一种3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮制备方法

摘要

本发明公开了一种3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-苯并氮卓-2-酮制备方法，其特征在于：包括α-四氢萘酮制备阶段、2-溴-3,4-二氢-N-羟基-（2H）-萘亚胺制备阶段和3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮阶段，其中，α-四氢萘酮制备阶段：γ-丁内酯、苯、无水三氯化铝混合后，升温至60～90℃，保温反应5～30小时；反应结束后，再通过25份6%盐酸溶液水解、分层、水洗至中性；然后蒸馏脱除过量的苯，高真空精馏得到α-四氢萘酮。再经溴化反应、肟化反应和贝克曼重排反应最终制成成品，其成品纯度高，收率高达90%以上。另外，本发明生产工艺简单、生产成本低、污染小。

说明书

技术领域

本发明涉及一种3-溴-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮的制备方法。

背景技术

3-溴-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮是合成盐酸贝那普利的中间体。盐酸贝那普利是世界卫生组织推荐的一线抗高血压药物，是当前国际上血管紧张素转化酶抑制剂类抗高血压药物中临床疗效佳、安全性高、副作用小的一种手性药物。

文献报道的合成方法主要有：1、使用醋酸铬和2-甲基-5-乙基吡啶复合催化剂，以空气为氧化剂，进行常压连续液相氧化，反应温度130℃，四氢萘与氧的摩尔比为1∶0.6，停留时间60-70min，生成1-四氢萘酮的选择率约90％，主要副产物为四氢萘醇。产品并经溴化、肟化、重排制得3-溴-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮2.γ-苯丁酸环化法γ-苯丁酸在磷酸/磷酸酐、多磷酸、氢氟酸或浓硫酸作用下，在90℃环化得到1-四氢萘酮，经溴化、肟化、重排制得3-溴-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮。3.γ-苯丁酰氯环化法在无水三氯化铝或无水四氯化锡存在下脱氯化氢环化得本品。再经溴化、肟化、重排制得3-溴-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮。

以上几种方法主要存在以下缺点：1、副产物较多，产物不便分离。

2、产率较低，纯化较为复杂。

3、该路线收率较低，不适合工业化生产。

4、反应步骤多，操作繁杂。

因此，本领域迫切需要开发新的、高效简便的制备3-溴-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮的方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：针对现有技术存在的不足，提供一种

为实现本发明之目的，采用以下技术方案予以实现：一种3-溴-1，3，4，5-四氢-2H-苯并氮卓-2-酮制备方法，其特征在于依次包括以下步骤：

1)α-四氢萘酮制备阶段

γ-丁内酯、苯、无水三氯化铝混合后，升温至60～90℃，保温反应5～30小时；反应结束后，再通过25重量份6％盐酸溶液水解、分层、水洗至中性；然后蒸馏脱除过量的苯，高真空精馏得到α-四氢萘酮；

2)2-溴-3，4-二氢-N-羟基-(2H)-萘亚胺制备阶段

α-四氢萘酮、甲醇混合后，于-10～10℃温度下滴加溴素进行溴化反应；反应结束加入硫酸羟胺，升温至20～40℃，加水稀释并保温反应80～120小时；离心、洗涤、干燥即得2-溴-3，4-二氢-N-羟基-(2H)-萘亚胺；

3)3-溴-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮阶段

加热熔解多聚磷酸，于60～100℃温度下分批加入上述2-溴-3，4-二氢-N-羟基-(2H)-萘亚胺，保温反应3～20小时；趁热将反应液滴加至12.5重量份水 中进行水解，离心、洗涤得到3-溴-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮粗品；加入10重量份甲醇和0.1重量份活性炭，加热脱色、过滤后滤液降温至-10～10℃析晶3～20小时，离心、洗涤、干燥即得3-溴-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮成品。

作为优选方案：所述α-四氢萘酮制备阶段中，γ-丁内酯、苯、无水三氯化铝的摩尔配比为：1～3∶1～25∶1～10。

作为优选方案：所述2-溴-3，4-二氢-N-羟基-(2H)-萘亚胺制备阶段中，α-四氢萘酮、甲醇、溴素和硫酸羟胺的摩尔配比为：1∶25～50∶1～1.5∶1.5～3。

作为优选方案：所述2-溴-3，4-二氢-N-羟基-(2H)-萘亚胺制备阶段中，溴素滴加温度为8℃。

作为优选方案：所述2-溴-3，4-二氢-N-羟基-(2H)-萘亚胺制备阶段中，加水稀释过程的水重量份为4～10。

作为优选方案：所述2-溴-3，4-二氢-N-羟基-(2H)-萘亚胺制备阶段中，肟化反应温度为20℃，反应时间为120小时。

作为优选方案：所述3-溴-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮阶段中，多聚磷酸重量份为5～10。

作为优选方案：所述3-溴-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮阶段中，贝克曼重排反应温度为60℃，反应时间为20小时。

作为优选方案：所述3-溴-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮阶段中，结晶温度为10℃，结晶时间为20小时。

与现有技术相比较，本发明的有益效果是：本发明以γ-丁内酯为主要原料，经傅克反应、环合反应、溴化反应、肟化反应和贝克曼重排反应最终制成成品，其成品纯度高，收率高达90％以上。另外，本发明生产工艺简单、生产成本低、污染小。

具体实施方式

本发明的主要反应方程式为：

1)α-四氢萘酮制备阶段：

2)2-溴-3，4-二氢-N-羟基-(2H)-萘亚胺制备阶段：

3)3-溴-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮阶段：

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明：

实施例1

本实施例3-溴-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮的制备方法，包括α-四氢萘酮制备阶段、2-溴-3，4-二氢-N-羟基-(2H)-萘亚胺制备阶段和3-溴-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮阶段，具体步骤如下：

1)α-四氢萘酮制备阶段

将γ-丁内酯、苯、无水三氯化铝为1∶10∶3的摩尔比加入干燥反应釜中，于搅拌下，缓慢升温至65℃，保温反应28小时；反应结束后，再通过25重量份6％盐酸溶液水解、分层、水洗至中性；然后蒸馏脱除过量的苯，高真空精馏得到α-四氢萘酮；

2)2-溴-3，4-二氢-N-羟基-(2H)-萘亚胺制备阶段

将α-四氢萘酮、甲醇为1∶25的摩尔比加入干燥反应釜中，于搅拌下，温控-10℃滴加摩尔比为1.3的溴素进行溴化反应；反应结束加入摩尔比为1.6的硫酸羟胺，缓慢升温至38℃，加入7重量份水稀释并保温反应85小时；离心、洗涤、干燥即得2-溴-3，4-二氢-N-羟基-(2H)-萘亚胺；

3)3-溴-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮阶段

将5.5重量份加热熔解的多聚磷酸加入干燥反应釜中，于搅拌下，温控95℃分批加入上述2-溴-3，4-二氢-N-羟基-(2H)-萘亚胺，保温反应5小时；趁热将反应液滴加至12.5重量份水中进行水解，离心、洗涤得到3-溴-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮粗品；加入10重量份甲醇和0.1重量份活性炭，加热脱色、过滤后滤液降温至-10℃析晶3小时，离心、洗涤、干燥即得3-溴-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮成品。经检测，3-溴-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮成品的纯度高达99.5％，收率高达97％。

实施例2

本实施例3-溴-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮的制备方法，包括α-四氢萘酮制备阶段、2-溴-3，4-二氢-N-羟基-(2H)-萘亚胺制备阶段和3-溴-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮阶段，具体步骤如下：

1)α-四氢萘酮制备阶段

将γ-丁内酯、苯、无水三氯化铝为2∶17∶6的摩尔比加入干燥反应釜中，于搅拌下，缓慢升温至75℃，保温反应20小时；反应结束后，再通过25重量份6％盐酸溶液水解、分层、水洗至中性；然后蒸馏脱除过量的苯，高真空精馏得到α-四氢萘酮；

2)2-溴-3，4-二氢-N-羟基-(2H)-萘亚胺制备阶段

将α-四氢萘酮、甲醇为1∶50的摩尔比加入干燥反应釜中，于搅拌下，温控 0℃滴加摩尔比为1.5的溴素进行溴化反应；反应结束加入摩尔比为2.8的硫酸羟胺，缓慢升温至30℃，加入10重量份水稀释并保温反应100小时；离心、洗涤、干燥即得2-溴-3，4-二氢-N-羟基-(2H)-萘亚胺；

3)3-溴-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮阶段

将7重量份加热熔解的多聚磷酸加入干燥反应釜中，于搅拌下，温控80℃分批加入上述2-溴-3，4-二氢-N-羟基-(2H)-萘亚胺，保温反应12小时；趁热将反应液滴加至12.5重量份水中进行水解，离心、洗涤得到3-溴-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮粗品；加入10重量份甲醇和0.1重量份活性炭，加热脱色、过滤后滤液降温至0℃析晶10小时，离心、洗涤、干燥即得3-溴-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮成品。经检测，3-溴-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮成品的纯度高达99.7％，收率高达96％。

实施例3

本实施例3-溴-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮的制备方法，包括α-四氢萘酮制备阶段、2-溴-3，4-二氢-N-羟基-(2H)-萘亚胺制备阶段和3-溴-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮阶段，具体步骤如下：

1)α-四氢萘酮制备阶段

将γ-丁内酯、苯、无水三氯化铝为3∶25∶9的摩尔比加入干燥反应釜中，于搅拌下，缓慢升温至90℃，保温反应5小时；反应结束后，再通过25重量份6％盐酸溶液水解、分层、水洗至中性；然后蒸馏脱除过量的苯，高真空精馏得到α-四氢萘酮；

2)2-溴-3，4-二氢-N-羟基-(2H)-萘亚胺制备阶段

将α-四氢萘酮、甲醇为1∶35的摩尔比加入干燥反应釜中，于搅拌下，温控8℃滴加摩尔比为1.1的溴素进行溴化反应；反应结束加入摩尔比为2.2的硫酸羟胺，缓慢升温至20℃，加入4重量份水稀释并保温反应120小时；离心、洗涤、干燥即得2-溴-3，4-二氢-N-羟基-(2H)-萘亚胺；

3)3-溴-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮阶段

将10重量份加热熔解的多聚磷酸加入干燥反应釜中，于搅拌下，温控60℃分批加入上述2-溴-3，4-二氢-N-羟基-(2H)-萘亚胺，保温反应20小时；趁热将反应液滴加至12.5重量份水中进行水解，离心、洗涤得到3-溴-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮粗品；加入10重量份甲醇和0.1重量份活性炭，加热脱色、过滤后滤液降温至10℃析晶20小时，离心、洗涤、干燥即得3-溴-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮成品。经检测，3-溴-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮成品的纯度高达99.6％，收率高达98％。

实施例3采用了最佳的原料配比和最佳的反应条件，获得的纯度和收率达到最高。

本说明书中所描述的以上内容仅仅是对本发明所作的举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离本发明说明书的内容或者超越本权利要求书所定 义的范围，均应属于本发明的保护范围。