一种含有盐酸鲁拉西酮的速释颗粒及其速释制剂

摘要

本发明提供一种含有难溶性药物的盐酸鲁拉西酮的速释颗粒，其包含盐酸鲁拉西酮和泊洛沙姆，所述盐酸鲁拉西酮和泊洛沙姆的重量配比为1：0.25-1:1，其还可加入不同的辅料制备成为速释制剂，该速释颗粒和速释制剂崩解时限短，能够快速溶出且溶出完全，5min溶出度高达70%以上，大大提高了药物的生物利用度，且处方及制备工艺简单，可采用粉末直接压片，生产成本低，适于工业生产。

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种含有盐酸鲁拉西酮的速释颗粒及其速释制剂。 

背景技术

盐酸鲁拉西酮（lurasidone hydrochloride，商品名为Latuda）是由日本住友制药公司（Dainippon Sumitomo）开发的具有双重作用的新型抗精神病药物，它对5-HT2A受体和多巴胺D2受体均具有高度亲和力，对精神病患者的阳性和阴性症状均具有显著疗效。其于2010年10月28日经美国食品药品管理局（FDA）批准在美国上市用于治疗成人的精神分裂症，中文化学名称：(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环已基甲基}六氢-1H-4,7-甲基异吲哚-1,3-二酮盐酸盐；分子式：C₂₈H₃₆N₄O₂S.HCL，分子量：529.14，其结构式为： 

与其他的抗精神病药相比，盐酸鲁拉西酮具有以下优点：1、它对多巴胺D2受体、5-羟色胺（5-HT7、5-HT2A、5-HT1A）和肾上腺素α2c受体均具有高度亲和性，对精神病患者的阳性和阴性症状均具有显著疗效；2、鲁拉西酮除了对上述能够改善记忆缺损的受体具有高度亲和力外，也不影响乙酰胆碱能受体、组胺H1受体这两种被认为可以破坏学习和记忆功能的受体，因此对于精神分裂症患者的认知障碍也有所改善，临床研究中，通过与其他抗精神病药物的对比研究，发现鲁拉西酮对于治疗有认知功能障碍的精神病患者有非常好的疗效；3、盐酸鲁拉西酮的不良反应(锥体外系症状)较弱，不易引起增重、高血脂症等不良反应[封宇飞，抗精神病新药鲁拉西酮的药理与临床研究进展，中国新药杂志2011年第20卷第10期，853-856页]，因此盐酸鲁拉西酮是目前抗精神病药物中最具优势的产品之一，市场应用前景广阔。 

目前，盐酸鲁拉西酮已上市的剂型为普通片剂，有20mg、40mg、80mg和120mg四种规格，其药物释放较慢，崩解速度慢，不适用于有吞咽困难或特殊情况的病人服用。 速释制剂是指服用后能够快速崩解或者快速溶出的，在口腔或胃肠道粘膜迅速释放并吸收的制剂，其与普通制剂相比在临床应用上具备诸多优势：1、速崩、速溶、起效快；2、吸收充分、生物利用度高；3、肠道残留少、不良反应小；4、服用方便；因此开发一种崩解迅速、溶出度高、生产工艺简单、适合工业生产的盐酸鲁拉西酮速释制剂对于扩大其临床应用范围而言具有十分重大的意义。 

然而，在速释制剂的快速崩解吸收过程中，药物吸收的限速步骤往往是药物的溶解速度，尤其对于难溶性药物而言，溶解速度慢就会导致生物利用度降低[沈岚等，口服固体速释制剂的研究进展，中国中药杂志，2005年第30卷第2期，89-92页]，且国家药审中心对口腔崩解片的技术要求中对于难溶性药物而言，除了建立合适的崩解时限测定方法和限度纳入标准外，还应当建立合适的溶出度测定方法和限度并纳入标准。然而，盐酸鲁拉西酮不论在何种溶剂中其溶解性都极差，其极微溶于水，微溶于乙醇，难溶于甲醇，几乎不溶于甲苯和极微溶于丙酮，盐酸鲁拉西酮这一溶解性质极大的影响其制剂溶出速度，从而影响其制剂的生物利用度，因此，如何使得药物快速溶出是制备鲁拉西酮速释制剂过程中亟需解决的问题。原研公司大日本住友制药株式会社在专利（CN101184489B）中公开了一种溶出较好的盐酸鲁拉西酮片剂，其10min溶出度能够达到约70-80%，15min溶出度能够达到约80-90%，然而从其溶出曲线图上可以看出5min溶出度均仅为50%左右，无法达到快速溶出，现有技术中还报道了一种盐酸鲁拉西酮口腔崩解片剂（CN103054824A），其将原料药与亲水性辅料进行超微粉碎后采用湿法制粒技术，以达到快速溶出的目的，然而该方法操作过程复杂，制备成本高，且15min溶出度方能达到90%以上，无法得到迅速溶出。另一篇专利技术（CN103006661A）中报道了一种具有较快溶出特性的盐酸鲁拉西酮制剂，其公开了采用研磨法制备其固体分散体，目的是让药物分散在分散载体中以提高其制剂的溶出速度和溶出度，然而通过专利中公开的其制剂溶出曲线可以看出，其5min溶出度仅为40%左右。 

发明内容

为解决难溶性药物的快速崩解和快速溶出问题，本发明提供一种崩解迅速、释放快、溶出度高、制备工艺简单、生产成本低的含有盐酸鲁拉西酮速释颗粒，其包含盐酸鲁拉西酮和泊洛沙姆，所述盐酸鲁拉西酮和泊洛沙姆的重量配比为1:0.25～1:2。 

上述盐酸鲁拉西酮的速释颗粒中，所述盐酸鲁拉西酮和泊洛沙姆的重量配比优选为1:0.25～1:1，进一步优选为1:0.5。 

上述盐酸鲁拉西酮的速释颗粒中，所述盐酸鲁拉西酮的平均粒径小于等于20μm，所述平均粒径优选为小于等于10μm，进一步优选为小于等于5μm。 

上述盐酸鲁拉西酮的速释颗粒的制备方法为：将处方量的盐酸鲁拉西酮微粉化处理，与处方量泊洛沙姆混合后，将所得到的混合物充分干燥去除乙醇和水，干燥过50目筛整粒即得。 

所述干燥方法可以为低温条件下固化后粉碎或喷雾干燥。 

本发明进一步提供一种盐酸鲁拉西酮速释制剂，其包含上述盐酸鲁拉西酮速释颗粒、稀释剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。 

其中所述盐酸鲁拉西酮速释颗粒重量配比优选为10%-30%，进一步优选为15%，所述稀释剂选自乳糖、淀粉、淀粉乳糖复合物、预胶化淀粉，优选为淀粉乳糖复合物，所述稀释剂的重量配比优选为55%-65%，进一步优选为60%；所述填充剂选自：微晶纤维素、山梨醇、甘露醇，优选为微晶纤维素；其重量配比优选为10%-20%，进一步优选为14%；所述崩解剂选自羧甲纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素、甲基纤维素钠，优选为交联聚维酮；其重量配比优选为1%-4%，进一步优选为3%；所述润滑剂选自硬脂酸镁和其金属盐类、滑石粉、脂肪酸脂类，优选为硬脂酸镁，其重量配比优选为1%-3%，进一步优选为2%；所述助流剂为微粉硅胶；其重量配比优选为1%-3%，进一步优选为2%。 

上述盐酸鲁拉西酮的速释制剂中，还可以进一步包含矫味剂。 

所述矫味剂选自安赛蜜、三氯蔗糖、阿司帕坦、甜菊糖苷、薄荷脑、橙味苦味掩盖剂、薄荷香精，进一步优选为阿司帕坦，所述矫味剂重量配比优选为3%－5%，进一步优选为4%。 

所述盐酸鲁拉西酮的速释制剂，其处方优选为由下述重量配比的组分组成：盐酸鲁拉西酮速释颗粒15%，淀粉乳糖复合物55%-65%，微晶纤维素10%－20%，交联聚维酮1%－4%，硬脂酸镁1%-3%，二氧化硅1%-3%，阿司帕坦3%-5%。 

所述制剂处方优选为：盐酸鲁拉西酮速释颗粒15%，淀粉乳糖复合物60%，微晶纤维素14%，交联聚维酮3%，硬脂酸镁2%，二氧化硅2%，阿司帕坦4%。 

本发明进一步提供一种盐酸鲁拉西酮的速释制剂的制备方法，其步骤为粉碎后的盐酸鲁拉西酮速释颗粒与处方中其他辅料进行混合过50目筛，粉末直接压片即得。 

所述盐酸鲁拉西酮的速释制剂，其剂型为口腔崩解片、冷冻干燥片、普通片，优选为口腔崩解片。 

本发明所提供的盐酸鲁拉西酮药物组合物与现有技术相比，存在以下优势： 

1、本发明提供的难溶性药物盐酸鲁拉西酮速释药物制剂，服用方便，崩解时限短，能够快速溶出且溶出完全，5min溶出度高达70%以上，大大提高了药物的生物利用度。 

2、本发明提供的盐酸鲁拉西酮速释药物组合物处方及制备工艺简单，可采用粉末直接压片，生产成本低，适合于工业生产。 

下面通过具体的实施方案，对本发明做进一步的说明： 

本发明实施方案或具体实施方式中，对速释制剂崩解时限、溶出度、口感的检测方法和评价指标如下： 

崩解时限检测方法及评价：两端开口玻管（直径1.5cm)，一端包封20目筛网；投入药片，放入25ml量筒中，加入37℃水2ml,静置，观察崩散情况；1min后加入3ml水冲洗，应无残留颗粒。 

1、筛网上有大于网眼的颗粒或块状未崩散固体物存在，即判未通过； 

2、筛网上无大于网眼的颗粒或块状未崩散的固体存在，即判通过。 

同一样品连续测试6片，若有5片或5片以上实验均通过，则该批样品判为合格，若有一片以上未通过，则另取6片重新测试，仍有1片以上未通过，则该批样品判为不合格，若有5片或5片以上实验均通过，则该批样品判为合格。 

溶出度检测方法及评价： 

1、含有盐酸鲁拉西酮的颗粒溶出度检测方法：取含药颗粒100mg，于光纤溶出仪器附带的压片机上压片，压力50kg，时间2min；然后将含药转子放入光纤溶出仪器的溶出杯中检测5min溶出度。 

2、盐酸鲁拉西酮速释制剂溶出度检测方法： 

供试品溶液制备：以Macllvaiane缓冲溶液（PH=3.8）900ml为溶出介质，转速为50r/min，取6片称重，再分别投入溶出杯中，分别于5、10、15、20、30min取出10ml溶出介质（同时补加等体积的空白介质），迅速过滤，取滤液作为供试品溶液。 

标准溶液的配置：取盐酸鲁拉西酮对照品约11mg，精密称定，置250ml容量瓶中，加5ml甲醇使溶解，再用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。 

测定方法：取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法（《中国药典》2010版二部附录IV A），在315nm的波长处测定吸光度，计算出每片的溶出度。 

上述溶出度检测结果中，5min溶出度为70%以上视为合格。 

本发明实施方案或具体实施方式中，所使用的药品、试剂及仪器如下： 

盐酸鲁拉西酮（自制，批号：121030）；甘露醇、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、山梨醇、微晶纤维素101、聚乙烯醇1788、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、羧甲基纤维素钠、聚维酮K30及交联聚维酮；淀粉乳糖复合物（ROQUETTE）；泊洛沙姆188（BASF）；安赛蜜、三氯蔗糖、阿司帕坦、甜菊糖苷、薄荷脑、樱桃香精、草莓香精、玉米香精、柠檬 香精、薄荷香精（），药用乙醇。 

单冲压片机（北京国药龙立科技），紫外分光度计（岛津UV-1800）,气流粉碎机（MORGEC MACHINERY MAS-01），光纤溶出仪器（富科斯FODT-101）。 

对比实验1根据专利CN103006661中公开的处方（实施例1）采用其公开的湿法制粒制备方法及粉末直压法制备盐酸鲁拉西酮速释制剂，并检测其5min溶出度，其中湿法制粒制备方法为：将各原辅料过40目筛备用，称取处方量盐酸鲁拉西酮与甘露醇，混合均匀；粉碎得到微粒体颗粒A，配置5%羧甲基纤维素溶液，得到溶液B；在微粒体颗粒A中，加入微晶纤维素、交联聚维酮混合均匀，得到混合物C；在混合物C中加入溶液B制成软材，14目制粒，55℃干燥至失重1-3%（wt/wt），14目整粒，得到颗粒D；在颗粒D中，加入二氧化硅、硬脂酸镁，混合均匀，压片；配置12%欧巴代，包衣；粉末直压法制备方法为：将各原辅料过40目筛备用，称取处方量盐酸鲁拉西酮与甘露醇，混合均匀；粉碎得到微粒体颗粒A，将羧甲基纤维素、微晶纤维素、交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁分别过40目筛，然后将微粒体颗粒A与其它辅料充分混匀，压片；配置12%欧巴代，包衣。 

具体处方用量见表4，溶出度结果见表5。 

表4对比实验中处方配比 

  处方1 处方2 处方3 处方4 处方5 处方6 盐酸鲁拉西酮 120mg 120mg 120mg 120mg 120mg 120mg 甘露醇 120mg / 120mg / 120mg / 泊洛沙姆 / 120mg / 120mg / 120mg 微晶纤维素 195mg 195mg 195mg 195mg 195mg 195mg 羧甲基淀粉钠 24mg 24mg 24mg 24mg / / 交联聚维酮 / / / / 24mg 24mg 二氧化硅 9mg 9mg 9mg 9mg 9mg 9mg 硬脂酸镁 9mg 9mg 9mg 9mg 9mg 9mg 欧巴代 15mg 15mg 15mg 15mg 15mg 15mg   湿法制粒 湿法制粒 粉末直压 粉末直压 湿法制粒 湿法制粒

表5溶出度检测结果 

  5min 10min 15min 20min 30min 处方1 43% 77% 82% 87% 95%

 

处方2 47% 80% 84% 89% 97% 处方3 37% 67% 72% 76% 79% 处方4 41% 71% 76% 82% 87% 处方5 35% 56% 63% 68% 76% 处方6 48% 61% 75% 80% 82%

（一）辅料选择：申请人选择大量不同辅料制备含有盐酸鲁拉西酮的速释颗粒，并采用溶出度检测方法及评价中方法1检测其5min时溶出度，部分实验结果见表1，其中药物组合物的制备方法为：将盐酸鲁拉西酮（平均粒径≤20μm）按处方混合均匀，在100℃左右加热熔融，冷却后将其粉碎。 

表1采用不同辅料时盐酸鲁拉西酮速释药物组合物溶出度结果 

处方 组分（比例为1:1） 5min溶出度 1 盐酸鲁拉西酮：泊洛沙姆 65% 2 盐酸鲁拉西酮：聚乙二醇4000 46% 3 盐酸鲁拉西酮：聚乙二醇6000 42% 4 盐酸鲁拉西酮：聚乙烯醇1788 41% 5 盐酸鲁拉西酮：木糖醇 52% 6 盐酸鲁拉西酮：赤藓糖醇 51% 7 盐酸鲁拉西酮：聚维酮K30 48%

从上述结果可以看出，当辅料采用泊洛沙姆时，所得到的药物组合物的溶出度优于其它辅料。 

（二）制备方法的选择：将上述实验中得到的较优处方（盐酸鲁拉西酮：泊洛沙姆=1：1，盐酸鲁拉西酮平均粒径≤20微米）按照不同制备方法制备含有盐酸鲁拉西酮的颗粒，并采用溶出度检测方法及评价中方法1检测其5min时溶出度，其中部分制备方法如下：制备方法1：将处方量的盐酸鲁拉西酮，与处方量泊洛沙姆混合后，加入适量的95%乙醇浸润，将所得到的混合物充分干燥去除乙醇和水，再于低温条件下固化后取出粉碎过50目筛得到。 

制备方法2：喷雾干燥法，将处方量的盐酸鲁拉西酮，与处方量泊洛沙姆混合后，加入适量的95%乙醇浸润，固含量为30%，对所得到混合溶液进行喷雾干燥得到。 

制备方法3：研磨法，将上述处方量的盐酸鲁拉西酮与泊洛沙姆放入高速球磨机中研磨得到，粉碎物平均粒径小于10μm。 

制备方法4：熔融法，将上述处方量的盐酸鲁拉西酮与泊洛沙姆混合均匀，在100℃左右加热熔融，冷却后粉碎过50目筛得到。 

制备方法5：共粉碎法，将上述处方量的盐酸鲁拉西酮与泊洛沙姆混合均匀后，进行气流粉碎得到，粉碎物平均粒径小于10μm。 溶出度检测结果见表2。 

表2不同制备方法制备得到的药物组合物溶出度结果 

制备方法 1 2 3 4 5 溶出度（5min） 81% 82% 55% 52% 54%

根据上述溶出度检测结果可以看出，当泊洛沙姆含量减少时，方法4溶出度明显降低，采用方法1和方法2制备得到的药物组合物溶出度远远高于其余方法，溶出迅速，其中方法1与方法2溶出度接近，方法1操作更为简便，对设备要求低。 

（三）药物粒径、处方、配比选择：采用不同的辅料、不同的盐酸鲁拉西酮粒径，及不同的配比，按照制备方法1制备不同的药物组合物，并采用溶出度检测方法及评价中方法1检测其5min溶出度，部分药物组合物处方及检测结果见表3，所述粒径为平均粒径。 

表3不同处方及配比的含药颗粒溶出度结果 

处方 组分 比例 5min溶出度 1 （≤40μm）盐酸鲁拉西酮：泊洛沙姆 1:0.5 50% 2 （≤40μm）盐酸鲁拉西酮：泊洛沙姆 1:1 56% 3 （≤40μm）盐酸鲁拉西酮：泊洛沙姆 1:2 60% 4 （≤20μm）盐酸鲁拉西酮：泊洛沙姆 1:0.25 71% 5 （≤20μm）盐酸鲁拉西酮：泊洛沙姆 1:0.5 78% 6 （≤20μm）盐酸鲁拉西酮：泊洛沙姆 1:1 81% 7 （≤20μm）盐酸鲁拉西酮：泊洛沙姆 1:2 87% 8 （≤10μm）盐酸鲁拉西酮：泊洛沙姆 1:0.25 74% 9 （≤10μm）盐酸鲁拉西酮：泊洛沙姆 1:0.5 77% 10 （≤10μm）盐酸鲁拉西酮：泊洛沙姆 1:1 82% 11 （≤10μm）盐酸鲁拉西酮：泊洛沙姆 1:2 87% 12 （≤5μm）盐酸鲁拉西酮：泊洛沙姆 1:0.25 75% 13 （≤5μm）盐酸鲁拉西酮：泊洛沙姆 1:0.5 80% 14 （≤5μm）盐酸鲁拉西酮：泊洛沙姆 1:1 88% 15 （≤5μm）盐酸鲁拉西酮：泊洛沙姆 1:1.5 90% 16 （≤5μm）盐酸鲁拉西酮：泊洛沙姆 1:2 94% 17 （≤5μm）盐酸鲁拉西酮：聚乙二醇4000 1:2 48% 18 （≤5μm）盐酸鲁拉西酮：聚乙二醇6000 1:2 45% 19 （≤5μm）盐酸鲁拉西酮：聚乙烯醇1788 1:2 42%

 

20 （≤5μm）盐酸鲁拉西酮：聚维酮K30 1:2 47%

从表3中结果可以看出，辅料选用泊洛沙姆时，溶出度远远高于其它辅料；盐酸鲁拉西酮平均粒径小于等于20μm时，盐酸鲁拉西酮与泊洛沙姆组成的药物组合物溶出度较高，鲁拉西酮平均粒径小于等于5μm时，溶出度更优。其中盐酸鲁拉西酮与泊洛沙姆的比例优选为1:0.25～1:2，更优选为1:2。 

根据上述结果得到的最佳盐酸鲁拉西酮平均粒径（≤5μm）、辅料种类及二者配比，制备不同的盐酸鲁拉西酮速释制剂，观察其溶出度及崩解时限，其中部分处方见表4，溶出度结果见表5，崩解时限结果见表6，其中制备方法为：将处方量的盐酸鲁拉西酮，与处方量泊洛沙姆混合后，加入适量的95%乙醇浸润，将所得到的混合物充分干燥去除乙醇和水，再于低温条件下固化后取出粉碎过50目筛得到颗粒，将颗粒与其它处方量的辅料混合，直接压片得到。 

表4盐酸鲁拉西酮速释制剂处方 

表5盐酸鲁拉西酮速释制剂溶出度结果 

表6盐酸鲁拉西酮速释崩解时限检查结果 

处方 处方1 处方2 处方3 处方4 崩解时限 19s 23s 57s 3min

表5中盐酸鲁拉西酮速释制剂溶出度结果与表3中含有盐酸鲁拉西酮的速释颗粒溶出度结果表明其变化一致，从表6中崩解时限结果可以看出，随着盐酸鲁拉西酮与泊洛 沙姆比例的增大，尤其是配比为1:2时，崩解时限迅速变长，不符合速释制剂的要求，因此综合溶出度与崩解时限结果，盐酸鲁拉西酮与泊洛沙姆的比例优选为1:0.25～1:1，进一步优选为1:0.5。

附图说明

图1是实施例十六中盐酸鲁拉西酮制剂的溶出曲线图 

具体实施方式

下面通过实施例对本发明进一步说明，但不能限制本发明的保护范围。 

实施例一盐酸鲁拉西酮速释制剂制备及评价 

处方：盐酸鲁拉西酮10mg、泊洛沙姆5mg、65mg、微晶纤维素10110mg、交联聚维酮4mg、硬脂酸镁0.5mg、二氧化硅3.5mg、阿司帕坦2mg 

制备方法：将处方量的盐酸鲁拉西酮(平均粒径≤20μm)，与处方量泊洛沙姆混合后，加入适量的95%乙醇浸润，将所得到的混合物充分干燥去除乙醇和水，再于低温条件下固化后取出粉碎过50目筛得到；将其它辅料分别过50目筛备用，再将含有盐酸鲁拉西酮的颗粒与处方量的其它辅料混合均匀，然后在单冲压片机上以处方片重，硬度50N压片。 

检测结果崩解时间21s，粉体流动性休止角θ=37.5°，在PH3.8中释放度如下 

评价：溶出迅速且溶出完全，5min溶出达到81%。 

时间（min） 5 10 15 20 30 累积溶出度 81% 91% 98% 98% 99%

实施例二盐酸鲁拉西酮速释制剂制备及评价 

处方：盐酸鲁拉西酮20mg(平均粒径≤20μm)、泊洛沙姆10mg、106mg、微晶纤维素10140mg、交联聚维酮6mg、硬脂酸镁3mg、二氧化硅3mg、阿司帕坦12mg制备方法：同实施例一 

检测结果崩解时间26s，粉体流动性休止角θ=35.0°，在PH3.8中释放度如下 

评价：溶出迅速且溶出完全，5min溶出达到82%。 

时间（min） 5 10 15 20 30 累积溶出度 82% 92% 97% 98% 100%

实施例三盐酸鲁拉西酮速释制剂制备及评价 

处方：盐酸鲁拉西酮30mg(平均粒径≤10μm)、泊洛沙姆15mg、120mg、微晶纤维素10199mg、交联聚维酮15mg、硬脂酸镁6mg、二氧化硅6mg、阿司帕坦9mg制备方法：同实施例一 

检测结果崩解时间19s，粉体流动性休止角θ=36.4°，在PH3.8中释放度如下 

评价：溶出迅速且溶出完全，5min溶出达到85%。 

时间（min） 5 10 15 20 30 累积溶出度 85% 91% 95% 97% 99%

实施例四盐酸鲁拉西酮速释制剂制备及评价 

处方：盐酸鲁拉西酮40mg(平均粒径≤5μm)、泊洛沙姆20mg、240mg、微晶纤维素10156mg、交联聚维酮12mg、硬脂酸镁8mg、二氧化硅8mg、阿司帕坦16mg制备方法：同实施例一 

检测结果崩解时间23s，粉体流动性休止角θ=32.4°，在PH3.8中释放度如下 

评价：溶出迅速且溶出完全，5min溶出达到87%。 

时间（min） 5 10 15 20 30 累积溶出度 87% 93% 97% 99% 100%

实施例五盐酸鲁拉西酮速释制剂制备及评价 

处方：盐酸鲁拉西酮40mg(平均粒径≤10μm)、泊洛沙姆20mg、280mg、微晶纤维素10120mg、交联聚维酮12mg、硬脂酸镁12mg、二氧化硅4mg、阿司帕坦12mg制备方法：同实施例一 

检测结果崩解时间21s，粉体流动性休止角θ=38.6°，在PH3.8中释放度如下 

评价：溶出迅速且溶出完全，5min溶出达到80%。 

时间（min） 5 10 15 20 30 累积溶出度 80% 89% 94% 98% 100%

实施例六盐酸鲁拉西酮速释制剂制备及评价 

处方：盐酸鲁拉西酮40mg(平均粒径≤10μm)、泊洛沙姆20mg、80mg、微晶纤维素101220mg、交联聚维酮8mg、硬脂酸镁4mg、二氧化硅12mg、阿司帕坦16mg制备方法：同实施例一 

检测结果崩解时间19s，粉体流动性休止角θ=34.1°，在PH3.8中释放度如下 

评价：溶出迅速且溶出完全，5min溶出达到83%。 

时间（min） 5 10 15 20 30 累积溶出度 83% 87% 93% 96% 100%

实施例七盐酸鲁拉西酮速释制剂制备及评价 

处方：盐酸鲁拉西酮40mg(平均粒径≤20μm)、泊洛沙姆20mg、240mg、微晶纤维素10160mg、交联聚维酮4mg、硬脂酸镁14mg、二氧化硅2mg、阿司帕坦20mg制备方法：同实施例一 

检测结果崩解时间36s，粉体流动性休止角θ=37.6°，在PH3.8中释放度如下 

评价：溶出迅速且溶出完全，5min溶出达到79%。 

时间（min） 5 10 15 20 30 累积溶出度 79% 85% 92% 97% 100%

实施例八盐酸鲁拉西酮速释制剂制备及评价 

处方：盐酸鲁拉西酮40mg(平均粒径≤5μm)、泊洛沙姆20mg、220mg、微晶纤维素10160mg、交联聚维酮24mg、硬脂酸镁8mg、二氧化硅8mg、阿司帕坦20mg制备方法：同实施例一 

检测结果崩解时间35s，粉体流动性休止角θ=36.2°，在PH3.8中释放度如下 

评价：溶出迅速且溶出完全，5min溶出达到82%。 

时间（min） 5 10 15 20 30 累积溶出度 82% 88% 95% 98% 99%

实施例九盐酸鲁拉西酮速释制剂制备及评价 

处方：盐酸鲁拉西酮80mg(平均粒径≤5μm)、泊洛沙姆40mg、100mg、微晶纤维素101200mg、交联聚维酮40mg、硬脂酸镁10mg、二氧化硅10mg、阿司帕坦20mg制备方法：同实施例一 

检测结果崩解时间34s，粉体流动性休止角θ=38.1°，在PH3.8中释放度如下 

评价：溶出迅速且溶出完全，5min溶出达到80%。 

时间（min） 5 10 15 20 30 累积溶出度 80% 88% 94% 97% 100%

实施例十盐酸鲁拉西酮速释制剂制备及评价 

处方：盐酸鲁拉西酮40mg(平均粒径≤5μm)、泊洛沙姆40mg、165mg、微晶纤维素101180mg、交联聚维酮35mg、硬脂酸镁10mg、二氧化硅10mg、阿司帕坦20mg制备方法：同实施例一 

检测结果崩解时间36s，粉体流动性休止角θ=35.4°，在PH3.8中释放度如下 

评价：溶出迅速且溶出完全，5min溶出达到83%。 

时间（min） 5 10 15 20 30 累积溶出度 79% 85% 91% 95% 98%

实施例十一盐酸鲁拉西酮速释制剂制备及评价 

处方：盐酸鲁拉西酮120mg(平均粒径≤5μm)、泊洛沙姆60mg、120mg、微晶纤维素101180mg、交联聚维酮72mg、硬脂酸镁12mg、二氧化硅12mg、阿司帕坦24mg 

制备方法：同实施例一 

检测结果崩解时间38s，粉体流动性休止角θ=39.2°，在PH3.8中释放度如下 

评价：溶出迅速且溶出完全，5min溶出达到83%。 

时间（min） 5 10 15 20 30 累积溶出度 83% 88% 95% 97% 101%

实施例十二盐酸鲁拉西酮速释制剂制备及评价 

处方：盐酸鲁拉西酮40mg(平均粒径≤5μm)、泊洛沙姆20mg、乳糖200mg、甘露醇160mg、交联聚维酮40mg、硬脂酸镁10mg、二氧化硅10mg、阿司帕坦15mg 

制备方法：同实施例一 

检测结果崩解时间29s，粉体流动性休止角θ=36.1°，在PH3.8中释放度如下 

评价：溶出迅速且溶出完全，5min溶出达到80%。 

时间（min） 5 10 15 20 30 累积溶出度 80% 86% 94% 95% 99%

实施例十三盐酸鲁拉西酮速释制剂制备及评价 

处方：盐酸鲁拉西酮40mg(平均粒径≤5μm)、泊洛沙姆20mg、乳糖170mg、甘露醇100mg、交联聚维酮30mg、硬脂酸镁8mg、二氧化硅8mg、阿司帕坦16mg 

制备方法：同实施例一 

检测结果崩解时间24s，粉体流动性休止角θ=39.1°，在PH3.8中释放度如下 

评价：溶出迅速且溶出完全，5min溶出达到79%。 

时间（min） 5 10 15 20 30 累积溶出度 79% 82% 89% 94% 98%

实施例十四盐酸鲁拉西酮速释制剂制备及评价 

处方：盐酸鲁拉西酮40mg(平均粒径≤5μm)、泊洛沙姆20mg、乳糖180mg、甘露醇120mg、交联聚维酮30mg、硬脂酸镁10mg、二氧化硅10mg、阿司帕坦15mg 

制备方法：同实施例一 

检测结果崩解时间27s，粉体流动性休止角θ=37.1°，在PH3.8中释放度如下 

评价：溶出迅速且溶出完全，5min溶出达到78%。 

时间（min） 5 10 15 20 30 累积溶出度 78% 81% 87% 94% 100%

实施例十五盐酸鲁拉西酮速释制剂制备及评价 

处方：盐酸鲁拉西酮40mg(平均粒径≤5μm)、泊洛沙姆20mg、乳糖150mg、甘露醇200mg、 交联聚维酮35mg、硬脂酸镁8mg、二氧化硅8mg、阿司帕坦20mg 

制备方法：同实施例一 

检测结果崩解时间21s，粉体流动性休止角θ=37.1°，在PH3.8中释放度如下 

评价：溶出迅速且溶出完全，5min溶出达到78%。 

时间（min） 5 10 15 20 30 累积溶出度 81% 87% 90% 97% 100%

实施例十六盐酸鲁拉西酮速释制剂制备及评价 

处方：盐酸鲁拉西酮30mg(平均粒径≤10μm)、泊洛沙姆15mg、120mg、微晶纤维素10199mg、交联聚维酮15mg、硬脂酸镁6mg、二氧化硅6mg、阿司帕坦9mg制备方法：喷雾干燥法，将处方量的盐酸鲁拉西酮，与处方量泊洛沙姆混合后，加入适量的95%乙醇浸润，对所得到混合溶液进行喷雾干燥，再将含有盐酸鲁拉西酮的颗粒与处方量的其它辅料混合均匀，然后在单冲压片机上以处方片重，硬度50N压片。 

检测结果崩解时间21s，粉体流动性休止角θ=36.0°，在PH3.8中释放度如下 

评价：溶出迅速且溶出完全，5min溶出达到86%。 

时间（min） 5 10 15 20 30 累积溶出度 86% 91% 94% 97% 98%

实施例十七盐酸鲁拉西酮速释制剂制备及评价 

处方：盐酸鲁拉西酮40mg(平均粒径≤5μm)、泊洛沙姆20mg、240mg、微晶纤维素10156mg、交联聚维酮12mg、硬脂酸镁8mg、二氧化硅8mg、阿司帕坦16mg制备方法：同实施例十六 

检测结果崩解时间25s，粉体流动性休止角θ=34.3°，在PH3.8中释放度如下 

评价：溶出迅速且溶出完全，5min溶出达到88%。 

时间（min） 5 10 15 20 30 累积溶出度 88% 93% 96% 99% 100%

实施例十八盐酸鲁拉西酮速释制剂制备及评价 

处方：盐酸鲁拉西酮40mg(平均粒径≤10μm)、泊洛沙姆20mg、280mg、微晶纤维素10120mg、交联聚维酮12mg、硬脂酸镁12mg、二氧化硅4mg、阿司帕坦12mg制备方法：同实施例十六 

检测结果崩解时间23s，粉体流动性休止角θ=37.5°，在PH3.8中释放度如下 

评价：溶出迅速且溶出完全，5min溶出达到81%。 

时间（min） 5 10 15 20 30

 

累积溶出度 81% 86% 93% 96% 100%

实施例十九盐酸鲁拉西酮速释制剂制备及评价 

处方：盐酸鲁拉西酮40mg(平均粒径≤10μm)、泊洛沙姆20mg、80mg、微晶纤维素101220mg、交联聚维酮8mg、硬脂酸镁4mg、二氧化硅12mg、阿司帕坦16mg制备方法：同实施例十六 

检测结果崩解时间20s，粉体流动性休止角θ=35.1°，在PH3.8中释放度如下 

评价：溶出迅速且溶出完全，5min溶出达到82%。 

时间（min） 5 10 15 20 30 累积溶出度 82% 89% 94% 97% 100%

实施例二十盐酸鲁拉西酮速释制剂制备及评价 

处方：盐酸鲁拉西酮40mg(平均粒径≤20μm)、泊洛沙姆20mg、240mg、微晶纤维素10160mg、交联聚维酮4mg、硬脂酸镁14mg、二氧化硅2mg、阿司帕坦20mg制备方法：同实施例十六 

检测结果崩解时间32s，粉体流动性休止角θ=37.5°，在PH3.8中释放度如下 

评价：溶出迅速且溶出完全，5min溶出达到80%。 

时间（min） 5 10 15 20 30 累积溶出度 80% 83% 94% 98% 100%

实施例十六盐酸鲁拉西酮速释制剂制备及评价 

盐酸鲁拉西酮速释制剂处方见表6（其中盐酸鲁拉西酮平均粒径≤5μm），溶出度结果见表7，溶出曲线图见图1，盐酸鲁拉西酮口腔崩解片的制备方法同实施例一。 

表6盐酸鲁拉西酮速释制剂处方 

表7盐酸鲁拉西酮速释制剂溶出度结果评价 

时间（min） 处方1 处方2 处方3 处方4 市售样品 5 85% 87% 84% 82% 57% 10 91% 93% 92% 93% 92% 15 95% 97% 96% 97% 96% 20 98% 99% 98% 99% 98% 30 100% 100% 99% 100% 100%