一种治疗高血压急症的硝苯地平缓释片剂及其制备工艺

摘要

本发明公开了一种治疗高血压急症的硝苯地平缓释片剂及其制备工艺，该片剂由速释微丸、缓释微丸及其它药学上可接受的其它辅料组成，所述的速释微丸由内而外依次为空白丸芯、隔离衣层、含药层，所述的含药层由硝苯地平、羟丙基纤维素及共聚维酮VA64组成，所述的缓释微丸由速释微丸包缓释衣组成。本发明的缓释片剂通过巧妙的设计，达到了迅速起效，长期平稳释药，后期药物释放完全的目的，从而满足治疗高血压急症的需要。

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体而言，涉及一种药物缓释制剂，尤其涉及一种治疗高血压急症的硝苯地平缓释片剂及其制备工艺。

背景技术

硝苯地平是一种二氢吡啶类钙离子通道拮抗剂，适用于各种类型的高血压，对顽固性、重度高血压也有较好疗效。由于能降低后负荷，对顽固性充血性心力衰竭亦有良好疗效，宜于长期服用。硝苯地平扩张冠状动脉和周围动脉作用最强，抑制血管痉挛效果显著，是变异型心绞痛的首选药物。临床适用于预防和治疗冠心病心绞痛，特别是变异型心绞痛和冠状动脉痉挛所致心绞痛。另外，也适用于患有呼吸道阻塞性疾病的心绞痛病人，其疗效优于β 受体阻滞剂。

硝苯地平生物半衰期比较短，血药浓度波动大，普通制剂有反射性地引起心率加快、激活交感神经系统、不利于对心肌缺血和心力衰竭的控制等不良反应；而且需要频繁给药，导致血药浓度不稳，不适宜用于高血压长期治疗，也不适宜用于高血压急症、急性心肌梗死或急性冠状动脉综合症，致使其难以满足患者的用药需求。为了减少用药次数，使用药更安全，国内外专家主张硝苯地平最好使用缓释制剂，尤其使用维持较长时间血药浓度的长效缓释片剂。

硝苯地平（Nifedipine）为黄色结晶性粉末，几乎不溶于水，溶解于乙醇，化学名为2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸二甲酯。由于硝苯地平水溶性差，直接制备缓释制剂存在初始药物释放慢，后期药物释放不完全等问题。因此，现有技术通常采用先增溶，后加入适量阻滞剂制备缓释制剂的方法。该类技术的特点是药物开始释放速度较快，降压效果好，随着时间推移，释放速度逐渐减缓，降压效果也逐渐减弱。

CN101190207A将硝苯地平与乙基纤维素、丙烯酸树脂制备成骨架型缓释颗粒，硝苯地平与聚乙二醇4000制备成速释颗粒，两种颗粒混合压片。该发明初始释药较快，后期药物难以释放完全。

CN102038662A将硝苯地平包衣在空白丸芯上再包控释衣，然后充填胶囊或压制成片剂。该发明采用将硝苯地平微粉化的方法进行药物增溶，但不能显著改善药物溶解度，导致释药不完全。

CN102125531A公开了一种硝苯地平缓释片剂，含有生理有效量的硝苯地平和释放阻滞剂，以及药学上适用的赋形剂，其中，硝苯地平分散于释放阻滞剂中。释放阻滞剂选自可以水中溶胀的高分子物质，如羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、黄原胶，其用量占缓释片剂重量的5-30%。

CN102370644A公开了一种硝苯地平药物组合物及其制备方法，硝苯地平药物组合物含有硝苯地平、羟丙甲基纤维素和微晶纤维素。羟丙甲基纤维素作为缓释骨架材料，硝苯地平与羟丙甲基纤维素重量比为2:1～1:1，所述硝苯地平与微晶纤维素重量比为1:4～1:3，还可加入乳糖、淀粉、磷酸氢钙、葡萄糖。

由于硝苯地平系难溶性化合物，其溶解度极小，约为10-12μg·mL^-1，上述专利技术所得制剂极易出现溶出过慢的现象。

CN102512394A公开了一种硝苯地平缓释片剂及其制备工艺，它是由硝苯地平、缓释剂、填充剂、粘合剂、增溶剂和润滑剂，经粉碎、过筛、混合、制粒、干燥、压片、包薄膜衣而制成；缓释剂采用脱乙酰壳多糖，各组分重量百分比为：硝苯地平20%；脱乙酰壳多糖14～24%；填充剂50～60%；粘合剂4%；增溶剂1%；润滑剂1%。

CN101966164A公开了一种硝苯地平缓释片剂，其处方原料中片芯和薄膜包衣液各组分的质量比为：a、片芯各组分的质量比为:硝苯地平10-12%、羟丙基甲基纤维素6.5-7.5%、乳糖45-47%、微晶纤维素34-35%、十二烷基硫酸钠0.48-0.55%、95%乙醇适量、硬脂酸镁适量；b、薄膜包衣液各组分的质量比为:欧巴代II5.85-6.55%、蒸馏水92.86-93.82%；制备方法是利用进口高分子材料和分散技术将硝苯地平和高分子材料进行混合做成亲水凝胶骨架片，从而达到缓释的目的。

由于没有彻底解决硝苯地平水溶性差的问题，上述专利技术所得制剂在24h内只能达到80%左右的释放度，难以释放完全。

发明内容

鉴于硝苯地平的普通制剂用药后的血药浓度不稳，不适宜用于高血压急症治疗，本发明的目的在于提供一种药物快速并平稳释放的硝苯地平缓释片剂，从而满足治疗高血压急症的需要。

本发明首先要解决的是药物溶解度差的问题，经过大量试验，发明人采用制备固体分散体的方法提高药物的溶解度。经过筛选，以羟丙基纤维素为固体分散体载体，共聚维酮VA64为结晶抑制剂，能够较好的提高药物溶解度并能保证药物存储过程中不会发生固体分散体老化现象，保证始终如一的释放特性，达到了增加硝苯地平溶解度的目的。同时，空白丸芯具有崩解作用，可加快药物的释放。

缓释衣层以乙基纤维素为缓释包衣材料，以羟丙纤维素为致孔剂，以硬脂酰富马酸钠为抗粘剂，控制药物接近恒速释放。药物释放后期，水分渗入丸芯内部，空白丸芯吸水膨胀，起到崩解作用，使缓释衣膜破裂，促进药物完全释放。

具体而言，本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

一种硝苯地平缓释片剂，该片剂由速释微丸、缓释微丸及其它药学上可接受的其它辅料组成，所述的速释微丸由内而外依次为空白丸芯、隔离衣层、含药层，所述的含药层由硝苯地平、羟丙基纤维素及共聚维酮VA64组成，所述的缓释微丸由速释微丸包缓释衣组成。

优选地，如上所述的硝苯地平缓释片剂，其中的含药层中硝苯地平、羟丙纤维素及共聚维酮VA64的重量比为1: 1-4: 0.1-0.3。

进一步优选地，如上所述的硝苯地平缓释片剂，其中的含药层中硝苯地平、羟丙纤维素及共聚维酮VA64的重量比为1: 2: 0.2。

再进一步优选地，如上所述的硝苯地平缓释片剂，其中的速释微丸与缓释微丸的重量比为4:1。

优选地，如上所述的硝苯地平缓释片剂，其中的空白丸芯为交联聚乙烯吡咯烷酮，隔离衣层为胃溶薄膜包衣粉，隔离衣层相对于空白丸芯的包衣增重为5-10%。

优选地，如上所述的硝苯地平缓释片剂，其中的缓释衣由乙基纤维素、羟丙纤维素、硬脂酰富马酸钠组成，包衣增重以乙基纤维素计为15-25%。

进一步优选地，如上所述的硝苯地平缓释片剂，其中乙基纤维素、羟丙纤维素及硬脂酰富马酸钠重量比为1: 0.1-0.2: 0.1-0.2。

本发明所述的硝苯地平缓释片剂，其中所述药学上可接受的其它辅料为填充剂、崩解剂和润滑剂，所述的填充剂选自乳糖、微晶纤维素和甘露醇中的一种或多种；所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠中的一种或多种；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌和硬脂酸钙中的一种或多种。

本发明还提供了上述硝苯地平缓释片剂的最佳制备方法，该方法包括如下步骤：

（1）配制隔离包衣液备用；将交联聚乙烯吡咯烷酮用40目筛筛除细粉，加入流化床中，采用底喷包衣的方法将隔离包衣液喷雾到交联聚乙烯吡咯烷酮上包衣；

（2）将羟丙基纤维素、共聚维酮VA64加入无水乙醇中，搅拌至完全溶解，加入硝苯地平搅拌至溶解，得硝苯地平分散体溶液；

（3）将步骤（1）制备的包衣丸芯加入流化床中，采用底喷包衣的方法将步骤（2）制备的硝苯地平分散体溶液喷雾到所述包衣丸芯上，得到包裹含药层的速释微丸；

（4）配制缓释包衣液备用；将步骤（3）制备的部分速释微丸加入流化床中，底喷缓释包衣液进行包衣，得缓释微丸；

（5）将缓释微丸与剩余的速释微丸混合，与其它药学上可接受的辅料混合均匀，压片，即得。

优选地，如上所述的硝苯地平缓释片剂的制备方法，其中所述的隔离包衣液为胃溶薄膜包衣粉溶液，所述的缓释包衣液为乙基纤维素、羟丙纤维素和硬脂酰富马酸钠的溶液。

与现有技术相比，本发明制备的缓释片剂服用后能够迅速崩解，其中，速释微丸通过以羟丙纤维素作为载体材料，共聚维酮VA64为结晶抑制剂，将含药固体分散体溶液喷雾到交联聚乙烯吡咯烷酮表面形成固体分散体，能够保证制剂存储过程中固体分散体不会老化，保证硝苯地平的快速释放；同时，空白丸芯有崩解作用，进一步加快药物的释放。缓释衣层控制药物缓慢平稳释放，达到长效的目的；药物释放末期，水分渗入丸芯，空白丸芯吸湿膨胀促使药物完全释放。本发明的缓释片剂通过巧妙的设计，达到了迅速起效，长期平稳释药，后期药物释放完全的目的，从而满足治疗高血压急症的需要。

具体实施方式

现通过以下实施例来进一步描述本发明的制备过程和实施效果，但本发明的保护范围不局限于以下实施例。本领域技术人员根据上述发明内容的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

实施例1

（一）包衣丸芯

交联聚乙烯吡咯烷酮                             100g

胃溶包衣粉                                                5g

50%乙醇溶液                                           50g

（二）速释微丸

包衣丸芯                                                   105g

硝苯地平                                                   10g

羟丙纤维素                                               10g

共聚维酮VA64                                         1g

无水乙醇                                                  200g

（三）缓释微丸

速释微丸                                                  100g

乙基纤维素                                               15g

羟丙纤维素                                               1.5g

硬脂酰富马酸钠                                       1.5g

无水乙醇                                                   300g

（三）缓释片剂

速释微丸                                                   20g

缓释微丸                                                   80g

乳糖（Followlac 100）                           200g

交联羧甲基纤维素钠                                10g

硬脂酸锌                                                     4g

制备工艺：

（1）将胃溶包衣粉加入搅拌的50%乙醇溶液中，持续搅拌至分散均匀，备用；将交联聚乙烯吡咯烷酮用40目筛筛除细粉，加入流化床中，采用底喷包衣的方法将隔离包衣液喷雾到交联聚乙烯吡咯烷酮上包衣，进风温度40-50℃，雾化压力0.2-0.3MPa，进液泵转速5-10rpm，包衣增重至5%左右；

（2）将羟丙基纤维素、共聚维酮VA64加入无水乙醇中，搅拌至完全溶解，加入硝苯地平搅拌至溶解，得硝苯地平分散体溶液；

（3）将步骤（1）制备的包衣丸芯加入流化床中，采用底喷包衣的方法将步骤（2）制备的硝苯地平分散体溶液喷雾到丸芯上包衣，进风温度35-40℃，雾化压力0.2-0.3MPa，进液泵转速5-10rpm，得含药速释微丸；

（4）将乙基纤维素、羟丙纤维素加入搅拌的无水乙醇中，搅拌至完全溶解，加入硬脂酰富马酸钠搅拌均匀，备用；将步骤（3）制备的部分速释微丸与加入流化床中，底喷包衣，进风温度35-40℃，雾化压力0.2-0.3MPa，进液泵转速5-10rpm，包衣增重以乙基纤维素计为15%左右，得缓释微丸；

（5）将速释微丸与缓释微丸按比例混合，与乳糖、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸锌混合均匀，压片，即得。

实施例2

（一）包衣丸芯

交联聚乙烯吡咯烷酮                             100g

胃溶包衣粉                                             7.5g

50%乙醇溶液                                          100g

（二）速释微丸

包衣丸芯                                                107.5g

硝苯地平                                                   10g

羟丙纤维素                                               20g

共聚维酮VA64                                        2g

无水乙醇                                                  400g

（三）缓释微丸

速释微丸                                                  100g

乙基纤维素                                               20g

羟丙纤维素                                                3g

硬脂酰富马酸钠                                       3g

无水乙醇                                                  400g

（三）缓释片剂

速释微丸                                                   20g

缓释微丸                                                   80g

微晶纤维素（M102 ）                           200g

低取代羟丙基纤维素                              10g

硬脂酸镁                                                    4g

制备工艺：

（1）将胃溶包衣粉加入搅拌的50%乙醇溶液中，持续搅拌至分散均匀，备用；将交联聚乙烯吡咯烷酮用40目筛筛除细粉，加入流化床中，采用底喷包衣的方法将隔离包衣液喷雾到交联聚乙烯吡咯烷酮上包衣，进风温度40-50℃，雾化压力0.2-0.3MPa，进液泵转速5-10rpm，包衣增重至7.5%左右；

（2）将羟丙基纤维素、共聚维酮VA64加入无水乙醇中，搅拌至完全溶解，加入硝苯地平搅拌至溶解，得硝苯地平分散体溶液；

（3）将步骤（1）制备的包衣丸芯加入流化床中，采用底喷包衣的方法将步骤（2）制备的硝苯地平分散体溶液喷雾到丸芯上包衣，进风温度35-40℃，雾化压力0.2-0.3MPa，进液泵转速5-10rpm，得含药速释微丸；

（4）将乙基纤维素、羟丙纤维素加入搅拌的无水乙醇中，搅拌至完全溶解，加入硬脂酰富马酸钠搅拌均匀，备用；将步骤（3）制备的部分速释微丸与加入流化床中，底喷包衣，进风温度35-40℃，雾化压力0.2-0.3MPa，进液泵转速5-10rpm，包衣增重以乙基纤维素计为20%左右，得缓释微丸；

（5）将速释微丸与缓释微丸按比例混合，与微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。

实施例3

（一）包衣丸芯

交联聚乙烯吡咯烷酮                              100g

胃溶包衣粉                                                15g

50%乙醇溶液                                           150g

（二）速释微丸

包衣丸芯                                                   115g

硝苯地平                                                    10g

羟丙纤维素                                                35g

共聚维酮VA64                                         3g

无水乙醇                                                  600g

（三）缓释微丸

速释微丸                                                  100g

乙基纤维素                                               25g

羟丙纤维素                                               5g

硬脂酰富马酸钠                                       5g

无水乙醇                                                   500g

（三）缓释片剂

速释微丸                                                   20g

缓释微丸                                                   80g

甘露醇（200SD）                                  200g

羧甲基淀粉钠                                           10g

硬脂酸钙                                                     4g

制备工艺：

（1）将胃溶包衣粉加入搅拌的50%乙醇溶液中，持续搅拌至分散均匀，备用；将交联聚乙烯吡咯烷酮用40目筛筛除细粉，加入流化床中，采用底喷包衣的方法将隔离包衣液喷雾到交联聚乙烯吡咯烷酮上包衣，进风温度40-50℃，雾化压力0.2-0.3MPa，进液泵转速5-10rpm，包衣增重至10%左右；

（2）将羟丙基纤维素、共聚维酮VA64加入无水乙醇中，搅拌至完全溶解，加入硝苯地平搅拌至溶解，得硝苯地平分散体溶液；

（3）将步骤（1）制备的包衣丸芯加入流化床中，采用底喷包衣的方法将步骤（2）制备的硝苯地平分散体溶液喷雾到丸芯上包衣，进风温度35-40℃，雾化压力0.2-0.3MPa，进液泵转速5-10rpm，得含药速释微丸；

（4）将乙基纤维素、羟丙纤维素加入搅拌的无水乙醇中，搅拌至完全溶解，加入硬脂酰富马酸钠搅拌均匀，备用；将步骤（3）制备的部分速释微丸与加入流化床中，底喷包衣，进风温度35-40℃，雾化压力0.2-0.3MPa，进液泵转速5-10rpm，包衣增重以乙基纤维素计为25%左右，得缓释微丸；

（5）将速释微丸与缓释微丸按比例混合，与甘露醇、羧甲基淀粉钠、硬脂酸钙混合均匀，压片，即得。

对比例1

除速释微丸的处方中不添加共聚维酮VA64外，其他处方和工艺与实施例1相同。

对比例2

除缓释微丸的处方中不添加硬脂酰富马酸钠外，其他处方和工艺与实施例1相同。

实施例4  硝苯地平缓释片剂的释放度测定

释放度测定：抽样取各实施例制备的硝苯地平缓释片剂样品，照释放度测定法( 中国药典2010年版二部附录XD 第一法)，采用溶出度测定法( 中国药典2010 年版二部附录XC 第一法) 的装置，以纯化水为溶剂，转速为每分钟100 转，依法操作，照紫外分光光度法( 中国药典2000 年版二部附录IVA) 测定，在237nm 的波长处分别测定吸收度；另精密称取经105℃干燥至恒重的硝苯地平对照品适量，加上述溶剂溶解并定量稀释成每1ml 中约含20μg 的溶液，同法测定吸收度。

随机抽取各实施例制备的样品10片，在40℃、75%RH的条件下加速6个月，然后照释放度测定法（中国药典2010 年版附录X D 第一法)，采用溶出度测定法第一法装置（中国药典2010 年版附录X C），以纯化水为溶剂，转速为每分钟100 转，依法操作，照紫外分光光度法( 中国药典2010 年版二部附录IVA) 测定，在237nm 的波长处分别测定吸收度；另精密称取经105℃干燥至恒重的硝苯地平对照品适量，加上述溶剂溶解并定量稀释成每1ml 中约含20μg 的溶液，同法测定吸收度，按外标法计算释放度，各组取所有样品释放度的均值。释放度测定结果见表1。

表1  硝苯地平缓释片释放度测定结果（%）

根据表1的试验测定结果可以看出，实施例1-3中速释微丸可迅速释药，15min速释部分可完全溶出，在体内可迅速起效；15min后缓释部分缓慢释放，直至完全释放。而对比例1因固体分散体老化，在15min时药物释放较少，最终释放度较低；对比例2虽然在开始释放较快，但是最终释放度较低。实施例1-3在4-16h内释药平稳，各片释放度RSD较小，16h药物几乎释放完全；对比例1-2中各片释放度差异较大，药物释放不均匀，且存在严重的药物释放不完全现象。