手性ND-322，ND-364或ND-364亚砜类似物及其制备方法

摘要

本发明涉及手性ND-322，ND-364或ND-364亚砜类似物及其制备方法，属于药物活性化合物合成技术领域。本发明以手性缩水甘油为起始原料，最终制备了手性ND-322，ND-364，以及ND-364亚砜类似物。制备过程简洁，产率较高，适合工业化生产，利于开展更加明确的药理活性研究。

说明书

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，特别涉及手性ND-322，ND-364或ND-364亚砜类似物及其制备方法。

背景技术

基质金属蛋白酶是锌离子依赖性肽链内切酶，其功能为调节细胞为基质。病理状态下，与肿瘤生长，肿瘤转移，血管新生，关节炎，结缔组织病，炎症，心血管疾病，神经病变和自身免疫病有关。到目前为止，已发现超过26个亚型，其中，明胶酶与多种疾病相关，引起了高度重视。其中，ND-322与ND-364为有效的选择性明胶酶抑制剂。但是已报道的化合物为消旋体，结构式如下：

现有技术中已报道的制备方法只涉及消旋体ND-322与ND-364的合成，不能制备光学活性的ND-322与ND-364，以及ND-364亚砜类似物，现有技术中也没有公开关于光学活性的ND-322与ND-364，以及ND-364亚砜类似物以及制备的启示。

发明内容

本发明提供了手性ND-322，ND-364或ND-364亚砜类似物以及制备方法，该方法工艺简单、成本低、产率较高，适宜工业化生产。

本发明的技术方案如下：

本发明所述的手性ND-322，ND-364或ND-364亚砜类似物分别为：

(S)-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)苯氨盐酸盐(8)、

(R)-4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯胺盐酸盐(9)、

(S)-N-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(12)、

(R)-N-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(13)、

N-(4-(4-((S)-(((S)-环硫乙烷-2-基)甲基)亚磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(16)、

N-(4-(4-((R)-(((S)-环硫乙烷-2-基)甲基)亚磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(17)、

N-(4-(4-((S)-(((R)-环硫乙烷-2-基)甲基)亚磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(18)、

N-(4-(4-((R)-(((R)-环硫乙烷-2-基)甲基)亚磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(19)。

结构式如下：

手性ND-322，ND-364或ND-364亚砜类似物的制备方法：

1.(S)-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)苯氨盐酸盐(8)和(R)-4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯胺盐酸盐(9)的制备方法，步骤如下：

(1)(R)-缩水甘油与对甲苯磺酰氯发生氯磺化反应反应得化合物2；

化合物2

(2)再与对羟基苯硫酚反应得化合物3，此步骤，巯基与(R)-缩水甘油的C-3发生亲核取代反应，立体结构保持；

化合物3

(3)在无机碱碳酸铯的存在下，与对氟硝基苯反应和形成环氧乙烷一步完成得化合物4；

化合物4

(4)酸性条件下，锌粉还原硝基后，碱化后，直接加入BOC酸酐保护氨基得化合物5；

化合物5

(5)之后经过硫氧化得化合物6；

化合物6

(6)环氧乙烷转化成环硫乙烷得化合物7；

化合物7

(7)N-Boc脱保护得终产物(S)-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)苯氨盐酸盐(8)；环氧乙烷转化成环硫乙烷时，立体构型发生反转；

(8)终产物(R)-4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯胺盐酸盐(9)和(S)-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)苯氨盐酸盐(8)的制备方法类似，只是起始原料是(S)-缩水甘油。

根据本发明优选的：(S)-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)苯氨盐酸盐(8)和(R)-4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯胺盐酸盐(9)的制备方法，具体制备步骤如下：

(1)(S)-氧化乙烯-2-亚甲基4-甲基苯磺酸酯(2)的制备

对甲苯磺酰氯溶于重蒸的二氯甲烷，将(R)-缩水甘油加入溶液。0℃下，将三乙胺滴加到反应液中，反应2-5小时，蒸干，过柱。得白色(S)-氧化乙烯-2-亚甲基4-甲基苯磺酸酯固体；其中，对甲苯磺酰氯与(R)-缩水甘油的摩尔比例为1:1-2:1；

(2)(R)-2-羟基-3-((4-羟苯基)硫代)丙基4-甲基苯磺酸酯(3)的制备

(S)-氧化乙烯-2-亚甲基4-甲基苯磺酸酯，4-巯基苯酚溶于无水二氯甲烷，在0℃下滴加三乙胺。滴加完毕后，撤掉冰浴，室温反应4-5小时，蒸干，过柱；得白色(R)-2-羟基-3-((4-羟苯基)硫代)丙基4-甲基苯磺酸酯固体；其中，(S)-氧化乙烯-2-亚甲基4-甲基苯磺酸酯与4-巯基苯酚的摩尔比例为1:1-2:3；

(3)(R)-2-(((4-(4-硝基苯氧基)苯基)硫代)甲基)环氧乙烷(4)的制备

将(R)-2-羟基-3-((4-羟苯基)硫代)丙基4-甲基苯磺酸酯溶于无水二甲基甲酰胺，室温下，4-硝基苯酚和碳酸铯加入到反应液中，反应10-15小时；加入适量水，乙酸乙酯萃取，有机层由饱和氯化钠溶液洗三遍，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干，过柱；得淡黄色油状(R)-2-(((4-(4-硝基苯氧基)苯基)硫代)甲基)环氧乙烷；其中，(R)-2-羟基-3-((4-羟苯基)硫代)丙基4-甲基苯磺酸酯与4-硝基苯酚的摩尔比例为1:1-1:2；

(4)叔丁基(R)-(4-(4-((氧化乙烯-2-亚甲基)硫代)苯氧基)苯基)氨基甲酸酯(5)的制备

将(R)-2-(((4-(4-硝基苯氧基)苯基)硫代)甲基)环氧乙烷溶于无水四氢呋喃。冰浴，加入锌粉，滴加乙酸；反应15分钟，过滤，滤液中加入无水甲醇，冰浴下加入三乙胺，反应5分钟；加入二碳酸二叔丁基酯反应半小时，撤冰浴，室温反应24小时；蒸干，过柱，得淡黄色油状叔丁基(R)-(4-(4-((氧化乙烯-2-亚甲基)硫代)苯氧基)苯基)氨基甲酸酯；其中，(R)-2-(((4-(4-硝基苯氧基)苯基)硫代)甲基)环氧乙烷与二碳酸二叔丁基酯的摩尔比例为1：1-1：10；

(5)叔丁基(R)-(4-(4-((氧化乙烯-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)氨基甲酸酯(6)的制备

叔丁基(R)-(4-(4-((氧化乙烯-2-亚甲基)硫代)苯氧基)苯基)氨基甲酸酯溶于无水二氯甲烷，加入四异丙氧基钛，室温下，滴加过氧化羟基异丙苯，反应1-2小时；用乙酸乙酯/石油醚体系flash过柱，蒸干，真空干燥，得白色固体叔丁基(R)-(4-(4-((氧化乙烯-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)氨基甲酸酯；其中，叔丁基(R)-(4-(4-((氧化乙烯-2-亚甲基)硫代)苯氧基)苯基)氨基甲酸酯；其中，叔丁基(R)-(4-(4-((氧化乙烯-2-亚甲基)硫代)苯氧基)苯基)氨基甲酸酯，四异丙氧基钛与过氧化羟基异丙苯的摩尔比例为1:1:1-1:2:3；

(6)叔丁基(S)-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)氨基甲酸酯(7)的制备

叔丁基(R)-(4-(4-((氧化乙烯-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)氨基甲酸酯溶于无水二氯甲烷和无水甲醇中，加入硫脲，反应过夜；用乙酸乙酯/石油醚体系过flash柱，蒸干，真空干燥得白色固体叔丁基(S)-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)氨基甲酸酯，其中，叔丁基(R)-(4-(4-((氧化乙烯-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)氨基甲酸酯与硫脲的摩尔比例为1:1-1:10；

(7)(S)-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)苯氨盐酸盐(8)的制备

叔丁基(S)-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)氨基甲酸酯溶于饱和氯化氢乙酸乙酯溶液，反应过夜，过滤固体，真空干燥得白色固体(S)-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)苯氨盐酸盐；

(8)(R)-4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯胺盐酸盐(9)的制备

制备(R)-4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯胺盐酸盐方法与制备(S)-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)苯氨盐酸盐类似，只是起始原料改成(S)-缩水甘油，(R)-4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯胺盐酸盐为白色粉末。

进一步优选的，

上述步骤(1)中，对甲苯磺酰氯与(R)-缩水甘油的摩尔比例为3:2；

上述步骤(2)中，(S)-氧化乙烯-2-亚甲基4-甲基苯磺酸酯与4-巯基苯酚的摩尔比例为5:6；

上述步骤(3)中，(R)-2-羟基-3-((4-羟苯基)硫代)丙基4-甲基苯磺酸酯与4-硝基苯酚的摩尔比例为5:6；

上述步骤(4)中，(R)-2-(((4-(4-硝基苯氧基)苯基)硫代)甲基)环氧乙烷与二碳酸二叔丁基酯的摩尔比例为1：5；

上述步骤(5)中，叔丁基(R)-(4-(4-((氧化乙烯-2-亚甲基)硫代)苯氧基)苯基)氨基甲酸酯，四异丙氧基钛与过氧化羟基异丙苯的摩尔比例为5:6:10；

上述步骤(6)中，叔丁基(R)-(4-(4-((氧化乙烯-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)氨基甲酸酯与硫脲的摩尔比例为1:5。

2.(S)-N-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(12)和(R)-N-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(13)的制备方法，步骤如下：

(9)还原化合物4，接着之后氨基乙酰化得化合物10；

化合物10

(10)之后经过硫氧化，得化合物11；

化合物11

(11)环氧乙烷转化成环硫乙烷得化合物(S)-N-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(12)；环氧乙烷转化成环硫乙烷时，立体构型发生反转；

(12)终产物(R)-N-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(13)和(S)-N-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(12)的制备方法类似，只是将起始原料是(S)-缩水甘油。

根据本发明优选的，(S)-N-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(12)和(R)-N-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(13)的制备方法，具体制备步骤如下：

(9)(R)-N-(4-(4-((氧化乙烯-2-亚甲基)硫代)苯氧基)苯基)乙酰胺(10)的制备

将(S)-2-(((4-(4-硝基苯氧基)苯基)硫代)甲基)环氧乙烷溶于无水四氢呋喃；冰浴，加入锌粉，滴加乙酸；反应15分钟，过滤，滤液中加入无水甲醇，冰浴下,加入三乙胺，反应5分钟；滴加入乙酰氯，反应15分钟，蒸干，加水，乙酸乙酯萃三遍，有基层饱和硫化钠溶液洗三遍，无水硫酸镁干燥，蒸干，过柱，得淡黄色固体(R)-N-(4-(4-((氧化乙烯-2-亚甲基)硫代)苯氧基)苯基)乙酰胺；其中，(S)-2-(((4-(4-硝基苯氧基)苯基)硫代)甲基)环氧乙烷与乙酰氯的摩尔比例为1：1-1:100；

(10)(R)-N-(4-(4-((氧化乙烯-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(11)的制备

(R)-N-(4-(4-((氧化乙烯-2-亚甲基)硫代)苯氧基)苯基)乙酰胺溶于无水二氯甲烷，加入四异丙氧基钛，室温下，滴加过氧化羟基异丙苯，反应1小时；用乙酸乙酯/石油醚体系过flash柱，蒸干，真空干燥，得白色固体(R)-N-(4-(4-((氧化乙烯-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺；其中，(R)-N-(4-(4-((氧化乙烯-2-亚甲基)硫代)苯氧基)苯基)乙酰胺，四异丙氧基钛与过氧化羟基异丙苯的摩尔比例为1:1:1-1:2:3；

(11)(S)-N-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(12)的制备

室温下，(R)-N-(4-(4-((氧化乙烯-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺溶于无水四氢呋喃和无水甲醇中，加入硫脲，反应过夜；用乙酸乙酯/石油醚体系过flash柱，蒸干，真空干燥，得白色固体(S)-N-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺，其中，(R)-N-(4-(4-((氧化乙烯-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺与硫脲的摩尔比例为1:1-1:10；

(12)(R)-N-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(13)的制备

制备(R)-N-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(13)方法与制备(S)-N-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺类似，只是起始原料改成(S)-缩水甘油，(R)-N-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺为白色固体。

进一步优选的，

上述步骤(9)中，(S)-2-(((4-(4-硝基苯氧基)苯基)硫代)甲基)环氧乙烷与乙酰氯的摩尔比例为1：50；

上述步骤(10)中，(R)-N-(4-(4-((氧化乙烯-2-亚甲基)硫代)苯氧基)苯基)乙酰胺，四异丙氧基钛与过氧化羟基异丙苯的摩尔比例为5:6:10；

上述步骤(11)中，(R)-N-(4-(4-((氧化乙烯-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺与硫脲的摩尔比例为1:5。

3.N-(4-(4-((S)-(((S)-环硫乙烷-2-基)甲基)亚磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(16)，N-(4-(4-((R)-(((S)-环硫乙烷-2-基)甲基)亚磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(17),N-(4-(4-((S)-(((R)-环硫乙烷-2-基)甲基)亚磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(18)及N-(4-(4-((R)-(((R)-环硫乙烷-2-基)甲基)亚磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(19)的制备方法，步骤如下：

(13)在催化剂四异丙氧基钛，配体D-(-)-酒石酸二乙酯的存在下，过氧化羟基异丙苯(tech.80％)氧化化合物10得化合物14；

化合物14

(14)之后经过环氧乙烷转化成环硫乙烷得化合物N-(4-(4-((S)-(((S)-环硫乙烷-2-基)甲基)亚磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(16)；环氧乙烷转化成环硫乙烷时，立体构型发生反转；

(15)终产物N-(4-(4-((R)-(((S)-环硫乙烷-2-基)甲基)亚磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(17)与化合物16的制备方法类似，只是将配体换成L-(+)-酒石酸二乙酯。

(16)终产物N-(4-(4-((S)-(((R)-环硫乙烷-2-基)甲基)亚磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(18)分别于化合物16的制备方法类似，只是起始原料是(S)-缩水甘油。

(17)终产物N-(4-(4-((R)-(((R)-环硫乙烷-2-基)甲基)亚磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(19)和化合物17的制备方法类似，只是起始原料是(S)-缩水甘油。

根据本发明优选的，N-(4-(4-((S)-(((S)-环硫乙烷-2-基)甲基)亚磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(16)，N-(4-(4-((R)-(((S)-环硫乙烷-2-基)甲基)亚磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(17),N-(4-(4-((S)-(((R)-环硫乙烷-2-基)甲基)亚磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(18)及N-(4-(4-((R)-(((R)-环硫乙烷-2-基)甲基)亚磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(19)的制备方法，具体制备步骤如下：

(13)N-(4-(4-((S)-(((R)-氧化乙烯-2-基)甲基)亚硫酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(14)的制备

(R)-N-(4-(4-((氧化乙烯-2-亚甲基)硫代)苯氧基)苯基)乙酰胺溶于无水二氯甲烷，加入四异丙氧基钛和D-(-)-酒石酸二乙酯，室温下反应5分钟，0℃滴加过氧化羟基异丙苯，反应24小时；用乙酸乙酯/石油醚体系过flash柱，蒸干，真空干燥得白色固体，N-(4-(4-((S)-(((R)-氧化乙烯-2-基)甲基)亚硫酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺；其中，(R)-N-(4-(4-((氧化乙烯-2-亚甲基)硫代)苯氧基)苯基)乙酰胺，D-(-)-酒石酸二乙酯，四异丙氧基钛与过氧化羟基异丙苯的摩尔比例为1:1:1:1-1:8:6:6；

(14)N-(4-(4-((S)-(((S)-环硫乙烷-2-基)甲基)亚磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(16)的制备

N-(4-(4-((S)-(((R)-氧化乙烯-2-基)甲基)亚硫酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺溶于无水四氢呋喃和无水甲醇中，加入硫脲，反应过夜；用乙酸乙酯/石油醚体系过flash柱，蒸干，真空干燥得白色固体N-(4-(4-((S)-(((S)-环硫乙烷-2-基)甲基)亚磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺；其中，N-(4-(4-((S)-(((R)-氧化乙烯-2-基)甲基)亚硫酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺与硫脲的摩尔比例为1:1-1:10；

(15)N-(4-(4-((R)-(((S)-环硫乙烷-2-基)甲基)亚磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(17)的制备

制备N-(4-(4-((R)-(((S)-环硫乙烷-2-基)甲基)亚磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺与制备化合物16类似，只是将制备过程中的配体换成L-(+)-酒石酸二乙酯(L-DET),最终得N-(4-(4-((R)-(((S)-环硫乙烷-2-基)甲基)亚磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺白色固体；

(16)N-(4-(4-((S)-(((R)-环硫乙烷-2-基)甲基)亚磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(18)的制备

N-(4-(4-((S)-(((R)-环硫乙烷-2-基)甲基)亚磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺与制备化合物16类似，只是将起始原料换成(S)-缩水甘油，最终得N-(4-(4-((S)-(((R)-环硫乙烷-2-基)甲基)亚磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺白色固体；

(17)N-(4-(4-((R)-(((R)-环硫乙烷-2-基)甲基)亚磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(19)的制备

N-(4-(4-((R)-(((R)-环硫乙烷-2-基)甲基)亚磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺与制备化合物17类似，只是将起始原料换成(S)-缩水甘油，最终得N-(4-(4-((R)-(((R)-环硫乙烷-2-基)甲基)亚磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺白色固体。

进一步优选的，

上述步骤(13)中，(R)-N-(4-(4-((氧化乙烯-2-亚甲基)硫代)苯氧基)苯基)乙酰胺，D-(-)-酒石酸二乙酯，四异丙氧基钛与过氧化羟基异丙苯的摩尔比例为2:8:3:4；

上述步骤(14)中，N-(4-(4-((S)-(((R)-氧化乙烯-2-基)甲基)亚硫酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺与硫脲的摩尔比例为1:5。

发明详述：

本发明手性ND-322，ND-364或ND-364亚砜类似物的制备方法，步骤如下：

(1)终产物(S)-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)苯氨盐酸盐(8)和(R)-4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯胺盐酸盐(9)的制备，其制备路线如下：

制备路线：(R)-缩水甘油与对甲苯磺酰氯发生氯磺化反应反应得化合物2，再与对羟基苯硫酚反应得化合物3，此步骤，巯基与(R)-缩水甘油的C-3发生亲核取代反应，立体结构保持；在无机碱碳酸铯的存在下，与对氟硝基苯反应和形成环氧乙烷一步完成的化合物4，酸性条件下，锌粉还原硝基后，碱化后，直接加入BOC酸酐保护氨基的化合物5；之后经过硫氧化，环氧乙烷转化成环硫乙烷，N-Boc脱保护得终产物(S)-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)苯氨盐酸盐(8)；环氧乙烷转化成环硫乙烷时，立体构型发生反转；终产物(R)-4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯胺盐酸盐(9)和(S)-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)苯氨盐酸盐(8)的制备方法类似，只是将起始原料是(S)-缩水甘油。

制备路线反应式如下：

上述制备路线反应式中的试剂：(a)对甲苯磺酰氯，三乙胺，二氯甲烷，0℃(b)对羟基苯硫酚，三乙胺，二氯甲烷，0℃(c)对氟硝基苯，碳酸铯，N,N-二甲基甲酰胺，室温(d)锌粉，乙酸，四氢呋喃，0℃，BOC酸酐，三乙胺，0℃-室温(e)四异丙氧基钛，过氧化羟基异丙苯(tech.80％)，二氯甲烷，室温(f)硫脲，二氯甲烷，甲醇，室温(g)饱和盐酸乙酸乙酯溶液，室温。

(2)终产物(S)-N-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(12)和(R)-N-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(13)的制备，其制备路线如下：

制备路线：还原化合物4，接着氨基乙酰化得化合物10，之后经过硫氧化，环氧乙烷转化成环硫乙烷得化合物(S)-N-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(12)；环氧乙烷转化成环硫乙烷时，立体构型发生反转。终产物(R)-N-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(13)和(S)-N-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(12)的制备方法类似，只是将起始原料是(S)-缩水甘油。制备路线反应式如下：

上述制备路线反应式中的试剂：(a)锌粉，醋酸，四氢呋喃，0℃，乙酰氯，三乙胺，甲醇，0℃-室温(b)四异丙氧基钛，过氧化羟基异丙苯(tech.80％)，二氯甲烷，室温(c)硫脲，四氢呋喃，甲醇，室温。

(3)终产物N-(4-(4-((S)-(((S)-环硫乙烷-2-基)甲基)亚磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(16)，N-(4-(4-((R)-(((S)-环硫乙烷-2-基)甲基)亚磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(17),N-(4-(4-((S)-(((R)-环硫乙烷-2-基)甲基)亚磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(18)及N-(4-(4-((R)-(((R)-环硫乙烷-2-基)甲基)亚磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(19)的制备，其制备路线如下：

制备路线：在催化剂四异丙氧基钛，配体D-(-)-酒石酸二乙酯，氧化剂过氧化羟基异丙苯(tech.80％)的存在下，与化合物10反应得化合物14，之后经过环氧乙烷转化成环硫乙烷得化合物N-(4-(4-((S)-(((S)-环硫乙烷-2-基)甲基)亚磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(16)。环氧乙烷转化成环硫乙烷时，立体构型发生反转。终产物N-(4-(4-((R)-(((S)-环硫乙烷-2-基)甲基)亚磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(17)与化合物16的制备方法类似，只是将配体换成L-(+)-酒石酸二乙酯。终产物N-(4-(4-((S)-(((R)-环硫乙烷-2-基)甲基)亚磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(18)和N-(4-(4-((R)-(((R)-环硫乙烷-2-基)甲基)亚磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(19)分别于化合物16和化合物17的制备方法类似，只是起始原料是(S)-缩水甘油。

制备路线反应式如下：

上述制备路线反应式中的试剂：(a)四异丙氧基钛，D-(-)-酒石酸二乙酯，过氧化羟基异丙苯(tech.80％)，二氯甲烷，室温-0℃(b)四异丙氧基钛，L-(+)-酒石酸二乙酯，过氧化羟基异丙苯(tech.80％)，二氯甲烷，室温-0℃(c)硫脲，四氢呋喃，甲醇，室温。

本发明的技术特点及优良效果如下：

1、本发明以手性缩水甘油为起始原料，最终制备了手性ND-322,ND-364及ND-364亚砜类似物，工艺简单，成本低、步骤短，适合工业化生产。

2、本发明制备方法产率较高，每步产率都在75％以上。

3、本发明所用试剂清洁环保，有利于环境保护。

具体实施方式

以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。但所提供的实施例不应该被理解为对本发明保护范围构成限制。所述的室温是指10℃～30℃。

实施例1、(S)-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)苯氨盐酸盐(8)和(R)-4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯胺盐酸盐(9)的制备方法1，(S)-氧化乙烯-2-亚甲基4-甲基苯磺酸酯(2)的制备

对甲苯磺酰氯(25.0g)溶于重蒸的二氯甲烷(250mL)，将(R)-缩水甘油(6.0mL)加入溶液。0℃下，将三乙胺(36.0mL)滴加到反应液中，反应3小时，蒸干，过柱。得17.6g白色固体，产率85.0％。熔点:44-46℃；[α]²⁵_D＝+18.3(c1.7,乙腈).IR(KBr)1598,1363,1177,969,666,556.¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.83(d,J＝8.1Hz,2H),7.52–7.46(m,2H),4.43(d,J＝11.6Hz,1H),3.85(dddd,J＝7.0,5.7,3.7,1.9Hz,1H),3.26–3.17(m,1H),2.78(t,J＝4.6Hz,1H),2.66–2.58(m,1H),2.42(s,3H).ESI-MSm/z:251.2[M+Na]⁺.

2，(R)-2-羟基-3-((4-羟苯基)硫代)丙基4-甲基苯磺酸酯(3)的制备

(S)-氧化乙烯-2-亚甲基4-甲基苯磺酸酯(9.0g)，4-巯基苯酚(5.0g)溶于无水二氯甲烷(150mL)，在0℃下滴加三乙胺(11.1mL)。滴加完毕后，撤掉冰浴，室温反应4-5小时，蒸干，过柱。得5.9g白色固体，产率81.5％。熔点:96-98℃；[α]²⁵_D＝+24.3(c0.6,乙腈).IR(KBr)3372,3146,1597,1582,1495,1365,1257,1190,1177,1097,1074,988,905,829,815,792,665,555.¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.58(s,1H),7.76(d,J＝8.3Hz,2H),7.48(d,J＝8.1Hz,2H),7.15(d,J＝8.6Hz,2H),6.71(d,J＝8.6Hz,2H),5.42(d,J＝5.2Hz,1H),4.06(dd,J＝10.1,3.3Hz,1H),3.92(dd,J＝10.1,6.3Hz,1H),3.69-3.59(m,1H),2.77(d,J＝6.5Hz,2H),2.43(s,3H).ESI-MSm/z:377.4[M+Na]⁺.ESI-MSm/z:353.4[M-H]^-.

3，(R)-2-(((4-(4-硝基苯氧基)苯基)硫代)甲基)环氧乙烷(4)的制备

将(R)-2-羟基-3-((4-羟苯基)硫代)丙基4-甲基苯磺酸酯(3.0g)溶于无水二甲基甲酰胺(50mL)，室温下，4-硝基苯酚(3.0g)和碳酸铯(8.1g)加入到反应液中，反应12小时。加入适量水，乙酸乙酯萃取，有机层由饱和氯化钠溶液洗三遍，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干，过柱。得4.15g淡黄色油。产率:83.0％；[α]²⁵_D＝-3.5(c0.5,乙腈).IR(KBr)1582,1487,1343,1243,877,846,751.¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.29–8.23(m,2H),7.57–7.51(m,2H),7.19–7.12(m,4H),3.24–3.11(m,3H),2.78–2.74(m,1H),2.59(dd,J＝5.1,2.2Hz,1H).ESI-MSm/z:304.4[M+H]⁺.ESI-MSm/z:348.4[M+HCOO]^-.

4,叔丁基(R)-(4-(4-((氧化乙烯-2-亚甲基)硫代)苯氧基)苯基)氨基甲酸酯(5)的制备

将(R)-2-(((4-(4-硝基苯氧基)苯基)硫代)甲基)环氧乙烷(3.7g)溶于无水四氢呋喃(60mL)。冰浴下，加入锌粉(32g)，滴加乙酸(13.9mL)。反应15分钟，过滤，滤液中加入无水甲醇(60mL)，冰浴下加入三乙胺(37mL)，反应5分钟。加入二碳酸二叔丁基酯(12.8g)反应半小时，撤冰浴，室温反应24小时。蒸干，过柱得产物3.7g淡黄色油，产率81.1％。熔点:82-84℃；[α]²⁵_D＝-0.39(c1.0,乙腈).IR(KBr)3345,3298,2978,2918,1718,1488,1229,1155,1053,852,826,771,738.¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.37(s,1H),7.50–7.40(m,4H),7.00–6.87(m,4H),3.13–3.02(m,3H),2.75–2.70(m,1H),2.53–2.51(m,1H),1.48(s,9H).ESI-MSm/z:374.4[M+H]⁺.ESI-MSm/z:372.3[M-H]^-.

5，叔丁基(R)-(4-(4-((氧化乙烯-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)氨基甲酸酯(6)的制备

叔丁基(R)-(4-(4-((氧化乙烯-2-亚甲基)硫代)苯氧基)苯基)氨基甲酸酯(3.5g)溶于无水二氯甲烷(30mL)，加入四异丙氧基钛(3.8mL)，室温下，滴加过氧化羟基异丙苯(80％,2.2mL)，反应1小时。用乙酸乙酯/石油醚体系flash过柱，蒸干，真空干燥得3.3g白色固体，产率87.3％。熔点:118-120℃；[α]²⁵_D＝-14.1(c0.6,乙腈).IR(KBr)3334,2980,1699,1527,1490,1407,1368,1312,1234,1143,850,834,767,566.¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.47(s,1H),7.89–7.83(m,2H),7.55(d,J＝8.9Hz,2H),7.13–7.06(m,4H),3.68(dd,J＝14.6,4.3Hz,1H),3.50(dd,J＝14.6,7.1Hz,1H),3.158–3.113(m,1H),2.72(dd,J＝5.2,4.1Hz,1H),2.44(dd,J＝5.3,2.5Hz,1H),1.48(s,9H).ESI-MSm/z:428.4[M+Na]⁺.ESI-MSm/z:404.6[M-H]^-.

6，叔丁基(S)-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)氨基甲酸酯(7)的制备

叔丁基(R)-(4-(4-((氧化乙烯-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)氨基甲酸酯(2.0g)溶于无水二氯甲烷(15mL)和无水甲醇(30mL)中，加入硫脲(2.0g)，反应过夜。用乙酸乙酯/石油醚体系过flash柱，蒸干，真空干燥得1.76g白色固体，产率84.5％。熔点:158-160℃；[α]²⁵_D＝-0.7(c0.14,乙腈).IR(KBr)3325,2979,1698,1530,1310,1239,1140,851,834,768,565,550,515.¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.47(s,1H),7.92–7.84(m,2H),7.54(d,J＝8.9Hz,2H),7.14–7.06(m,4H),3.62(d,J＝6.7Hz,2H),2.98(dd,J＝6.4,5.5Hz,1H),3.013–2.951(m,1H),2.19(dd,J＝5.3,1.2Hz,1H),1.48(s,9H).ESI-MSm/z:444.5[M+Na]⁺.ESI-MSm/z:420.3[M-H]^-.

化合物8,9的合成方法类似。

7，(S)-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)苯氨盐酸盐(8)的制备

叔丁基(S)-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)氨基甲酸酯(1.7g)溶于20mL饱和氯化氢乙酸乙酯溶液。反应过夜。过滤固体，真空干燥得1.28g白色固体，产率89.0％。熔点:192-194℃；96.2％ee[柱子,CHIRALPAKIA(4.6mmI.D.×250mm.5um)；流动相,正己烷/乙醇＝50/50(V/V)；流速,0.8mL/min；检测,UV244nm；温度,室温]；[α]²⁵_D＝+5.2(c0.7,甲醇).IR(KBr)2850,2595,1586,1501,1488,1314,1254,1142,1085,876,860,826,780,516.¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.23(br,3H),7.95–7.90(m,2H),7.48–7.43(m,2H),7.30–7.24(m,2H),7.23–7.18(m,2H),3.72–3.59(m,2H),3.05–2.95(m,1H),2.56(dd,J＝6.3,1.1Hz,1H),2.20(dd,J＝5.3,1.2Hz,1H).ESI-MSm/z:344.4[M+Na]⁺.ESI-MSm/z:320.3[M-H]^-.HRMSm/z:calcdforC₁₅H₁₅NO₃S₂[M+H]⁺322.0493,found:322.0566.

8，(R)-4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯胺盐酸盐(9)的制备

制备(R)-4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯胺盐酸盐(9)方法与制备化合物8类似，只是起始原料改成(S)-缩水甘油，化合物9为白色粉末。产率:87.4％；熔点:152-154℃；96.2％ee[柱子,CHIRALPAKIA(4.6mmI.D.×250mm.5um)；流动相,正己烷/乙醇＝50/50(V/V)；流速,0.8mL/min；检测,UV244nm；温度,室温]；[α]²⁵_D＝-14.5(c1.0,甲醇).IR(KBr)2853,2579,1590,1508,1489,1313,1259,1143,1087,877,853,831,549,519.¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.15(br,3H),7.95–7.90(m,2H),7.48–7.43(m,2H),7.31–7.25(m,2H),7.24–7.18(m,2H),3.72–3.58(m,2H),3.04–2.95(m,1H),2.56(dd,J＝6.3,1.1Hz,1H),2.20(dd,J＝5.3,1.2Hz,1H).ESI-MSm/z:344.4[M+Na]⁺.ESI-MSm/z:320.3[M-H]^-.HRMSm/z:calcdforC₁₅H₁₅NO₃S₂[M+H]⁺322.0493,found:322.0565.

实施例2、(S)-N-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(12)和(R)-N-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(13)的制备方法9，(R)-N-(4-(4-((氧化乙烯-2-亚甲基)硫代)苯氧基)苯基)乙酰胺(10)的制备

将(S)-2-(((4-(4-硝基苯氧基)苯基)硫代)甲基)环氧乙烷(3.0g)溶于无水四氢呋喃(50mL)。冰浴下，加入锌粉(26g)，滴加乙酸(11.3mL)。反应15分钟，过滤，滤液中加入无水甲醇(50mL)，冰浴下,加入三乙胺(30mL)，反应5分钟。滴加入乙酰氯(7.0mL)反应15分钟，蒸干，加水，乙酸乙酯萃三遍，有基层饱和硫化钠溶液洗三遍，无水硫酸镁干燥，蒸干，过柱得产物2.4g淡黄色固体，产率78.1％。熔点:96-98℃；[α]²⁵_D＝-4.8(c0.3,乙腈).IR(KBr)3286,1659,1552,1525,1507,1490,1277,1256,819,516.¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.95(s,1H),7.59(d,J＝8.9Hz,2H),7.43(d,J＝8.7Hz,2H),6.99(d,J＝8.9Hz,2H),6.92(d,J＝8.7Hz,2H),3.14–3.05(m,3H),2.76–2.70(m,1H),2.53(d,J＝2.2Hz,1H),2.03(s,3H).ESI-MSm/z:316.4[M+H]⁺.

10，(R)-N-(4-(4-((氧化乙烯-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(11)的制备

(R)-N-(4-(4-((氧化乙烯-2-亚甲基)硫代)苯氧基)苯基)乙酰胺(0.5g)溶于无水二氯甲烷(15mL)，加入四异丙氧基钛(0.47mL)，室温下，滴加过氧化羟基异丙苯(tech.80％，1.0mL)，反应1小时。用乙酸乙酯/石油醚体系过flash柱，蒸干，真空干燥得0.5g白色固体，产率：91.0％。[α]²⁵_D＝-9.3(c0.4,乙腈).IR(KBr)3301,1665,1531,1506,1488,1314,1296,1245,1137,839,788,680,595,554,526,508.¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.04(s,1H),7.92–7.84(m,2H),7.70–7.65(m,2H),7.19–7.07(m,4H),3.72–3.40(m,3H),3.159–3.114(m,1H),2.72(dd,J＝5.2,4.2Hz,1H),2.44(dd,J＝5.3,2.5Hz,1H),2.06(s,3H).ESI-MSm/z:348.4[M+H]⁺.

化合物12,13的合成方法类似。

11，(S)-N-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(12)的制备

室温下，(R)-N-(4-(4-((氧化乙烯-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(0.4g)溶于无水四氢呋喃(8mL)和无水甲醇(4mL)中，加入硫脲(0.4g)，反应过夜。用乙酸乙酯/石油醚体系过flash柱，蒸干，真空干燥得0.39g白色固体，产率92.5％。熔点:162-164℃；92.9％ee[柱子,CHIRALPAKIA(4.6mmI.D.×250mm.5um)；流动相,正己烷/乙醇/四氢呋喃＝65/35/5(V/V/V)；流速,1mL/min；检测,UV251nm；温度,室温]；[α]²⁵_D＝+1.1(c0.4,乙腈).IR(KBr)3298,3258,3197,3138,3093,2927,1663,1615,1584,1557,1505,1489,1244,1225,1145,1087,874,858,839,755,586,542,525,511.¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.05(s,1H),7.88(d,J＝8.9Hz,2H),7.67(d,J＝8.9Hz,2H),7.17–7.09(m,4H),3.63(d,J＝6.7Hz,2H),3.03–2.93(m,1H),2.55(d,J＝5.5Hz,1H),2.19(d,J＝5.2Hz,1H),2.05(s,3H).HRMSm/z:calcdforC₁₇H₁₇NO₄S₂[M+H]⁺364.0599,found:364.0674.

12，(R)-N-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(13)的制备

合成(R)-N-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(13)方法与合成化合物12类似，只是起始原料改成(S)-缩水甘油，化合物13为白色固体。产率:91.4％；熔点:162-164℃；93.6％ee[柱子,CHIRALPAKIA(4.6mmI.D.×250mm.5um)；流动相,正己烷/乙醇/四氢呋喃＝65/35/5(V/V/V)；流速,1mL/min；检测,UV251nm；温度,室温]；[α]²⁵_D＝-5.7(c0.5,乙腈).IR(KBr)3298,3258,3198,3138,3093,2927,1663,1615,1557,1505,1489,1244,1145,874,859,839,755,586,542,525,511.¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.05(s,1H),7.88(d,J＝8.9Hz,2H),7.67(d,J＝8.9Hz,2H),7.17–7.08(m,4H),3.63(d,J＝6.7Hz,2H),3.03–2.94(m,1H),2.55(d,J＝5.5Hz,1H),2.19(d,J＝5.3Hz,1H),2.06(s,3H).HRMSm/z:calcdforC₁₇H₁₇NO₄S₂[M+H]⁺364.0599,found:364.0683.

实施例3、N-(4-(4-((S)-(((S)-环硫乙烷-2-基)甲基)亚磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(16)，N-(4-(4-((R)-(((S)-环硫乙烷-2-基)甲基)亚磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(17),N-(4-(4-((S)-(((R)-环硫乙烷-2-基)甲基)亚磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(18)及N-(4-(4-((R)-(((R)-环硫乙烷-2-基)甲基)亚磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(19)的制备方法

13，N-(4-(4-((S)-(((R)-氧化乙烯-2-基)甲基)亚硫酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(14)的制备

(R)-N-(4-(4-((氧化乙烯-2-亚甲基)硫代)苯氧基)苯基)乙酰胺(1.0g)溶于无水二氯甲烷(25mL)，加入四异丙氧基钛(0.94mL)和D-(-)-酒石酸二乙酯(2.2mL)，室温下反应5分钟，0℃滴加过氧化羟基异丙苯(0.64mL)，反应24小时。用乙酸乙酯/石油醚体系过flash柱，蒸干，真空干燥得0.79g白色固体，产率75.2％。熔点:86-88℃；[α]²⁵_D＝-43.8(c0.6,乙腈).IR(KBr)3262,3198,3132,3066,2965,2920,1686,1545,1507,1489,1256,1021,852,834,523.¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.01(s,1H),7.71–7.60(m,4H),7.11(d,J＝8.7Hz,2H),7.06(d,J＝8.9Hz,2H),3.26–3.17(m,1H),3.14–2.99(m,2H),2.84–2.73(m,1H),2.61(ddd,J＝20.0,5.2,2.4Hz,1H),2.05(s,3H).ESI-MSm/z:332.5[M+H]⁺.

化合物16,17,18,19的制备方法与化合物16的制备方法类似。

14，N-(4-(4-((S)-(((S)-环硫乙烷-2-基)甲基)亚磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(16)的制备

N-(4-(4-((S)-(((R)-氧化乙烯-2-基)甲基)亚硫酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(0.52g)溶于无水四氢呋喃(10.4mL)和无水甲醇(5.2mL)中，加入硫脲(0.52g)，反应过夜。用乙酸乙酯/石油醚体系过flash柱，蒸干，真空干燥得0.49g白色固体，产率89.4％。熔点:134-136℃；23:76:1dr[柱子,CHIRALPAKIA(4.6mmI.D.×250mm.5um)；流动相,正己烷/乙醇/四氢呋喃＝74/25/1(V/V/V)；流速,1mL/min；检测,UV255nm；温度,室温]；[α]²⁵_D＝-36.3(c0.3,乙腈).IR(KBr)3297,1658,1506,1488,1245,1021,834,524.¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.01(s,1H),7.74–7.61(m,4H),7.17–7.04(m,4H),3.31–2.81(m,3H),2.61(d,J＝6.3Hz,1H),2.35(dd,J＝54.8,5.2Hz,1H),2.05(s,3H).HRMSm/z:calcdforC₁₇H₁₇NO₃S₂[M+H]⁺348.0650,found:348.0719.

15，N-(4-(4-((R)-(((S)-环硫乙烷-2-基)甲基)亚磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(17)的制备

制备N-(4-(4-((R)-(((S)-环硫乙烷-2-基)甲基)亚磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺与制备化合物16类似，只是将制备过程中的配体换成L-DET,最终得N-(4-(4-((R)-(((S)-环硫乙烷-2-基)甲基)亚磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺白色固体。产率:87.2％；熔点:114-116℃；60:38:2dr[柱子,CHIRALPAKIA(4.6mmI.D.×250mm.5um)；流动相,正己烷/乙醇/四氢呋喃＝74/25/1(V/V/V)；流速,1mL/min；检测,UV255nm；温度,室温]；[α]²⁵_D＝+24.4(c0.5,乙腈).IR(KBr)3297,1678,1659,1548,1507,1488,1255,1022,833,523.¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.01(s,1H),7.76–7.56(m,4H),7.14–7.06(m,4H),3.32–3.12(m,2H),3.12–2.80(m,1H),2.61(d,J＝6.1Hz,1H),2.35(dd,J＝54.6,5.2Hz,1H),2.05(s,3H).HRMSm/z:calcdforC₁₇H₁₇NO₃S₂[M+H]⁺348.0650,found:348.0720.

16，N-(4-(4-((S)-(((R)-环硫乙烷-2-基)甲基)亚磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(18)的制备

N-(4-(4-((S)-(((R)-环硫乙烷-2-基)甲基)亚磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺与制备化合物16类似，只是将起始原料换成(S)-缩水甘油，最终得N-(4-(4-((S)-(((R)-环硫乙烷-2-基)甲基)亚磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺白色固体。产率:88.9％；熔点:150-152℃；1:67:32dr[柱子,CHIRALPAKIA(4.6mmI.D.×250mm.5um)；流动相,正己烷/乙醇/四氢呋喃＝74/25/1(V/V/V)；流速,1mL/min；检测,UV255nm；温度,室温]；[α]²⁵_D＝-47.2(c0.4,乙腈).IR(KBr)3296,1662,1617,1557,1505,1488,1242,1222,1035,836,520.¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.01(s,1H),7.72–7.61(m,4H),7.14–7.05(m,4H),3.31–3.12(m,2H),3.12–2.82(m,1H),2.61(d,J＝6.0Hz,1H),2.35(dd,J＝54.7,5.2Hz,1H),2.05(s,3H).HRMSm/z:calcdforC₁₇H₁₇NO₃S₂[M+H]⁺348.0650,found:348.0720.

17，N-(4-(4-((R)-(((R)-环硫乙烷-2-基)甲基)亚磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(19)的制备

N-(4-(4-((R)-(((R)-环硫乙烷-2-基)甲基)亚磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺与制备化合物17类似，只是将起始原料换成(S)-缩水甘油，最终得N-(4-(4-((R)-(((R)-环硫乙烷-2-基)甲基)亚磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺白色固体。产率:86.4％；熔点:136-138℃；2:27:71dr[柱子,CHIRALPAKIA(4.6mmI.D.×250mm.5um)；流动相,正己烷/乙醇/四氢呋喃＝74/25/1(V/V/V)；流速,1mL/min；检测,UV255nm；温度,室温]；[α]²⁵_D＝+20.1(c0.4,乙腈).IR(KBr)3297,1656,1552,1507,1258,1021,834,524.¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.01(s,1H),7.75–7.57(m,4H),7.17–7.03(m,4H),3.32–3.12(m,2H),3.12–2.81(m,1H),2.61(d,J＝6.3Hz,1H),2.35(dd,J＝54.7,5.1Hz,1H),2.05(s,3H).HRMSm/z:calcdforC₁₇H₁₇NO₃S₂[M+H]⁺348.0650,found:348.0737。