系体外透皮吸收的比较

3、讨论

参考文献

第四章 利多卡因微乳凝胶剂的初步药效学研究

1、仪器和材料

1．1 仪器

1．2 药品与试剂

1．3 实验动物

2、镇痛作用-热板法

2．1 实验方法

2．2 统计学方法

2．3 实验结果

3、皮肤刺激性实验

3．1 实验方法

3．2 观察指标

3．3 实验结果

4、讨论

参考文献

全文总结

综述

作者简历及在读期间所取得的科研成果