含多个溴官能团的两亲性聚乙二醇-聚环状内酯共聚物的合成方法及温敏性聚合物制备方法

摘要

本发明涉及含多个溴官能团的两亲性聚乙二醇-聚环状内酯共聚物的合成方法及温敏性聚合物制备方法。本发明以双端羟基聚乙二醇为引发剂，以α-溴-γ-丁内酯和ε-己内酯为单体，以辛酸亚锡为催化剂，通过可控开环聚合方法（ROP）一步制备主链含多个溴官能团的共聚物，合成方法便捷可控。并以共聚物主链上溴官能团为引发剂，采用原子转移自由基聚合的方法（ATRP），以N-异丙基丙烯酰胺（NIPAM）为单体、CuBr/PMDETA为催化体系，制备PEG-P(CL-r-BL)-g-PNIPAM温敏性聚合物，通过调节共聚物中亲疏水链段的比例来调节其低临界共溶温度（LCST），使其接近人体温度，在温度响应药物控制释放领域有很好的应用前景。

说明书

技术领域

本发明属于高分子材料制备技术领域，尤其是医用高分子材料制备，具体涉及含多个 溴官能团的两亲性聚乙二醇-聚环状内酯共聚物的合成方法及其温敏性聚合物制备方法。

背景技术

聚乙二醇(PEG)是一种亲水性高、生物相容性好的聚合物。PEG的免疫原性很低， 不会引起人体内免疫系统严重的抗原反应，并且分子量低于10000的PEG可以迅速通过代 谢作用被排出体外，不在体内蓄积，没有任何毒副作用。因此，PEG已经被美国食品与药 品管理局(FDA)批准认可，广泛运用于生物医药领域。因PEG分子链柔顺性好、亲水性 高的特点，PEG常作为两亲性聚合物的亲水性组分，这样的两亲性聚合物能够在水中自组 装形成以PEG为壳层的胶束。通过在胶束的疏水性内核包裹疏水性药物便可以实现药物的 装载与运输。聚己内酯(PCL)也是一种生物相容性突出的聚合物，聚合物分子链上丰富的 酯键为其提供了优良的可降解性能，此外PCL还有很好的成型加工性能，易与多种聚合物 共混，使PCL在组织工程领域有广泛的应用。PCL对生物体有低毒性，且拥有良好的药物 通透性，使得PCL成为在聚合物药物载体中常用的一种疏水性材料。

Luo等在2012年《JournalofPolymerSciencePartA：PolymerChemistry》(聚合物 科学A部分：聚合物化学)第50卷2053-2067页发表的“NovelThermo-Responsive Self-AssemblyMicellesfromaDoubleBrush-ShapedPNIPAM-g-(PA-b-PEG-b-PA)-g-PNIPAM BlockCopolymerwithPNIPAMPolymersasSideChains”(基于双刷型 PNIPAM-g-(PA-b-PEG-b-PA)-g-PNIPAM共聚物自组装形成的温敏性聚合物胶束)。该文以 双端羟基聚乙二醇(PEG)为起始原料，通过与2-溴异丙酰溴反应将PEG端基转化为溴原 子，同时采用自由基聚合得到端羟基的聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)，后与丙烯酰氯 反应将端羟基转化为双键，最后以端基为溴的PEG为引发剂，以端基为双键的PNIPAM 为大分子单体，采用原子转移自由基聚合的方法合成主链为PEG，接枝链为PNIPAM的共 聚物。利用PNIPAM的温敏性以及PEG链段的亲水性特征，可制备温敏性聚合物胶束。

但上述技术存在两大问题，一是操作过程繁琐，无法采用简单的一步反应在聚乙二醇 主链上引入多个反应性官能团侧基，并以此为基础对聚合物进行接枝或其他修饰来制备功 能性高分子材料，这使得上述技术不利于推广使用；二是无法简便地通过调控官能团侧基 的密度来调控接枝链的接枝密度，这也不利于不同需求的高分子材料的合成。

发明内容

针对现有技术存在的上述不足，本发明提供一种含多个溴官能团的两亲性聚乙二醇- 聚环状内酯共聚物的合成方法及其温敏性聚合物制备方法，该方法能够通过一步反应在聚 乙二醇主链上引入多个反应性官能团侧基，并以此为基础对聚合物进行接枝或其他修饰来 制备功能性高分子材料。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

主链含有多个溴官能团侧基的两亲性聚乙二醇-聚环状内酯共聚物的合成方法，按以下 步骤操作：

1)聚乙二醇的干燥：将聚乙二醇溶解于甲苯中，在140℃、常压下油浴加热，以蒸馏 出甲苯-水共沸物和过量的甲苯，得到干燥的聚乙二醇，备用；

2)环状单体ε-己内酯的干燥：向ε-己内酯中加入CaH₂粉末，放入磁子，采用磁力搅拌 24h，然后用孔径为0.45μm的微孔滤膜过滤浑浊液，得到清澈干燥的ε-己内酯，备用；

3)环状单体α-溴-γ-丁内酯的干燥：将3A分子筛用蒸馏水洗涤后，置于马弗炉中，在 500℃下活化3h得到活化的分子筛；向α-溴-γ-丁内酯中加入上述分子筛，然后磁力搅拌24h， 用孔径为0.45μm的微孔滤膜过滤，得到干燥的α-溴-γ-丁内酯，备用；

4)共聚物的合成：将上述干燥后的聚乙二醇、ε-己内酯、α-溴-γ-丁内酯混合，并使聚 乙二醇与环状单体ε-己内酯和α-溴-γ-丁内酯在磁力搅拌作用下混合均匀，再加入辛酸亚锡 [Sn(Oct)₂]作为催化剂；将上述混合物加热至120℃并在该温度下反应6h；用二氯甲烷溶解 反应产物，再加入乙醚使共聚物沉淀，过滤后，将该共聚物置于真空烘箱中在50℃下烘干 至恒重，得到主链含有多个溴官能团侧基的两亲性聚乙二醇-聚环状内酯共聚物，作为共聚 物A。

其中，步骤1)中所述的聚乙二醇可以用双端羟基聚乙二醇，也可以用单羟基聚乙二 醇，其数均分子量为200-6000。步骤1)中使用的聚乙二醇与甲苯的质量比为1:10。

步骤2)中环状单体ε-己内酯与CaH₂的质量比为15:1。

步骤4)中聚乙二醇与环状单体按质量比1:1～20投料；所述的环状单体指ε-己内酯和 α-溴-γ-丁内酯，其中α-溴-γ-丁内酯与ε-己内酯按摩尔比1:1～10投料；步骤4)中使用的催 化剂与环状单体的摩尔比为1：1～10。

一种制备两亲性温敏性聚合物的方法，按以下步骤操作：

(1)将采用上述主链含有多个溴官能团侧基的两亲性聚乙二醇-聚环状内酯共聚物的 合成方法所制备的共聚物A与CuBr、配体溶于DMF(二甲基甲酰胺)中形成溶液，其中， 共聚物A的Br官能团与CuBr、配体的摩尔比为1:1:1～5；再将上述溶液再加入到反应瓶内； 将单体N-异丙基丙烯酰胺即NIPAM作为接枝链的单体加入反应瓶中；再将反应瓶在-196℃ 下冷冻1-2min，再将其抽成真空，真空度为-0.09MPa，然后通入氩气，并重复上述冷冻- 抽真空-通氩气操作三次以去除氧气；

其中，所述的配体为五甲基二乙烯三胺、2,2’-联吡啶、4,4’-二壬基-2,2’-联吡啶或三(2- 吡啶基甲基)胺，NIPAM的加入量与反应瓶内的聚合物A的摩尔比为20-500:1；

(2)继续通氩气15min；封闭反应瓶，于90℃下油浴反应8h；

(3)降至室温，用THF(四氢呋喃)稀释步骤(2)的反应后溶液，用中性氧化铝柱 吸附法除去该溶液中的含铜盐，再用旋转蒸发法浓缩溶液，即将除去含铜盐的溶液在室温、 转速30rpm、真空度-0.09Mpa下浓缩至刚有固体物质出现时停止浓缩；向浓缩溶液中加入 乙醚生成固体沉淀物，将固体沉淀物过滤出来，并置于真空烘箱中在50℃下烘干至恒重， 得到两亲性温敏性聚合物。

其中，步骤(1)所用的NIPAM用其他能提供温敏性基团的单体代替，如甲基丙烯酸 二甲氨基乙酯(DMAEMA)等。

与现有的技术相比，本发明具有如下有益效果：

1、通过一步开环聚合实现主链含有多个溴官能团的两亲性共聚物合成，方法简便， 易于操作和推广。

2、通过调节ε-己内酯和α-溴-γ-丁内酯环状单体的摩尔比来控制共聚物主链溴官能团 的密度，操作方便，反应进程和结果可控。

3、为制备两亲性温敏性生物医学高分子提供了一种方便有效的途径。

附图说明

图1为本发明实施例一中使用的可控开环聚合具支反应茄形瓶；

图2为本发明的PEG-P(CL-r-BL)的¹H-NMR谱图；

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。

一、主链含有多个溴官能团侧基的两亲性聚乙二醇-聚环状内酯共聚物的合成方法，按以下 步骤操作：

1)聚乙二醇的干燥：将聚乙二醇溶解于甲苯中，在140℃、常压下油浴加热，以蒸馏 出甲苯-水共沸物和过量的甲苯，得到干燥的聚乙二醇，备用；

2)环状单体ε-己内酯的干燥：向ε-己内酯中加入CaH₂粉末，放入磁子，采用磁力搅拌 24h，然后用孔径为0.45μm的微孔滤膜过滤浑浊液，得到清澈干燥的ε-己内酯，备用；

3)环状单体α-溴-γ-丁内酯的干燥：将3A分子筛用蒸馏水洗涤后，置于马弗炉中，在 500℃下活化3h得到活化的分子筛；向α-溴-γ-丁内酯中加入上述分子筛，然后磁力搅拌24h， 用孔径为0.45μm的微孔滤膜过滤，得到干燥的α-溴-γ-丁内酯，备用；

4)共聚物的合成：将上述干燥后的聚乙二醇、ε-己内酯、α-溴-γ-丁内酯混合，并使聚 乙二醇与环状单体ε-己内酯和α-溴-γ-丁内酯在磁力搅拌作用下混合均匀，再加入辛酸亚锡 [Sn(Oct)₂]作为催化剂；将上述混合物加热至120℃并在该温度下反应6h；用二氯甲烷溶解 反应产物，再加入乙醚使共聚物沉淀，过滤后，将该共聚物置于真空烘箱中在50℃下烘干 至恒重，得到主链含有多个溴官能团侧基的两亲性聚乙二醇-聚环状内酯共聚物，作为共聚 物A。在此步骤中，聚乙二醇、ε-己内酯、α-溴-γ-丁内酯按不同比例混合均合制得共聚物A， 但产率有所不同。

其中，步骤1)中所述的聚乙二醇可以用双端羟基聚乙二醇，也可以用单羟基聚乙二 醇，其数均分子量为200-6000。步骤1)中使用的聚乙二醇与甲苯的质量比为1:10，以最 节约原料的方式实现其干燥作用。

步骤2)中环状单体ε-己内酯与CaH₂的质量比为15:1，以最节约原料的方式实现其干 燥作用。

从既节省原料，又能更好地完成共聚反应，步骤4)中聚乙二醇与环状单体按质量比 1:1～20投料；所述的环状单体指ε-己内酯和α-溴-γ-丁内酯，其中α-溴-γ-丁内酯与ε-己内酯按 摩尔比1:1～10投料；步骤4)中使用的催化剂与环状单体的摩尔比为1：1～10。

本发明采用辛酸亚锡[Sn(Oct)₂]为催化剂，以聚乙二醇作为引发剂，引发环状内酯的开 环共聚，环状内酯单体可包括ε-己内酯和α-溴-γ-丁内酯，通过调节两种环状单体的摩尔比 来调节聚合物中溴官能团的密度，此步可方便快捷地合成了一种主链带有多个溴取代基的 两亲性聚乙二醇-聚环状内酯共聚物PEG-P(CL-r-BL)，发生的反应如下：

二、一种制备两亲性温敏性聚合物的方法，按以下步骤操作：

(1)将采用上述主链含有多个溴官能团侧基的两亲性聚乙二醇-聚环状内酯共聚物的 合成方法所制备的共聚物A与CuBr、配体溶于DMF(二甲基甲酰胺)中形成溶液，其中， 共聚物A的Br官能团与CuBr、配体的摩尔比为1:1:1～5；再将上述溶液再加入到反应瓶内； 将单体N-异丙基丙烯酰胺即NIPAM作为接枝链的单体加入反应瓶中；再将反应瓶在-196℃ 下冷冻1-2min，再将其抽成真空，真空度为-0.09MPa，然后通入氩气，并重复上述冷冻- 抽真空-通氩气操作三次以去除氧气；

其中，所述的配体为五甲基二乙烯三胺、2,2’-联吡啶、4,4’-二壬基-2,2’-联吡啶或三(2- 吡啶基甲基)胺；NIPAM的加入量与反应瓶内的聚合物A的摩尔比为20-500:1；

(2)继续通氩气15min；封闭反应瓶，于90℃下油浴反应8h；

(3)降至室温，用THF(四氢呋喃)稀释步骤(2)的反应后溶液，用中性氧化铝柱吸 附法除去该溶液中的含铜盐，再用旋转蒸发法浓缩溶液，即将除去含铜盐的溶液在室温、 转速30rpm、真空度-0.09Mpa下浓缩至刚有固体物质出现时停止浓缩；向浓缩溶液中加入 乙醚生成固体沉淀物，将固体沉淀物过滤出来，并置于真空烘箱中在50℃下烘干至恒重， 得到两亲性温敏性聚合物。

其中，步骤(1)所用的NIPAM用其他能提供温敏性基团的单体代替，如甲基丙烯酸 二甲氨基乙酯(DMAEMA)等。

以上技术通过简单便捷的方法一步合成了两亲性共聚物PEG-P(CL-r-BL)，因其主链带 有若干个可反应的溴官能团，以此为基础可以做许多针对共聚物修饰和改性的工作，因聚 乙二醇与聚环状内酯良好的生物相容性，以此共聚物为基础也可以用来合成一些生物医用 功能高分子。以PEG-P(CL-r-BL)上多个溴官能团为引发剂，以原子转移自由基聚合(ATRP) 的方法，以单体N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)作为接枝链的单体，引发其聚合得到接枝 型两亲性聚合物。通过调节单体NIPAM与引发剂的摩尔比来控制接枝聚合物链段的长度 以及亲疏水链段的比例。

单体NIPAM在反应中可以生成聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)，PNIPAM是一种 典型的温敏性聚合物，其低临界共溶温度(LCST)为32℃，在LCST以下，PNIPAM与 水之间的氢键相互作用占主导地位，使其在水中能够较好溶解；当温度升高至LCST以上 时，PNIPAM与水之间氢键作用减弱，聚合物分子链间疏水相互作用增强，聚合物呈现疏 水性。通过与PNIPAM共聚的方法可以调节PNIPAM的LCST，例如使用亲水性聚合物(本 发明的聚合物A为两亲性聚合物，具备亲水性聚合物的特点)与PNIPAM进行共聚，便 可在一定程度上提高共聚物的LCST，使其接近人体温度，从而使其能够作为温敏性药物 载体使用。其反应式如下：

三、具体实施方式

实施例一

主链含有多个溴官能团的两亲性聚乙二醇-聚环状内酯共聚物的合成：

称取500mg双端羟基PEG2000于如图1所示的具支茄形反应瓶中，加入聚四氟乙烯磁 子，随后加入10ml甲苯，连接减压蒸馏装置，将茄形反应瓶置于140℃油浴中，开启磁力 搅拌，约20min后，甲苯与水的共沸物以及过量甲苯被蒸出。将具支茄形瓶连接真空线， 依次抽真空(真空度：-0.09MPa)-通氩气，并在通氩气的状态下用一次性注射器分别将干 燥后的α-溴-γ-丁内酯0.46ml、ε-己内酯1.63ml加入茄形反应瓶，并一次性滴管滴加催化 剂Sn(Oct)₂约40mg，将反应体系加热到120℃，开启磁力搅拌，反应6h后停止反应，将 产物用适量二氯甲烷溶解，用乙醚沉淀聚合物溶液，得到具有一定强度的淡黄色固体，经 真空50℃下烘干称重得共聚物A2.439g，产率81.3％。产率通过下式计算：

其中：m₁，m₂，m₃，m₄分别代表产物共聚物A 质量、反应物聚乙二醇质量、反应物α-溴-γ-丁内酯质量、反应物ε-己内酯质量。

实施例二

采用原子转移自由基聚合(ATRP)的方法合成两亲性温敏性聚合物：

根据图2中的共聚物A：PEG-P(CL-r-BL)的¹H-NMR谱图中d峰与f+g峰的面积比可计算 出聚合物A中每条聚合物链含有12个溴官能团。

称取聚合物A0.427g(其中含有0.4mmolBr)、0.057gCuBr(0.4mmol)、0.138gPMDETA (0.8mmol、0.166mlPMDETA)溶解于5mlDMF(二甲基甲酰胺)并置于反应瓶内，再加 入0.453gNIPAM(4.0mmolNIPAM)；将该反应瓶经冷冻(-196℃下保温1-2min)-抽真空- 充氩气过程循环三次以去除氧气，继续通氩气15min；封闭反应瓶，再将反应瓶置于90℃ 油浴锅中，开启磁力搅拌，反应8h后停止反应。将溶液用THF(四氢呋喃)稀释后经中性 氧化铝柱以除去铜盐，将溶液浓缩，即将除去含铜盐的溶液在室温、转速30rpm、真空度 -0.09Mpa下浓缩至刚有固体物质出现时停止浓缩；用乙醚沉淀，将得到的固体产品置于真 空烘箱中于50℃烘干，称重得两亲性温敏性共聚物1.240g，产率46.0％。产率按下式计 算：

m₁，m₂，m₃分别代表生成的产物——聚合物的质量、 共聚物A的质量、反应物单体NIPAM的质量。

本发明的上述实施例仅仅是为说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式 的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其他不同形 式的变化和变动。这里无法对所有的实施方式予以穷举。凡是属于本发明的技术方案所引 申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。