一种咖啡酸片及其制备方法

摘要

本发明涉及一种咖啡酸片，其生产原料包含组合物A、组合物B及速效崩解剂和润滑剂；其中A组合物含有咖啡酸、PEG6000、羟丙纤维素，羟丙甲基纤维素，木糖醇酐单硬脂酸酯，含羟基化合物和55％乙醇；B组合物为羧甲基淀粉钠、淀粉、木糖醇酐单硬脂酸酯和55％乙醇适量；崩解剂为丙烯酸树脂，交联羧甲基纤维素钠；润滑剂为硬脂酸镁。本发明的咖啡酸片不仅在溶出度、生物利用度等上与现有技术的咖啡片相当或超出，易于被人体吸收，还具有非常良好的稳定性。

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物制剂，具体地说，涉及一种咖啡酸片及其制备方法。

背景技术

出血性疾病是危及病人生命的一种疾病。目前临床上常用的止血药，如维生素K及6-氨基己酸等止血作用慢，且存在不同程度的不良反应。因此，临床上急需开发疗效更高、作用更迅速、毒副作用更低的新型止血药。

咖啡酸是苎麻、茵陈、菜蓟等多种中草药中所含的绿原酸组成部分，英文名称：Caffeic acid，化学名称：3-(3，4-二羟苯基)-丙烯酸，分子式：C9H8O4，分子量：180.16，化学结构式如下所示：

由于从植物中提取收率低，因此南京药学院对全合成的咖啡酸以及二乙胺盐进行了药理研究，首次证明其具有收缩增固血管、降低通透性、提高凝血因子如血小板数量的多种止血作用，可使凝血时间及出血时间缩短31～79％。以咖啡酸为有效成分的临床常用止血药咖啡酸片，适用于外科手术时预防出血或止血，以及内科、妇产科等出血性疾病的止血，也用于各种原因引起的白细胞减少症、血小板减少症。临床实验证明，注射咖啡酸胺有效止血率为89.0％，口服咖啡酸有效止血率为72.5％。

但咖啡酸片容易在溶出度，生物利用度、稳定性等方面出现问题，从而导致药物吸收不理想，而有关物质的增加，也会导致不良反应的几率增加。

针对现有技术存在的问题，本申请人持续对咖啡酸组合物进行了研究，在2009年提出了CN101554373A的专利申请，在该申请中涉及了新的咖啡酸组合物，通过该申请的技术方案，有效地提高了咖啡酸片的溶出度，生物利用度，稳定性也得到了一定的提高。本公司利用该技术生产的产品，目前每年销售额达到了2亿元。

然而，该咖啡酸片仍存在着改进的空间，例如，溶出度，稳定性等，仍有很大提高的余地。

因此，本申请人继续对现有咖啡酸片的处方及制造方法加以改进，以其增大其溶出度，提高其生物利用度，减少不良反应，增强稳定性以提高其疗效。

发明内容

本发明提供了一种溶出度高、生物利用度好、易于被人体吸收、具有良好稳定性的咖啡酸片。

在本发明人的研究过程中，发现在咖啡酸片中，采用特定的配方，在稳定性上获得了令人惊讶的效果，同时在溶出度高、生物利用度上有了一定的提高。

本发明所述的咖啡酸片，其生产原料包含组合物A、组合物B及速效崩解剂和润滑剂；其中A组合物含有咖啡酸、PEG6000、羟丙纤维素，羟丙甲基纤维素，木糖醇酐单硬脂酸酯，含羟基化合物和55％乙醇；B组合物为羧甲基淀粉钠、淀粉、木糖醇酐单硬脂酸酯和55％乙醇适量；崩解剂为丙烯酸树脂，交联羧甲基纤维素钠；润滑剂为硬脂酸镁。

本发明所述的咖啡酸片，其生产原料包含组合物A、组合物B及速效崩解剂和润滑剂；其中A组合物为咖啡酸100重量份、PEG6000 50～120重量份、羟丙纤维素50～100重量份，羟丙甲基纤维素150～250重量份，木糖醇酐单硬脂酸酯8～15重量份，含羟基化合物16～30重量份和55％乙醇适量；B组合物为羧甲基淀粉钠100～200重量份、淀粉100～500重量份、木糖醇酐单硬脂酸酯5～7重量份和55％乙醇适量；崩解剂为丙烯酸树脂10～20重量份，交联羧甲基纤维素钠5～10重量份；润滑剂为硬脂酸镁2.4～7.2重量份。

其中，羟丙纤维素与羟丙甲基纤维素的重量比优选为1：1～2，丙烯酸树脂与交联羧甲基纤维素钠的重量比优选为1～2：1。

所述的含羟基化合物为糖类，优选为乳糖、蔗糖、葡萄糖、果糖。

本发明所述的咖啡酸片的制备方法如下：

首先准备上述量的各原料。

然后将上述量的咖啡酸、PEG6000进行熔融，与上述量的羟丙纤维素、羟丙甲基纤维素充分混合，之后加入乳糖、木糖醇酐单硬脂酸酯和55％乙醇溶液混合制粒烘干得组合物A。

将规定量的羧甲基淀粉钠和淀粉充分混合，加入木糖醇酐单硬脂酸酯和55％乙醇溶液混合制粒烘干得组合物B。

再将规定量的A组合物、B组合物、作为崩解剂的丙烯酸树脂和交联羧甲基纤维素钠、以及作为润滑剂的硬脂酸镁充分混合后压片即得咖啡酸组合物。

本发明的有益效果：

通过本发明以上的技术方案，不仅在溶出度、生物利用度等上与现有技术的咖啡片相当或超出，易于被人体吸收，还具有非常良好的稳定性。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明。在以下的实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域公知的常规方法。应当理解的是：本发明的实施例是为了说明本发明而做出的，而不是对本发明的限制，所以在本发明的方法前提下，对本发明的简单改进也属于本发明的范围。

其中，没有特别限定的话，以下出现的“%”和“份”均是重量单位。

制备例1：组合物A的制备

按照表1中的量称取组合物A中的各组分：咖啡酸、PEG6000、羟丙纤维素，羟丙甲基纤维素、木糖醇酐单硬脂酸酯、含羟基化合物、55％乙醇；

然后将上述量的咖啡酸、PEG6000在135℃左右进行熔融后，与上述量的羟丙纤维素、羟丙甲基纤维素充分混合，之后加入多羟基化合物、木糖醇酐单硬脂酸酯和55％乙醇溶液混合制粒烘干，分别制得组合物A1－6。

表1：A组合物

其中，所有的数值单位是g。

制备例2：组合物B的制备

按照如下量称取组合物B中的各组分：

组合物B：100g羧甲基淀粉钠、适量淀粉、6g木糖醇酐单硬脂酸酯、55％乙醇适量；

将上述量的羧甲基淀粉钠和淀粉充分混合，加入木糖醇酐单硬脂酸酯和55％乙醇溶液混合制粒烘干得组合物B。

制备例3：崩解剂的制备

按照表2的量称取崩解剂的各组分，分别记为崩解剂C1～C4。

表2：崩解剂

其中，所有的数值单位是g。

制备例4：润滑剂的制备

称取5g硬脂酸钠，记为润滑剂D。

实施例1-10：咖啡酸片的制备

按照下表分别选取组合物A，组合物B，崩解剂C和润滑剂D，然后将它们充分混合后压片、质检、包装，即得咖啡酸片。

表3：咖啡酸片

其中，各自的量按照制备10000片规格为0.1g/片的咖啡酸片称量，A、B、C、D之间的重量比为1:1:1:1，在各成分量不足1000g时，余量为淀粉。

对比例1

选取CN101554373A，选取其说明书第5页技术方案1制备的咖啡酸片作为对比例1。

下面通过实验说明本发明所提供的技术方案的有益效果。

1、咖啡酸组合物体外溶出度的测定：

根据溶出度测定法（中国药典2010版二部附录XC第二法），以500ml水为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，于分钟取样，滤过，取续滤液(浓度为每1ml中含咖啡酸250u重量份)作为供试品溶液。

另取本品10片，研细，精密称取适量(约相当于平均装重)，用上述溶剂稀释溶解并制成每1ml中含咖啡酸250u重量份的溶液，滤过，取续滤液作为对照品溶液。分别量取上述两种溶液各1ml，置具塞试管中，精密加入上述溶剂3ml，摇匀，再精密加入硫酸溶液(75---100)4ml，摇匀，放置30分钟，冷却至室温，照分光光度法（中国药典2010年版二部附录IVA），在323nm波长处分别测定吸收度，按二者吸收度的比值计算每片的溶出量。详见表4

表4： 体外累计溶出度及分散时限

2、生物利用度试验：取现有技术方案与本发明技术方案两产品组合物，进行生物利用度试验。

方法：利用微生物学方法测定血浆中咖啡酸浓度。

试验设计及流程

随机分为1-11组，每组9人，在3个试验阶段分别交叉口服试验药实施例1-10以及对比例1的药片，交叉给药前经2周清洗期。采用三交叉试验设计生物利用度计算和生物等效性分析程序(DAS 1.0)计算机软件，计算各个体的药代动力学参数，Cmax、Tmax以实测值计算，

AUC按梯形面积法计算。取值范围0～Th，计算方法如下：

表5： 生物利用度试验实验结果

3、稳定性实验：取实施例1-10产品与本发明技术方案1进行稳定性实验。

按中国药典2010年版二部附录中的稳定性试验原则进行考察。将样品分别置于强光(4700Lx)、高温(60℃)、高湿(RH92.5％)条件下考察5天和10天实施例1-10与对比例1的外观、有关物质、含量、溶出度在分散时限为120min时的实验结果见表6。

表6：稳定性实验结果

 

由以上数据可以看出，本发明的咖啡酸片符合药典标准要求，在溶出度、生物利用度等上略优于现有技术的咖啡片，在稳定性上明显提高。