用于治疗CNS、肿瘤学疾病和相关病症的二氢-6-氮杂非那烯衍生物

摘要

在一个实施方案中，本申请公开2-氮杂-、2-氧杂-和2-硫杂-2,3-二氢-6-氮杂非那烯化合物和组合物，以及用于在对其有需要的病患中使用本文公开的化合物和组合物治疗神经学疾病的方法。

说明书

相关申请

本申请要求提交于2012年9月28日的美国临时申请号61/707,444的权益，该申请通过引用并入本文。

发明背景

目前，没有针对神经变性疾病或病症(例如阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森氏病(PD)和普粒子疾病(PrD))的已知的预防或治疗。已经证明：异常的蛋白具有在某些浓度的金属离子的存在下错折叠的倾向。本申请公开了用于治疗这些疾病或病症的化合物、组合物和方法。

发明概述

有对新的和有效的化合物的合成和发展的持续需求，所述化合物是用于治疗中枢神经系统(CNS)的疾病和用于肿瘤学疾病的选择性刺激神经剂。在一方面中，所述选择性刺激神经剂是包括铜、锌和铁等的离子螯合剂。其以下实施方案、方面及变化是示例性的和说明性的而非意图限定范围。

在一个实施方案中，本申请公开了新的2-氮杂-、2-氧杂-和2-硫杂-2,3-二氢-6-氮杂非那烯衍生物，其具有对于在CNS和肿瘤学疾病中的使用最优化的蛋白聚集和解聚性质。在一个方面中，所述2,3-二氢-6-氮杂非那烯衍生物是金属活性剂。

在一个实施方案中，本申请提供式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

X¹是-OR¹或-N¹R²；

X²选自-NR³-、-O-和-S(O)_1-2-；

A¹选自-C(R⁴R⁵)-、-C(O)-、-C(S)-和-C(NR⁶)-；

A²选自-C(R⁷R⁸)-、-C(O)-、-C(S)-和-C(NR⁹)-；

R¹和R²各自独立为H、取代的或未被取代的C₁-C₆烷基、X-C₁-C₆烷基、取代的或未被取代的C_5-10芳基、取代的或未被取代的-C_1-6烷基-C_6-10芳基、取代的或未被取代的C_1-6烷基C(O)-、X-C_1-6烷基C(O)-、取代的或未被取代的C_1-6烷基S(O)_1-2-、取代的或未被取代的C_1-6烷基NR'C(O)-、X-C_1-6烷基NR'C(O)-、X-C_1-6烷氧基C(NR")-和取代的或未被取代的C_1-6烷氧基C(NR")-；

R'和R"各自独立选自H、取代的或未被取代的C_1-6烷基和取代的与未被取代的-C_1-6烷基-C_6-10芳基；

R³是H或选自取代的或未被取代的C_1-6烷基、取代的或未被取代的C_5-10芳基、取代的或未被取代的-C_1-6烷基-C_6-10芳基、取代的或未被取代的-C_1-6烷基-C_5-10杂芳基、取代的或未被取代的C_1-6烷基C(O)-、取代的或未被取代的C_1-6烷基-S(O)_1-2-、取代的或未被取代的C_1-6烷基NHC(O)-和取代的或未被取代的C_1-6烷氧基C(NR')-；

R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸和R⁹各自独立为H或选自取代的或未被取代的C_1-6烷基、取代的或未被取代的C_1-6烷基C(O)-、取代的或未被取代的C_1-6烷氧基C(O)-、取代的或未被取代的-C_1-6烷基-C_6-10芳基和取代的或未被取代的C_5-10芳基；

R¹⁰、R¹¹和R¹²各自独立为H或选自取代的或未被取代的C_1-6烷基、X-C_1-6烷基、X-C_1-6烷基C(O)-和取代的或未被取代的C_1-6烷基C(O)-；

R¹³是H或选自X、卤代、-OR'、-CN、-SR'、-NR'R"、-NO₂、-CO₂R'、-SO₃R'、取代的或未被取代的C_1-6烷基、C_1-6烷基-X、-C_1-6烷基-SH、取代的或未被取代的C_1-6烷氧基-、取代的或未被取代的C_1-6烷基C(O)-、X-C_1-6烷基C(O)-、取代的或未被取代的C_1-6烷基C(S)-、X-C_1-6烷基C(S)-、-(CH₂)_n-NH-(CH₂)_m-NR'R"、C_1-6烷基C(NR')-、X-C_1-6烷基C(NR')-、X-C_1-6烷基C(NOH)-、C_1-6烷基C(NOH)-、-(CH₂)_n-C(NOH)-C_1-6烷基、C_5-10芳基、-C_1-6烷基-C_6-10芳基、-C_1-6烷基-C_3-10杂芳基和-C_3-10杂芳基；

各X独立地选自¹³¹ I、¹²⁴ I、¹²⁵ I、³ H、¹²³ I、¹⁸ F、¹⁹ F、¹¹ C、⁷⁵ Br、¹³ C、¹³ N、¹⁵ O和⁷⁶ Br；

m和n各自独立为1、2或3。

在上面的化合物的一个方面中，X¹是-OH。在上面的化合物的另一方面中，X²是-NR³，其中R³是取代的或未被取代的C _1-6烷基-或取代的或未被取代的-C_1-6烷基-C_6-10芳基。在一个变化中，-C_1-6烷基-C_6-10芳基基团的-C_6-10芳基基团是苯基，并且苯基基团上的取代是邻位、间位或对位取代。在另一方面中，取代选自氟代、氯代、溴代或碘代。在上面的一个变化中，R³是取代的或未被取代的C_1-6烷基-或取代的或未被取代的-C_1-6烷基-C_6-10芳基，其中所述取代选自¹³¹ I、¹²⁴ I、¹²⁵ I、³ H、¹²³ I、¹⁸ F、¹⁹ F、⁷⁵ Br和⁷⁶ Br。

在上面的另一方面中，A¹和A²各自独立为-C(O)-或-CH₂-。在上面的更另一方面中，R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³是氢。在上面的一个特定变化中，R³是H或选自甲基、乙基、丙基、烯丙基、炔丙基和N-苄基。在上面的一个方面中，R³是-C_1-6烷基-X，其中X选自¹³¹ I、¹²⁴ I、¹²⁵ 1、³ H、¹²³ I、¹⁸ F、¹⁹ F、⁷⁵ Br和⁷⁶ Br。在上面的化合物的另一方面中，X是¹⁸ F。

式Ⅱ的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

X¹是-OR¹或-NHR²；

R¹和R²各自独立为H、X-C_1-6烷基、取代的或未被取代的C_1-6烷基、取代的或未被取代的C_6-10芳基、取代的或未被取代的-C_1-6烷基-C_6-10芳基、X-C_1-6烷基C(O)-、取代的或未被取代的C_1-6烷基C(O)-、X-C_1-6烷基-S(O)_1-2-、取代的或未被取代的C_1-6烷基-S(O)_1-2-、X-C_1-6烷基NHC(O)-、取代的或未被取代的C_1-6烷基NHC(O)-、X-C_1-6烷氧基C(NH)-和取代的或未被取代的C_1-6烷氧基C(NH)-；

R³是H或选自X-C_1-6烷基、取代的或未被取代的C_1-6烷基、取代的或未被取代的C_6-10芳基、取代的或未被取代的-C_1-6烷基-C_6-10芳基、X-C_1-6烷基C(O)-、取代的或未被取代的C_1-6烷基C(O)-、X-C_1-6烷基S(O)_1-2取代的或未被取代的C_1-6烷基S(O)_1-2-、取代的或未被取代的C_1-6烷基NHC(O)-、X-C_1-6烷氧基C(NH)-和取代的或未被取代的C_1-6烷氧基C(NH)-；

R¹⁰、R¹¹和R¹²各自独立为H、X或选自X-C_1-6烷基、取代的或未被取代的C_1-6烷基、X-C_1-6烷基C(O)-和取代的或未被取代的C_1-6烷基C(O)-；

R¹³是H或选自X、卤代、-OR'、-CN、-SR'、-NR'R"、-NO₂、-CO₂R'、-SO₃R'、取代的或未被取代的C_1-6烷基、-C_1-6烷基-SH、取代的或未被取代的C_1-6烷氧基-、取代的或未被取代的C_1-6烷基C(O)-、取代的或未被取代的C_1-6烷基C(S)-、-(CH₂)_n-NH-(CH₂)_m-NR'R"、C_1-6烷基C(NR')-、C_1-6烷基C(NOH)-、-(CH₂)_n-C(NOH)-C_1-6烷基、C_6-10芳基、-C_1-6烷基-C_6-10芳基、-C_1-6烷基-C_3-10杂芳基和-C_3-10杂芳基；

R'和R"各自独立选自H、取代的或未被取代的C_1-6烷基和取代的或未被取代的-C_1-6烷基-C_6-10芳基；

各X独立地选自¹³¹ I、¹²⁴ I、¹²⁵ I、³ H、¹²³ I、¹⁸ F、¹⁹ F、¹¹ C、⁷⁵ Br、¹³ C、¹³ N、¹⁵ O和⁷⁶ Br；

m和n各自独立为1、2或3。

在上面的化合物的一个方面中，X¹是-OH且R¹⁰、R¹¹、R¹²与R¹³是氢。在另一方面中，R³选自C_1-6烷基和取代的或未被取代的-C_1-6烷基-C_6-10芳基。在上面的另一方面中，X¹是-OH；R¹⁰、R¹¹和R¹²是氢；R³是-C_1-6烷基-C_6-10芳基或-C_1-6烷基-C_6-10芳基-X，其包括-2-卤代-苄基(例如2-氟代-苄基)、3-卤代-苄基(例如3-氟代-苄基)或4-卤代-苄基(例如4-氟代-苄基)；和R¹³是H或选自-OR'、-SR'、-NR'R"、-CO₂R'、-SO₃R'、-C_1-6烷基-SH、取代的或未被取代的C_1-6烷氧基-、取代的或未被取代的C_1-6烷基C(O)-、取代的或未被取代的C_1-6烷基C(S)-、-(CH₂)_n-NH-(CH₂)_m-NR'R"、C_1-6烷基C(NR')-、C_1-6烷基C(NOH)-、-(CH₂)_n-C(NOH)-C_1-6烷基、-C_1-6烷基-C_3-10杂芳基和-C_3-10杂芳基。在上面的另一方面中，R³是-C_1-6烷基-X，其中X选自¹³¹ I、¹²⁴ I、¹²⁵ I、³ H、¹²³ I、¹⁸ F、¹⁹ F、⁷⁵ Br和⁷⁶ Br。在上面的另一变化中，X是¹⁸ F。在另一变化中，R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³之中至少一个是X。

在另一实施方案中，提供了式Ⅲ的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

X¹是-OR¹或-NHR²；

R¹和R²各自独立为H、X-C_1-6烷基、取代的或未被取代的C_1-6烷基、取代的或未被取代的C_6-10芳基、取代的或未被取代的-C_1-6烷基-C_6-10芳基、X-C_1-6烷基C(O)-、取代的或未被取代的C_1-6烷基C(O)-、X-C_1-6烷基-S(O)_1-2-、取代的或未被取代的C_1-6烷基-S(O)_1-2-、X-C_1-6烷基NHC(O)-、取代的或未被取代的C_1-6烷基NHC(O)-和取代的X-C-烷氧基C(NH)-或未被取代的C_1-6烷氧基C(NH)-；

R³是H或选自X-C_1-6烷基、取代的或未被取代的C_1-6烷基、取代的或未被取代的C_6-10芳基、取代的或未被取代的-C_1-6烷基-C_6-10芳基、X-C_1-6烷基C(O)-、取代的或未被取代的C_1-6烷基C(O)-、X-C_1-6烷基S(O)_1-2-、取代的或未被取代的C_1-6烷基S(O)_1-2-、X-C_1-6烷基NHC(O)-、取代的或未被取代的C_1-6烷基NHC(O)-、X-C_1-6烷氧基C(NH)-和取代的或未被取代的C_1-6烷氧基C(NH)-；

R⁷是H或选自取代的或未被取代的C_1-6烷基、取代的或未被取代的C_1-6烷基C(O)-、取代的或未被取代的C_1-6烷氧基C(O)-、取代的或未被取代的-C_1-6烷基-C_6-10芳基和取代的或未被取代的C_5-10芳基；

R¹⁰、R¹¹和R¹²各自独立为H、X或选自取代的或未被取代的C_1-6烷基和取代的或未被取代的C_1-6烷基C(O)-；

R¹³是H或选自X、卤代、-OR'、-CN、-SR'、-NR'R"、-NO₂、-CO₂R'、-SO₃R'、取代的或未被取代的C_1-6烷基、-C_1-6烷基-SH、取代的或未被取代的C_1-6烷氧基-、取代的或未被取代的C_1-6烷基C(O)-、取代的或未被取代的C_1-6烷基C(S)-、-(CH₂)_n-NH-(CH₂)_m-NR'R"、C_1-6烷基C(NR')-、C_1-6烷基C(NOH)-、-(CH₂)_n-C(NOH)-C_1-6烷基、C_6-10芳基、-C_1-6烷基-C_6-10芳基、-C_1-6烷基-C_3-10杂芳基和-C_3-10杂芳基；

R'和R"各自独立选自H、取代的或未被取代的C_1-6烷基和取代的或未被取代的-C_1-6烷基-C_6-10芳基；

各X独立选自¹³¹ I、¹²⁴ I、¹²⁵ I、³ H、¹²³ I、¹⁸ F、¹⁹ F、⁷⁵ Br和⁷⁶ Br；

m和n各自独立为1、2或3。

在上面的化合物的一个方面中，当R⁷是苯基和X¹是-OH时，那么R³不是苄基。

在上面的化合物的一个方面中，X¹是-OH和R¹⁰、R¹¹、R¹²与R¹³是氢。在上面的另一方面中，R³选自C_1-6烷基和-C_1-6烷基-C_6-10芳基。在上面的化合物的另一方面中，X¹是-OH；R¹⁰、R¹¹与R¹²是氢；R³是-C_1-6烷基-C_6-10芳基；和R¹³是H或选自-OR'、-SR'、-NR'R"、-CO₂R'、-SO₃R'、-C_1-6烷基-SH、取代的或未被取代的C_1-6烷氧基-、取代的或未被取代的C_1-6烷基C(O)-、取代的或未被取代的C_1-6烷基C(S)-、-(CH₂)_n-NH-(CH₂)_m-NR'R"、C_1-6烷基C(NR')-、C_1-6烷基C(NOH)-、-(CH₂)_n-C(NOH)-C_1-6烷基、-C_1-6烷基-C_3-10杂芳基和-C_3-10杂芳基。在另一方面中，R¹⁰、R¹¹、R¹²与R¹³中至少一个是X。

如本文所提供，当上面的化合物或组合物包含取代基X时，所述化合物或组合物可被称作为探针或具有探针。在式I、II或III的上面的化合物的另一方面中，所述化合物用选自¹³¹ I、¹²⁴ I、¹²⁵ 1、³ H、¹²³ I、¹⁸ F、¹⁹ F、¹¹ C、⁷⁵ Br、¹³ C、¹³ N、¹⁵ O和⁷⁶ Br的原子标记。

在上面的化合物的另一方面中，所述化合物包括其药学上可接受的盐，任选地，形式为其单一立体异构体或立体异构体的混合物。在本申请的另一方面中，提供药物组合物，其包括治疗上有效量的任何上面的化合物和药学上可接受的赋形剂。

在另一实施方案中，提供用于在对其有需要的病患中治疗眼睛疾病的方法，其包括给予病患治疗上有效量的上面的化合物或组合物。在该方法的一个方面中，所述眼睛疾病选自黄斑变性、色素性视网膜炎、视网膜病、青光眼和白内障。

在另一实施方案中，提供了用于在对其有需要的病患中治疗神经学疾病的方法，其包括给予病患治疗上有效量的上面的化合物或组合物。在该实施方案的一个方面中，所述神经学病症或疾病是神经变性疾病。

在上面的另一方面中，所述神经学病症或疾病是神经变性、神经发育或神经精神病学病症。在以上方法的另一方面中，所述神经变性病症或疾病选自阿尔茨海默氏病(AD)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、运动神经元疾病、帕金森氏病、亨廷顿病、普粒子疾病、AIDS或HIV相关痴呆、脑缺血、脑血管疾病、脑出血、唐氏综合征、癫痫、外伤性脑损伤、慢性外伤性脑病、外伤性脊柱损伤、弗里德赖希氏共济失调、额颞叶痴呆、出血性中风，具有脑铁积聚的神经变性、路易小体疾病、缺血性中风、多发性硬化、皮克氏病、进行性核上麻痹、老年性痴呆、轻微认知缺损、遗传性脑出血、外伤性缺血发作、铅脑病、硬膜下血肿、辐射脑损伤、尼-皮二氏病(Niemann-Pick Disease)和神经元蜡样脂褐质沉淀症(NCL；巴登氏病)。

在另一实施方案中，提供用于抑制病患中的蛋白聚集的方法，其包括给予病患治疗上有效量的上面的化合物或组合物。在上面的方法的一个方面中，所述治疗上有效量对于治疗选自阿尔茨海默氏病(AD)、萎缩性侧索硬化(ALS)、运动神经元疾病、帕金森氏病、亨廷顿病和普粒子疾病的疾病是有效的。在另一方面中，所述治疗上有效量对于选自AA淀粉状变性、轻链淀粉状变性、家族性淀粉状多神经病、AA (炎症性)淀粉状变性、淀粉不溶素相关淀粉状变性、家族性内脏淀粉状变性、原发性表皮淀粉状变性、脑淀粉状血管病、家族性角膜淀粉状变性和甲状腺髓质癌的疾病是有效的。

在另一实施方案中，提供用于在对其有需要的病患中治疗金属离子相关病症或疾病的方法，其包括给予病患治疗上有效量的上面提及的化合物或组合物。在该方法的一个方面中，所述金属离子相关病症或疾病(例如金属离子相关神经学病症或疾病)选自肠病性肢皮炎、门克斯病、胆石病和肾石病。

在另一实施方案中，提供用于检测病患中的淀粉状沉积物的体内方法，其包括：将有效量的包含探针的以上化合物或组合物给予患有或怀疑患有淀粉状变性-相关的病症或疾病的病患，和检测该探针与病患中的至少一种淀粉状沉积物的结合。

蛋白聚集的抑制或逆转的测量可使用如在例如W. T. Chen等人, J. Biol. Chem, 2011, 286 (11), 9646中描述的Bis-ANS荧光那样的测定或如本文公开的硫黄素T测定而实施。

在另一实施方案中，提供了化合物和淀粉状蛋白探针作为用于诊断神经学疾病或病症(例如AD和本文公开的其它病症或疾病)并通过对脑区域中的淀粉状蛋白和/或淀粉状沉积物的体内成像而定量淀粉状沉积物或斑的程度或发展的方法。在一个方面中，所述淀粉状蛋白探针可以适于淀粉状沉积物的体内成像的量给予病患。在另一方面中，所述淀粉状蛋白探针可用于在多种疾病或病症(例如AD)中检测和定量淀粉状沉积物。

本申请也公开用于检测病患中的一种或多种淀粉状沉积物的体内或体外的方法。在一个方面中，所述淀粉状沉积物可包含一种或多种淀粉状蛋白或生成淀粉状蛋白的蛋白(amyloidogenic potein)。在一个方面中，所述方法包括给予罹患与淀粉状变性相关的病症或疾病的病患可检测量(有效量)的本文公开的化合物、淀粉状蛋白探针或组合物。淀粉状蛋白探针可包含一个或多个取代基X作为标记(放射性标记、示踪剂、标志物或标签)。淀粉状蛋白探针可包含一种或多种放射性核素、放射性同位素或同位素(标记)。放射性标记的实例包括¹³¹ I、¹²⁴ I、¹²⁵ I、³ H、¹²³ I、¹⁸ F、¹⁹ F、¹¹ C、⁷⁵ Br、¹³ C、¹³ N、¹⁵ O和⁷⁶ Br。该方法也包括检测化合物或探针对淀粉状沉积物(或斑)的结合。淀粉状沉积物可包含淀粉状蛋白或生成淀粉状蛋白的蛋白(或本文公开的其前体、部分、片段和肽)。前体和生成淀粉状蛋白的蛋白的实例和淀粉状变性-相关的疾病在国际公开号WO 2007/035405中概述，所述国际公开通过引用并入本文。

在另一实施方案中，提供用于检测病患中的淀粉状沉积物的体内方法，其包括：将有效量的包含探针的以上化合物或组合物给予患有或怀疑患有淀粉状变性-相关的病症或疾病的病患，和检测该探针与病患中的至少一种淀粉状沉积物的结合。在该方法的一个方面中，所述淀粉状沉积物位于病患的脑中。在另一方面中，病患具有淀粉状变性-相关的病症或疾病，怀疑具有淀粉状变性-相关的病症或疾病，或有淀粉状变性-相关的病症或疾病的风险。在另一方面中，所述淀粉状变性-相关的病症或疾病是AD和本文公开的其它病症或疾病。在该方法的另一方面中，检测通过伽马成像、磁共振成像、磁共振波谱法或荧光光谱法实施。在该方法的另一方面中，该检测通过伽马成像、磁共振成像、磁共振波谱法或荧光光谱法进行。在该方法的另一方面中，该检测通过伽马成像(例如PET或SPECT)进行。

在该方法的一个方面中，所述含取代基X的药物组合物(其在本文中称作探针或淀粉状蛋白探针)也可由用户用试剂盒制备。例如，可提供包含带有非放射性标记的化合物(即，具有或不具有X-取代基的化合物)的材料的试剂盒。任选地，所述化合物可处于干燥的条件中，且也可任选加入一种或多种惰性的药学上可接受的载体和/或辅助物质。试剂盒也可包括材料例如还原剂和螯合剂(任选)。也可将这些材料组合。该试剂盒可包括用于实施涉及将材料与可检测的标志物(其包括，例如，¹³¹ I、¹²⁴ I、¹²⁵ I、³ H、¹²³ I、¹⁸ F、¹⁹ F、¹¹ C、⁷⁵ Br、¹³ C、¹³ N、¹⁵ O、⁷⁶ Br或⁹⁹ mTc)反应的方法的说明。示例性的⁹⁹ mTc可检测标志物可呈放射性高锝酸盐溶液的形式，其任选包含于试剂盒中。可检测的标志物也可包含于试剂盒。试剂盒也可包括对于用如本文提供而制备的淀粉状蛋白探针实施体内成像方案的说明。淀粉状沉积物的成像也可定量进行以便可确定淀粉状沉积物的量。在一个方面中，用于成像的淀粉状蛋白探针包括放射性同位素，例如¹³¹ I、¹²⁴ I、¹²⁵ 1、³ H、¹²³ I、¹⁸ F、¹⁹ F、¹¹ C、⁷⁵ Br、¹³ C、¹³ N、¹⁵ O或⁷⁶ Br。

本领域已知的示例性的探针或放射性示踪剂可用于通过放射性闪烁法、磁共振成像(MRI)、化学发光、近红外发光、荧光、光谱法、伽马成像、磁共振成像、磁共振波谱法、荧光光谱法、SPECT、计算层析成像(CT扫描)、正电子发射层析成像(PET)或其组合研究淀粉状蛋白分布。示例性的成像方案、工具、装置、设备或系统包括在美国专利号6,072,177、6,803,580、5,900,636、6,271,524和5,532,489中概述的那些，其各自通过引用并入本文。

氨基酸(例如精氨酸等)的盐，葡萄糖酸盐和半乳糖醛酸盐也包括于上面的实施方案、方面和变化。本发明的一些化合物可形成内盐或两性离子。本发明的某些化合物可以非溶剂化的形式和溶剂化的形式(其包括水合形式)存在，并预期在本发明的范围内。上面的化合物的某些也可以一种或多种固体或结晶相或多晶形物存在，这些多晶形物或这些多晶形物的混合物的可变生物活性也被包括在本发明的范围内。也提供了药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和治疗上有效量的至少一种本发明的化合物。

本发明的化合物或其衍生物的药物组合物可配制为溶液或冻干的粉末用于非肠道给药。粉末可在使用前通过加入合适的稀释剂或其它药学上可接受的载体而重组。液体制剂通常为缓冲的、等渗的水溶液。

合适的稀释剂的实例是普通等渗的盐水溶液，在水中的5%葡萄糖或缓冲的乙酸钠或乙酸铵溶液。这些制剂尤其适合于非肠道给药但也可用于口服给药。也可加入赋形剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、明胶、羟基纤维素、阿拉伯树胶、聚乙二醇、甘露醇、氯化钠或柠檬酸钠。备选地，可将这些化合物胶囊密封、压片或按乳剂或糖浆剂制备用于口服给药。

可加入药学上可接受的固体或液体载体以增强或稳定组合物或便于组合物的制备。液体载体包括糖浆剂、花生油、橄榄油、甘油、盐水、醇或水。固体载体包括淀粉、乳糖、硫酸钙、二水合物、石膏粉、硬脂酸镁或硬脂酸、滑石、果胶、阿拉伯树胶、琼脂或明胶。载体也可包含持续释放材料例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯(单独地或与蜡一起)。

固体载体的量变化，但优选为约20 mg－约1 g/剂量单位。药物制剂按照药物学的常规技术制成，其包括研磨、混合、成粒和压制(当需要时)用于片剂形式；或研磨、混合和填充用于硬明胶胶囊形式。当使用液体载体时，制剂会呈糖浆剂、酏剂、乳剂或水性或非水性悬浮液的形式。这类液体制剂可直接口服给药或填充入软明胶胶囊中。这些给药方法的每一种的合适制剂可在例如，Remington: The Science and Practice of Pharmacy(雷明顿: 药物学的科学和实践), A. Gennaro主编, 第20版, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa中找到。在一个变化中，提供了上面的化合物或其药学上可接受的盐，任选地，形式为单一立体异构体或立体异构体的混合物。

除了上面描述的示例性实施方案、方面和变化之外，另外的实施方案、方面和变化通过参考图片和图表和通过审阅以下描述会变得显而易见。

附图简述

图1描绘了在bisANS测定中测量通过AC047，对加入的锌的聚集阻止和解聚锌诱导的聚集物。在可溶性Aβ的存在下，锌在几毫秒之内诱导聚集。这种聚集通过bisANS荧光的增加而检测。过量的EDTA通过结合锌和阻止聚集用作对照。在测定中可检测聚集阻止和解聚两者。虚线箭头指出AC047可阻碍锌诱导的聚集。实线箭头指出AC047可消除锌诱导的Aβ聚集。

图1描绘了本申请的某些化合物与已知化合物相比的相对稳定性和它们对于白蛋白介导的螯合的活性，这表明本申请的化合物的最佳生物利用度。

图2描绘了在0.11 - 7.5 μΜ的化合物浓度下阻止Aβ聚集。

图3描绘了在0.11 -7.5 μΜ的化合物浓度下消除Aβ聚集。

图4描绘了通过新的化合物阻止聚集的计算的EC₅₀浓度。

图5描绘了通过新的化合物消除聚集的计算的EC₅₀浓度。

图6描绘了在M17细胞上的铜离子载体测定；测定用10 μΜ CuSO₄+ 10 μΜ 离子载体实施。

图7描绘了ThT测定通过5 μΜ测试分子的抑制。

发明详述

定义：

除非本文另外明确指出，所用术语的定义为在有机合成和药物科学的领域中使用的标准定义。示例性的实施方案、方面和变化在图表和图片中说明，并且预期认为本文公开的实施方案、方面和变化以及图表和图片是说明性的而非限制性的。

"烷基"基团是直链、支化、饱和的或不饱和的脂族基团，其具有碳原子链，其任选带有在链中的碳原子之间或如所示插入的氧、氮或硫原子。C_1-20烷基(或C₁-C₂₀烷基)，例如，包括烷基基团，其具有1-20个碳原子的链，并包含，例如，基团甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1,3-丁二烯基、戊-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基、己-1,3-二烯基、己-1,3,5-三烯基等。烷基基团也可以表示为，例如-(CR¹R²)_m-基团，其中R¹和R²独立为氢或独立地不存在，并且例如，m是1-8，并且这类表示也意图涵盖饱和的与不饱和的烷基基团两者。

如指出的具有另一基团例如芳基基团的烷基(其表示为例如"芳基烷基")意图为直链、支化、饱和的或不饱和的脂族二价基团，其具有在烷基基团(例如在C_1-20烷基中)和/或芳基基团(例如在C_5-10芳基或C_6-10芳基中)中指示的原子数或者当不指示原子时意指芳基和烷基基团之间的键。这类基团的非排它性实例包括苄基、苯乙基等。

"亚烷基"基团是直链、支化、饱和的或不饱和的脂族二价基团，其具有在烷基基团中指示的原子数；例如，-C_1-3亚烷基-或-C_1-3亚烷基-。

"环基(cyclyl)"(例如单环基或多环基基团)包括单环的、或线性稠合的、角稠合的或桥连多环烷基或它们的组合。这类环基基团意图包括杂环基类似物。环基基团可为饱和的、部分饱和的或芳族的。

"卤素"或"卤代"意指氟、氯、溴或碘。

"杂环基"或"杂环"是环烷基，其中一个或多个形成环的原子是杂原子(其为N、O或S)。杂环基包括芳族的杂环基和非芳族的杂环基基团。杂环基的非排他性实例包括噁唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、哌啶基、4-吗啉基(morpholyl)、4-哌嗪基、吡咯烷基、1,4-二氮杂全氢庚环基、1,3-二噁烷基(dioxanyl)等。

"药学上可接受的盐"意指盐组合物，其通常被认为具有所需的药理活性，被认为是安全、无毒和对于兽医的和人的药物应用是可接受的。这类盐包括用无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等)或用有机酸(例如乙酸、丙酸、己酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、水杨酸等)形成的酸加成盐。这类盐可包括用无机碱(例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等……)形成的碱加成盐。

"治疗上有效量"意指引起说明书中列举的任何生物作用的药物量。

"取代的或未被取代的"或"任选取代的"意指基团例如像烷基、芳基、杂环基、(C_1-8)环烷基、杂环基(C_1-8)烷基、芳基(C_1-8)烷基、杂芳基、杂芳基(C_1-8)烷基等，除非另外明确指出，可以是未被取代的或可被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自基团例如卤代、三氟代甲基、三氟代甲氧基、甲氧基、羧基、-NH₂、-NO₂、-OH、-SH、-SMe、-NHCH₃、-N(CH₃)₂、-CN等。

实验：

以下方法可用于本发明的化合物的制备。用于制备这些化合物的原料和试剂从商售供应商(例如Sigma Aldrich Chemical Company、Bachem)可得或通过对于本领域普通技术人员周知的方法制备，按照在这些参考文献中描述的程序：如Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis(Fieser和用于有机合成的Fieser试剂), vols. 1-17, John Wiley and Sons, 纽约, N.Y., 1991；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds(Rodd碳化合物化学), vols. 1-5和supps., Elsevier Science Publishers, 1989；Organic Reactions(有机反应), vols. 1-40, John Wiley and Sons, 纽约, N.Y., 1991；March J.: Advanced Organic Chemistry(高级有机化学),第四版, John Wiley and Sons, 纽约, N.Y.；和Larock: Comprehensive Organic Transformations(综合有机转换), VCH Publishers, 纽约, 1989。

在一些情况下，可引入并最终除去保护基团。适合于氨基、羟基和羧基基团的保护基团描述于Greene等人, Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团), 第二版, John Wiley and Sons, 纽约, 1991。

在一个变化中，式I的化合物(其中A¹和A²是-C(O)-)可通过方案1中概述的步骤合成。

方案1：

在一个实施方案中，多种6-氮杂非那烯衍生物的制备可从将3-氨基-苯甲酸衍生物A环化以形成5-羧基喹啉衍生物B开始而实施。所述环化反应可用甘油与碘，在酸性条件下(例如用H₂SO₄)实施。备选地，喹啉衍生物C可转化为对应的5-羧基喹啉衍生物B。羧基喹啉衍生物可转化为对应的甲酰胺衍生物D，其可在碱性条件下经历环化以形成对应的6-氮杂非那烯衍生物E。在一个方面中，环化可使用在有机溶剂中的碳酸盐碱(例如在DMF中的碳酸钾)或有机金属碱(例如在有机溶剂如THF中的LDA)而实施。

在另一变化中，式I的化合物(其中A¹和A²是-CH₂-)可通过在方案2中概述的步骤而制备。

方案2：

在另一实施方案中，6-氮杂非那烯的这些变体可依据方案2制备，其从8-甲氧基喹啉4-甲酸衍生物F开始。可用卤化剂例如酰卤如亚硫酰氯等，将甲酸衍生物F转化为酰氯衍生物G。当用醇例如乙醇处理时，喹啉衍生物G可转化为酯H。当G用简单的醇例如正丁醇处理时，其它与H相关的简单醇也是合适的。喹啉衍生物H可使用将酯还原为醇的标准方法而转化为对应的醇I。酸性条件(例如浓HBr)的作用可将醇I转化为溴化物J，同时使甲基醚去甲基化(将X¹=OMe转化为X¹=OH)。溴化物衍生物J可通过与胺(例如苄胺)反应而转化为衍生物K。喹啉衍生物K可经历环化，成为对应的6-氮杂非那烯衍生物L。在一个方面中，环化可使用有机溶剂(例如THF)在水性甲醛中实施。

方案3

在另一实施方案中，6-氮杂非那烯乙缩醛衍生物M可通过用α-氰基酯处理6-氮杂非那烯乙缩醛衍生物而转化为对应的氰基-丙烯酸酯衍生物N。

用于制备9-羟基-6-氮杂非那烯的合成方法：

多种9-羟基-6-氮杂非那烯衍生物R可通过以下制备：将芳基卤化6-氮杂非那烯化合物O与硼酸盐试剂和金属催化剂接触以形成醛P。醛6-氮杂非那烯衍生物P可转化为对应的9-羟基-6-氮杂非那烯醛Q，其中X₁是烷氧基基团(例如甲氧基(methoxuy)基团)。9-羟基-6-氮杂非那烯醛Q与α氰基酯的缩合提供对应的氰基-丙烯酸酯衍生物R，其中在化合物Q中，"Ar"是呋喃或噻吩。

AC047、AC049、AC071和AC084的制备

方案5：8-羟基萘啶酮类似物(AC047、AC049、AC071和AC084)的制备

步骤1：8-甲氧基-喹啉-5-甲酸AC001的制备(Org. Lett. 2005, 77, 3673)。

将25 g 3-氨基-4-甲氧基苯甲酸、0.72 g 碘、20.8 g甘油和50 mL浓H₂SO₄的混合物回流2.5小时(内部温度处于约135℃)。在冷却至室温之后，加入250 mL的水，接着加入90 mL的28%水性NH₄OH至pH约10。随后将混合物用炭处理、过滤并且滤液用70 mL冰乙酸调节至pH约4，此时沉淀出固体产物。将固体产物过滤、用水洗涤、在真空下于50℃度干燥过夜以生成18.8 g (62%)的8-甲氧基-喹啉-5-甲酸AC001。

¹H NMR (400 MHz DMSO-d₆) δ (ppm): 12.97 (bs, 1H), 9.41 (dd, 1H), 8.89 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 4.04 (s, 3H)。

步骤2：8-甲氧基-喹啉-5-甲酰氯的制备(AC002; 119-108)。

步骤2：8-甲氧基-喹啉-5-甲酰氯AC002的制备

向2 g 8-甲氧基-喹啉-5-甲酸AC001的在35 mL CH₂Cl₂(处于约0℃下)中的浆料经注射器逐滴加入约0.83 mL草酰氯。加入催化量的DMF (约50 μL)。混合物在室温下保持1小时。将混合物蒸发以除去约80%的溶剂。将甲基叔丁基醚加入剩余的固体中，随后将所述固体过滤并在真空下干燥以产生2.3 g(定量)的8-甲氧基-喹啉-5-甲酰氯AC002。

¹H NMR (400 MHz DMSO-d₆) δ (ppm):, 9.86 (dd, 1H), 9.11 (dd, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 4.16 (s, 3H)。

步骤3：2-(N-苄基-8-甲氧基喹啉-5-甲氨)乙酸乙酯(AC024; 119-116)的制备。

将5.1 g N-苄基-甘氨酸乙基酯在100 mL CH₂C1₂和13.7 mL Et₃N中溶解成澄清溶液。在室温下将固体8-甲氧基喹啉-5-甲酰氯(8.2 g)分批加入胺混合物。将混合物在20-40℃下保持过夜。加入水以猝灭该反应。将有机相用5%水性AcOH洗涤，用炭处理，在Na₂SO₄上干燥，蒸发性地除去溶剂至固体剩余物。将该固体剩余物在MTBE/EtOAc再调成浆，过滤和在真空下干燥以生成3.3 g (2.94: 1 异构体比例)2-(N-苄基-8-甲氧基喹啉-5-甲酰胺基)乙酸乙酯AC024。

¹H NMR (400 MHz DMSO-d₆) δ (ppm): 8.91和8.88 (m, 1H), 8.44和8.14 (dd, 1H), 7.65和7.61 (dd, 1H), 7.13-7.52 (m, 7H), 4.81和4.37 (bs, 2H), 4.20和3.88 (q, 2H), 3.96和3.98 (s, 3H), 1.25和0.96 (t, 3H)；¹³ C NMR (125 MHz, DMSO- d₆) δ (ppm): 169.94, 169.80, 169.11, 168.96, 155.95, 155.87, 149.52, 149.41, 139.46, 139.20, 137.04, 136.35, 133.26, 132.98, 128.62, 128.59, 128.17, 127.49, 127.45, 127.08, 125.93, 125.87, 125.22, 125.13, 124.91, 124.88, 122.66, 122.49, 107.45, 107.19, 60.91, 60.87, 55.85, 55.82, 52.99, 50.43, 49.15, 46.83, 14.11, 13.78。

步骤4：萘啶酮(AC036)的制备。

步骤4：5-苄基-9-甲氧基-4H-苯并[de][2,6]萘啶-4,6(5H)-二酮AC036的制备。

将6 g固体AC024和11 g固体K₂CO₃(5当量)在120 mL DMF中的浆液加热至100℃经70小时。随后将溶剂蒸发性除去，剩余物在水和二氯甲烷之间分配。收集有机相并将其在硫酸钠上干燥，用活性炭处理，蒸发成固体剩余物，将所述固体剩余物在MTBE/EtOAc/CH₂Cl₂中再调制成浆，过滤，在真空下于60℃干燥以生成3.1 g的5-苄基-9-甲氧基-4H-苯并[de][2,6]萘啶-4,6(5H)-二酮，AC036。

¹H NMR (400 MHz DMSO-d₆) δ (ppm): 9.21 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.16-7.43 (m, 5H), 5.23 (s, 2H), 4.14 (s, 3H)；¹³ C NMR (125 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 163.13, 162.31, 160.48, 150.56, 138.23, 137.16, 133.23, 129.11, 128.39, 127.58, 127.13, 123.48, 122.78, 113.83, 109.73, 56.69, 42.94。

AC047的制备：用PhSH/K₂CO₃使AC036去甲基化

步骤5(PhSH/K₂CO₃)：5-苄基-9-羟基-4H-苯并[de][2,6]萘啶-4,6(5H)-二酮的制备；AC047：用PhSH/K₂CO₃使AC036去甲基化。

向0.1 g AC036和5 mg K₂CO₃(0.05当量)在2 mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的浆液中加入0.17 mL PhSH (1.05当量)。将混合物加热以回流并保持30分钟。在冷却至室温之后，将该反应通过加入5%水性NaOH至pH >12而猝灭。将碱性的水性反应混合物用二氯甲烷洗涤以除去有机材料，随后用4N水性HCl酸化至pH 3-4。将二氯甲烷加入酸性的水相中从而沉淀出固体产物。将固体从二相浆液中过滤出，用水洗涤，用MTBE/EtOAC再调制成浆，在真空下于50℃干燥以生成44 mg 5-苄基-9-羟基-4H-苯并[de][2,6]萘啶-4,6(5H)-二酮.AC047(46%分离收率)。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-6_d) δ (ppm): 11.84 (br, OH), 9.20 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.38-7.20 (m, 6H), 5.22 (s, 2H); ¹³ C NMR (125 MHz, DMSO-6_d) δ (ppm): 163.14, 162.30, 160.40, 149.70, 137.43, 137.25, 133.68, 129.24, 128.38, 127.55, 127.10, 123.87, 122.96, 113.65, 112.19, 42.87, 39.51。

步骤5：用于制备AC047的备选方法：用AlCl₃/吡啶使AC036去甲基化。

步骤5(AlCl₃/吡啶)：5-苄基-9-甲氧基-4H-苯并[de][2,6]萘啶-4,6(5H)-二酮AC047的制备：用AlCl₃/吡啶使AC036去甲基化。

向0.1g AC036在2.5 mL DMF中的浆液(处于约0℃)中装载约60 mg固体AlCl₃(1.24当量)，接着约0.08 mL吡啶(3当量)。将反应混合物在100℃加热20小时。在冷却至约20℃之后，向反应混合物加入0.18 mL浓HCl，接着约2.02 mL水。将混合物保持在约20℃下2小时，在该情况下它变为浆液。将浆液过滤，用水洗涤，在真空下于60℃干燥过夜以生成73 mg (77%收率)的5-苄基-9-甲氧基-4H-苯并[de][2,6]萘啶-4,6(5H)-二酮AC047。

从AC089制备AC086的18-F衍生物：

将5-(4-氨基苄基)-9-羟基-4H-苯并[de][2,6]萘啶-4,6(5H)-二酮(20.6 mg)在N₂下悬浮于无水乙腈(0.16 mL)中。将这冷却至0℃并一次性加入亚硝酰基四氟硼酸酯(9.8 mg)。在0℃下搅拌反应物1小时。在真空中除去溶剂，并向剩余物加入无水1,2-二氯苯(0.86 mL)。将混合物加热至160℃维持1小时，随后冷却至室温并浓缩。通过在硅胶上的柱色谱法(在二氯甲烷中0-5%甲醇)纯化剩余物以提供5-(4-氟代苄基)-9-羟基-4H-苯并[de] [2,6]萘啶-4,6(5H)-二酮(6.8 mg)。

用5-(4-溴代苄基)-9-甲氧基-4H-苯并[de] [2,6]萘啶-4,6(5H)-二酮(0.10 g)、六丁基二锡(0.26 mL)和四(三苯基膦)钯(0.015 g)装填安装了回流冷凝器的火焰干燥和氮气吹洗的烧瓶。将反应装置用氮气吹洗另外10分钟。加入无水的通氮甲苯(2.54 mL)并且在回流下加热反应物17小时。允许反应物冷却至室温并用二氯甲烷(10 mL)稀释。将有机层用水(10 mL)洗涤并且水性洗涤液用二氯甲烷(3×10 mL)抽提。将组合的有机层在硫酸镁上干燥，过滤和浓缩。通过在硅胶上的柱色谱法(在含1%三乙胺的己烷中的30-80乙酸乙酯)纯化剩余物以提供9-甲氧基-5-(4-(三丁基甲锡烷基)苄基)-4H-苯并[de][2,6]萘啶-4,6(5H)-二酮(0.082 g)。

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 9.19 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.26 (d, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 1.52-1.42 (m, 6H), 1.32-1.21 (m, 6H), 1.01-0.94 (m, 6H), 0.81 (t, 9H). LRMS: 609.21 (M+H)⁺。

向充满N₂的含9-甲氧基-5-(4-(三丁基甲锡烷基)苄基)-4H-苯并[de] [2,6]萘啶-4,6(5H)-二酮(19.9 mg)的烧瓶加入Selectnuor (11.6 mg)和AgOTf (16.8 mg)。向其中加入无水、通氮的丙酮(0.66 mL)。在处于室温下20分钟之后在真空中浓缩反应物。通过在硅胶上的柱色谱法(在二氯甲烷中的0-4%甲醇)纯化剩余物以提供5-(4-氟代苄基)-9-甲氧基-4H-苯并[de] [2,6]萘啶-4,6(5H)-二酮(7.7 mg)。

根据方案5类似地制备AC049： 9-羟基-5-甲基-4H-苯并[de] [2,6]萘啶-4,6(5H)-二酮。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d₆) δ (ppm): 11.76 (br, OH), 9.19 (d, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.34 (dd, 1 H), 3.37 (s, 3H)；¹³ C NMR (125 MHz, DMSO- d₆) δ (ppm): 163.25, 162.50, 160.08, 149.64, 137.35, 133.25, 129.33, 123.62, 122.61, 113.49, 112.46, 26.64。

根据方案5类似地制备AC071：9-羟基-5-(丙-2-炔-1-基)-4H-苯并[de][2,6]萘啶-4,6(5H)-二酮。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d₆) δ (ppm): 8.48 (dd, 1H), 8.95 (dd, 1H), 8.18 (dd, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.27 (dd, 1H), 6.68 (m, 1H)；¹³ C NMR (125 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 161.50, 157.76, 148.48, 136.98, 133.71, 129.81, 128.71, 121.98, 120.53, 115.64, 114.52, 113.49, 113.14, 99.49。

AC062: ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.19 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.3Hz, 1H), 8.28 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.36-7.51 (m, 3H), 7.34 (m, 3H). MS (m/z): 291 (M + 1)。

AC075: ¹H NMR (CDC1₃, 400 MHz): δ 9.24 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.3Hz, 1H), 8.37 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.29 (m, 3H), 4.23 (s, 3H). MS (m/z): 305 (M + 1)。

AC076: ¹H NMR (CDC1₃, 400 MHz): δ 9.23 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 8.3Hz, 1H), 8.36 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.15 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.23 (s, 3H), 2.42 (s, 3H). MS (m/z): 319 (M + 1)。

AC077: ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.19 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.3Hz, 1H), 8.28 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.3Hz, 2H), 2.38 (s, 3H). MS m/z): 305 (M + 1)。

AC085: ¹H NMR (CDC1₃, 400 MHz): δ 9.20 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 8.3Hz, 1H), 8.33 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.97 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.20 (s, 3H). MS (m/z): 337 (M + 1)。

AC086: ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.83 (br s, 1H), 9.18 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.3Hz, 1H), 8.29 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.11 (m, 2H), 5.18 (s, 2H). MS (m/z): 323 (M + 1)。

AC087: ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.94 (br s, 1H), 9.18 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.3Hz, 1H), 8.29 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.35 (m, 5H), 5.18 (s, 2H). MS (m/z): 339 (M + 1)。

AC088: ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.16 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.3Hz, 1H), 8.28 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.31 (m, 4H), 5.19 (s, 2H). MS (m/z): 339 (M + 1)。

AC089: ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.18 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.3Hz, 1H), 8.29 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.32 (m, 3H), 5.17 (s, 2H). MS (m/z): 384 (M + 1)。

AC092: ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.18 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.3Hz, 1H), 8.29 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.34 (m, 2H), 5.18 (s, 2H). MS (m/z): 371 (M - 1)。

根据方案5类似地制备AC084：9-羟基-5-(4-甲氧基苄基)-4H-苯并[de] [2,6]萘啶-4,6(5H)-二酮。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.19 (dd, 1H), 8.40 (dd, 1H), 8.30 (dd, 1H), 7.33 (m, 3H), 6.85 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.69 (s, 3H)。

BC098和BC108的制备：

根据方案5的步骤1-4，随后方案6中所示的步骤5A和6制备化合物BC098和BC108。

方案6：制备8-羟基萘啶酮类似物(BC098、BC108)

步骤5A：将粗制乙缩醛(1当量)、乙酸铵(3当量)和氰基乙酸(2.4当量)在4mL冰乙酸中加热至130℃经4小时。随后将水加入胶质反应混合物中。将固体沉淀物过滤并用水洗涤，在真空下于50-60℃干燥过夜以生成所需的缩合腈丙烯酸衍生物中间体。

步骤6：将缩合的腈丙烯酸衍生物中间体(1当量)和AlCl₃(2.5当量)、吡啶(6当量)在DMF中加热至95℃经13小时。将水性HCl加入冷却的溶液中。将沉淀的固体过滤，用水洗涤，在真空下于50-60℃干燥过夜以生成所需产物。

BC098：2-氰基-3-(4-((9-羟基-4,6-二氧代-4H-苯并[de] [2,6]萘啶-5(6H)-基)甲基)苯基)丙烯酸。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 9.96 (b, OH), 9.21 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.31 (m, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.37 (d, 1H), 5.29 (s, 2H); ¹³ C NMR (125 MHz, DMSO-d₆ ) δ (ppm): 163.80, 163.76, 162.86, 160.96, 150.19, 143.34, 130.81, 128.47, 123.45, 112.74, 103.84, 43.41。

BC108：2-氰基-3-(4-((9-羟基-4,6-二氧代-4H-苯并[de] [2,6]萘啶-5(6H)-基)甲基)苯基)丙烯酰胺。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 11.85 (b, OH), 9.21 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.91 (b, NH), 7.87 (d, 2H), 7.75 (b, NH), 7.53 (d, 2H), 7.37 (d, 1H); 5.29和5.21 (2s, 2H); ¹³ C NMR (125 MHz, DMSO- d₆) δ (ppm): 163.23, 162.73, 162.33, 160.44, 150.23, 149.68, 141.91, 137.44, 133.69, 130.71, 130.15, 129.32, 127.97, 123.99, 122.95, 116.48, 113.62, 112.22, 106.31, 42.85。

AC107: ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.17 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 5.09 (s, 2H), 2.83 (s, 6H). MS (m/z): 348 (M + 1)。

AC113: ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.15 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.3Hz, 1H), 8.26 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.3Hz, 1H). MS (m/z): 370 (M + 1)。

将8-甲氧基喹啉4-甲酸(2.26 g)溶解于98%硫酸(40.5 mL)中并一次性加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.98 g)并且在室温下搅拌溶液18小时。将反应物倒入水(100 mL)中并在冰浴中冷却至0℃。加入水(100 mL)并且用饱和的氢氧化铵溶液(大约120 mL)中和该溶液直至pH 8-9。加入乙酸直至pH 4并通过过滤收集沉淀物。在真空下于70℃干燥棕色沉淀物过夜，以生成5-溴代-8-甲氧基喹啉-4-甲酸(2.69 g)。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 3.93 (s, 3H)。

向5-溴代-8-甲氧基喹啉4-甲酸(0.68g)在无水二氯甲烷(9.64 mL)中的悬浮液中加入草酰氯(1.02 mL)。加入无水N,N-二甲基甲酰胺(0.01 mL)并且在室温下搅拌反应物3小时，随后在真空中除去溶剂。向剩余物中加入无水二氯甲烷(10 mL)并在真空中除去溶剂。向剩余物中加入无水二氯甲烷(6.6 mL)并且逐滴加入N,N-二异丙基乙胺(1.68 mL)。将所得溶液冷却至0℃并逐滴加入4-(二甲基氨基)苄胺(0.36 g)在二氯甲烷(3.0 mL)中的溶液。允许将所述反应物温热至室温过夜。用水(10 mL)和饱和的碳酸氢钠溶液(20 mL)猝灭所述反应。分离有机层并且用二氯甲烷(3×30 mL)抽提水层。将混合有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤和浓缩。通过在硅胶上的色谱法(在二氯甲烷中的0-4%甲醇)纯化剩余物以提供5-溴代N-(4-(二甲基氨基)苄基)-8-甲氧基喹啉-4-甲酰胺(0.77 g)。

¹H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 8.90 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.69 (d, 2H), 5.91 (宽t, 1H), 4.80-4.35 (宽d, 2H), 4.06 (s, 3H), 2.92 (s, 6H)。

类似地制备了(4-((5-溴代-8-甲氧基喹啉-4-甲酰胺基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯。

¹H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 8.87 (d, 1H7.76 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.36-7.27 (m, 4H), 6.92 (d, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.13 (宽t, 1H), 4.80-4.40 (宽d, 2H), 4.05 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)。

用5-溴代-N-(4-(二甲基氨基)苄基)-8-甲氧基喹啉-4-甲酰胺(0.38 g)、粉末状的碳酸钾(0.25 g)和四(三苯基膦)钯(0.05 g)装填20 mL微波小瓶。用氮气净化所述小瓶15分钟随后加入无水N,N-二甲基甲酰胺(9.2 mL)。让一氧化碳鼓泡通过该溶液15分钟，小瓶封口，并且让一氧化碳鼓泡通过该溶液另外15分钟。在冷却至室温之前将反应物加热至120℃经12小时。在真空中除去溶剂，将剩余物溶解在二氯甲烷(75 mL)中并用水(2×25 mL)洗涤有机相。将有机层在硫酸镁上干燥，过滤和浓缩。通过在硅胶上的色谱法(在二氯甲烷中的0-5%甲醇)纯化剩余物以提供5-(4-(二甲基氨基)苄基)-9-甲氧基-4H-苯并[de][2,6]萘啶-4,6(5H)-二酮(0.22 g)。

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 9.18 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.46 (宽d, 2H), 7.25 (d, 1H), 6.65 (宽d, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 2.89 (s, 6H)。

类似地制备了(4-((9-甲氧基-4,6-二氧代-4H-苯并[de][2,6]萘啶-5(6H)-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯。

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.19 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.29-7.23 (m, 3H), 6.40 (宽s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)。

将5-(4-(二甲基氨基)苄基)-9-甲氧基-4H-苯并[de] [2,6]萘啶-4,6(5H)-二酮(0.23 g)溶解于1-甲基-2-吡咯烷酮(6.25 mL)中并加入碳酸钾(0.086 g)和硫代苯酚(0.13 mL)。在冷却至室温之前将反应物加热至170℃经1.5小时。将反应物倒入3N盐酸(20 mL)中并且这用二氯甲烷(3×20mL)洗涤。用3N盐酸(2×10 mL)抽提组合的有机洗涤液。将组合的水相用2N水性氢氧化钠中和至pH = 5并用二氯甲烷(3×40 mL)抽提。将组合的有机抽提物在硫酸钠上干燥，过滤和浓缩。通过在硅胶上的色谱法(在二氯甲烷中的0-4%甲醇)纯化剩余物以提供5-(4-(二甲基氨基)苄基)-9-羟基-4H-苯并[de] [2,6]萘啶-4,6(5H)-二酮(0.12 g)。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.8 (s, 1H), 9.18 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.21 (d, 2H), 6.62 (d, 2H), 5.08 (d, 2H), 2.81 (s, 6H). LRMS: 348.11 (M+H)⁺。

将(4-((9-甲氧基-4,6-二氧代-4H-苯并[de] [2,6]萘啶-5(6H)-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.18 g)溶解于1-甲基-2-吡咯烷酮(4.17 mL)中并加入碳酸钾(0.14 g)和硫代苯酚(0.21 mL)。在冷却至室温之前将反应物加热至170℃经1.5小时并在真空中除去溶剂。将剩余物溶解于二氯甲烷(2.1 mL)和三氟乙酸(2.1 mL)中并且在室温下将其搅拌40分钟。将反应物倒入1M盐酸(40 mL)并用乙酸乙酯(3×20 mL)洗涤。将组合的有机相用1M盐酸(20 mL)抽提。向组合的水相中加入饱和的水性氢氧化铵直至pH 8。将水相用乙酸酸化至pH 5并用二氯甲烷(4×30 mL)抽提并且将组合的有机相在硫酸钠上干燥，过滤和浓缩。通过在硅胶上的色谱法(在二氯甲烷中的0-5%甲醇)纯化剩余物以提供5-(4-氨基苄基)-9-羟基-4H-苯并[de] [2,6]萘啶-4,6(5H)-二酮(0.093 g)。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.45 (d, 2H), 5.02 (s, 2H). MS (m/z) 320.08 (M+H)⁺

AC114: ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.17 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.3Hz, 1H), 8.28 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.3Hz, 2H), 5.14 (s, 2H). MS (m/z): 431 (M + 1)。

用于制备5,6-二氢-4H-苯并[de] [2,6]萘啶-9-醇的合成方法。

制备8-甲氧基喹啉4-甲酸甲酯

8-甲氧基喹啉-4-甲酸甲酯：将1.7克的8-甲氧基喹啉-4-甲酸悬浮在200 ml二氯甲烷中并冷却至5-10℃。在20分钟内逐滴加入10.0 ml的草酰氯。在加入完成之后，使混合物达到室温并搅拌2小时。将混合物蒸发以除去过量的草酰氯。将固体溶解于二氯甲烷中并缓慢地加入至150 ml冷却至10℃的甲醇中。在加入完成之后，使混合物达到室温并搅拌1小时。将混合物蒸发成粘的固体。将固体剩余物溶解于200 ml的二氯甲烷中并用饱和的碳酸氢钠洗涤。将二氯甲烷溶液在硫酸钠上干燥并蒸发成深色油。该油在静置时结晶以生成11.8克(94%)的褐色固体。

8-甲氧基喹啉-4-基甲醇：将4.0克的8-甲氧基喹啉-4-甲酸甲酯溶解于在1升圆底烧瓶中的200 ml的THF中。加入4.16克的颗粒状的硼氢化钠并将混合物加热至约65-70℃。在15分钟之后，小心地逐滴加入甲醇(在30分钟内20 ml)。将反应物另外加热15分钟。将反应物冷却至10℃并用氯化铵的饱和溶液猝灭。用乙酸乙酯抽提混合物。将乙酸乙酯在硫酸钠上干燥并蒸发以生成3.02克的褐色固体。

4-(溴甲基)喹啉-8-醇：在氮气下将2.96克的(8-甲氧基喹啉-4-基)甲醇溶解于30 ml的48% HBr。将混合物加热至125℃经32小时。将反应混合物冷却至室温并小心地加入40克的碳酸氢钠的溶液中。将所得固体收集并空气干燥以生成3.17克(85%)的灰色固体。

N-苄基-1-(8-甲氧基喹啉-4-基)甲胺：将1.97克的4-(溴甲基)喹啉-8-醇溶解于40 ml的无水DMF中。将1.35 ml的苄胺与4.3 ml的N-乙基-N-异丙基丙-2-胺一起加入。在室温下搅拌混合物4小时。将混合物倒入盐水溶液中并用乙酸乙酯抽提3次。用另外的盐水洗涤该乙酸乙酯溶液2次。将乙酸乙酯在硫酸钠上干燥并蒸发。将该材料用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂在二氧化硅上进行层析。产生1.63克(83%)的白色固体。

5-苄基-5,6-二氢-4H-苯并[de] [2,6]萘啶-9-醇：AC110。

将1.63克的4-((苄基氨基)甲基)喹啉-8-醇与0.22克的低聚甲醛一起溶解于40 ml的三氟乙酸。在室温下搅拌该溶液15-20分钟以溶解所有固体。在氮气下将该溶液加热至75℃。该反应之后接着进行HPLC。在20小时之后将该反应物冷却至室温并在氮气下将三氟乙酸蒸除。将剩余物溶解于二氯甲烷中并用碳酸氢钠溶液洗涤。将二氯甲烷在硫酸钠上干燥并蒸发以生成浅红固体。使该固体从热环己烷中结晶以生成1.09克(64%)。¹H NMR (400MHz DMSO-d6) δ 8.66 (d, 1H), 7.33 (m, 5H), 7.10 (m, 3H), 3.93 (s, 4H), 3.79 (s, 2H)m/e 277.1 (M+1)。

¹H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 8.67 (d, 1H), 7.30 (s, 4H), 7.14-7.06 (m, 3H), 3.89 (s, 4H), 3.74 (s, 2H). MS (m/z) 311.07 (M+H)⁺

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.67 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.14-7.06 (m, 3H), 3.90 (s 4H), 3.71 (s, 2H). MS (m/z) 345.03 (M+H)⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.73 (s, 2H). MS (m/z) 355.02 (M+H)⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 7.41-7.27 (m, 5H), 7.15 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.76 (s, 2H). MS (m/z) 31 1.07 (M+H)⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.67 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.77 (s, 2H). MS (m/z) 345.03 (M+H)⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.67 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.88 (s, 2H). MS (m/z)345.04 (M+H)⁺

¹H NMR (400 MHz CDC1₃) δ 8.68 (d, 1H), 7.33 (dd, 2H), 7.15-7.07 (m, 3H), 7.06-6.99 (m, 2H), 3.93 (s, 4H), 3.76 (s, 2H). MS (m/z) 295.1 (M+H)⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 3.90 (d, 2H), 3.85 (d, 2H), 3.84 (d, 2H). MS (m/z) 345.1 (M+H)⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.03 (d, 3H), 7.30 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 3.95 (d, 2H), 3.94 (d, 2H), 3.88 (d, 2H). MS (m/z) 413.08 (M+H)⁺。

对蛋白聚集的抑制和逆转评估上面描述的化合物，如使用如在例如J. Biol. Chem, 2011, 286 (11), 9646中描述的Bis-ANS荧光那样的测定而实施。在锌(II)存在下，测量上面制备的所有化合物以展示在两种测定中0.000001-0.10 mM的EC₅₀。

bis-ANS对Αβ1-42的溶解性和由Zn²⁺导致的沉淀的影响

将在Tris-HCl缓冲液(50 mM, pH7.4)中的Αβ1-42 (25 μΜ)在存在或缺乏ZnCl₂(25 μΜ)和bis-ANS (50 μΜ)的情况下于室温温育10分钟。紧接着试剂的加入，取出'时间0'等分试样，在Tris-HCl缓冲液中稀释25倍，并在液N₂中急速冷冻，随后储存在-80℃。在10分钟温育之后，将混合物在OptimaT MAX-XP Benchtop超速离心机中在4℃下于154,000 g (TLA-55转子)离心120分钟。随后收集上清液的样品并通过点渍印迹与原料的样品比较肽含量以定量已经由于沉淀而损失多少初始肽。

离子载体研究：通常，离子载体测定提供对分子将金属移动到细胞中的能力的测量。将M17人成神经细胞瘤细胞过夜平板培养至在实验时的70%汇合率(1百万个细胞)。所有实验一式两份进行。细胞在加入了10% FBS、丙酮酸钠、NEAA和PenStrep (含或不含不同浓度的化合物和10 μΜ的作为氯化物的Cu²⁺、Zn²⁺或Fe³⁺)的1 ml Opti-MEM (Invitrogen)中于37℃下培养5小时。在温育结束时，将培养基移除并用1 ml PBS代替以取出细胞，其随后被放入Eppendorf管并成粒。随后将丸粒用于金属含量的电感耦合等离子质谱法(ICPMS)分析，如先前描述于Maynard, C.J., Cappai, R., Volitakis, I., Cherny, R.A., Masters, C.L., Li, Q.X.和Bush,, A.I. (2006). Gender and genetic background effects on brain metal levels in APP transgenic and normal mice: implications for Alzheimer betaamyloid pathology(在APP转基因和正常小鼠中性别和遗传背景对脑金属水平的影响：对阿尔茨海默β淀粉状蛋白病理的启示). J. Inorg. Biochem. 100, 952-962。

Zn-诱导的Αβ沉淀物的溶解(ThT测定)：在一个方面中，ThT提供了对大蛋白聚集(例如淀粉状蛋白)的测量。将Αβ1-42 (10 μΜ)与ZnCl₂(20 μΜ)和硫黄素(ThT)按摩尔比(1:2:2)一起在37℃下在PBS(pH 6.6)中在旋转轮上温育24小时。在温育之后，将混合物(其含肽聚集物)与测试化合物一起于37℃下带旋转地温育另外2小时。将CQ和PBT2在DMSO中溶解成5 mM的储存浓度。在DMSO中适合地制成100倍所需终浓度的稀释物，随后加入反应缓冲液中至1% v/v PBS的终DMSO浓度。各实验包括未处理的聚集物和DMSO对照。在2小时的温育之后，使用LS55 (Perkin Elmer)荧光计对样品测量ThT荧光。使用FL WInslab 软件(Perkin Elmer)生成数据。各测量以一式三份进行。

相关技术和限定的上述实例意图为说明性的而非排他性的。尽管许多示例性的实施方案、方面和变化已在本文中提供，但是本领域技术人员会认识到所述实施方案、方面和变化的某些修改、改变、添加和组合以及某些子组合。意图将以下权利要求诠释成包括在其范围内的实施方案、方面和变化的所有这些修改、改变、添加和组合以及某些子组合。

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