一种预测中药硬胶囊内容物在加速试验过程中的含水量变化的方法

摘要

本发明公开了一种预测中药硬胶囊内容物在加速试验过程中的含水量变化的方法，所述方法包括绘制中药硬胶囊内容物在相对湿度为2.5%～40%条件下的等温吸湿曲线并应用人工神经网络算法，建立该中药硬胶囊内容物的“环境湿度—吸湿时间—吸湿增重”三维吸湿动力学模型，通过测量该内容物在加速试验条件下的吸湿性数据并引入其三维吸湿动力学模型中，然后对该模型时间轴的推演，计算出该中药硬胶囊在加速试验终点时内容物的含水量。本发明操作简单，与实测结果吻合度高，仅需样品在48小时的等温吸湿和加速试验条件下的吸湿数据即可推断六个月后的加速试验结果，提高了研发效率，为中药硬胶囊处方筛选提供了重要依据。

说明书

技术领域

本发明涉及中药制剂领域，具体涉及一种预测中药硬胶囊内容物在加速试验过程中的 含水量变化的方法。

背景技术

中药硬胶囊在储存的过程中常常遇到硬胶囊内容物含水量超标、硬胶囊壳外观变化等 情况，严重影响了硬胶囊剂的质量，进而影响产品销售。

上述问题几乎无一例外与中药制剂原料的吸湿性密切相关，而产生这些问题的主要原 因是处方中所选择的辅料并未起到提高制剂原料物理稳定性的作用，同时，这些问题常暴 露在加速试验过程中。刚灌装的硬胶囊并不会出现上述问题，而加速试验一般需要进行六 个月，因此，当出现问题时，已很难采取补救措施，因此，亟需一种合理表征中药硬胶囊 内容物吸湿性、通过短时间的实验即可预测长时间加速试验过程中含水量变化趋势的方法。

目前，用于描述吸湿行为的方法主要有等温吸湿曲线、平衡吸湿量和临界相对湿度三 种，三种方法各有不足之处。等温吸湿曲线只能反映某单一湿度条件下样品的吸湿增重， 无法展示不同湿度条件下样品的吸湿速度变化；平衡吸湿量只能反映不同湿度条件下样品 的饱和吸湿量，无法反映吸湿过程中吸湿速度的变化；临界相对湿度仅能提供饱和吸湿量 发生急剧变化的环境湿度，同样无法提供吸湿速度的变化。此外，用于计算吸湿动力学的 常见数学模型主要有BET模型和GAB模型。其中BET模型只适用于在相对湿度大于50% 的单分子层吸附。GAB模型是在BET模型基础上的修正，适用于多分子层吸附，同时适用 于更广泛的湿度范围。然而，GAB模型的拟合需要进行长期复杂的测量过程，积累大量的 实验数据，不仅拟合效果不佳，且GAB模型除提供单分子饱和吸附量之外，并未提供更多 表征和评价吸湿性的参数。也有学者将等温吸湿曲线和GAB模型相结合，通过运用一元二 次方程与中药硬胶囊内容物的吸湿等温曲线进行拟合，并分别求解一阶、二阶导数的方法 获得了吸湿特性参数--吸湿初速度、吸湿加速度和单分子层饱和吸湿平均速度，并采用上述 参数来描述中药硬胶囊内容物的吸湿动力学特性（《中药制剂原料防潮性能的影响》中国中 药杂志2009，34(1):35～38赵立杰，冯怡，徐德生等）。运用这三个参数可以直观比较不同 中药硬胶囊内容物吸湿能力的大小，吸湿速度的快慢，然而这三个参数仍只适用于单一湿 度条件。同时，由于一元二次方程的函数呈抛物线，只能拟合等温吸湿曲线的上升段，当 吸湿接近平衡时即超出了方程拟合的范围，因此该方程无法推演中药硬胶囊内容物长期稳 定性实验过程中吸湿量的变化。

由此可见，上述现有的吸湿性表征方法均无法预测中药硬胶囊内容物在六个月加速试 验过程中的含水量变化。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题和需求，本发明所要解决的技术问题是：提供一种预测 中药硬胶囊内容物在加速试验过程中的含水量变化的方法，实现短时间的实验即可预测长 时间加速试验过程中中药硬胶囊内容物含水量变化趋势，为实验和生产提供参考依据。

为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种预测中药硬胶囊内容物在加速试验过程中的含水量变化的方法，包括如下步骤：

a)测量中药硬胶囊内容物在相对湿度2.5%～40%条件下的等温吸湿数据并绘制等温吸 湿曲线；

所述中药硬胶囊内容物为中药材粉末、中药浸膏粉或根据处方调配的中成药粉末；

样品的等温吸湿数据采用水蒸气吸附仪进行测量，仪器温度设置为25℃，相对湿度可 选择2.5%～40%范围内的任意值，较佳的选择为2.5%、5.0%、10%、15%、20%、25%、 30%、35%、40%九个相对湿度点或其中的部分相对湿度点，吸湿的总时间一般选择48小 时，两测量点的时间间隔可选择不少于5分钟的任意时间，较佳的选择在2小时、4小时、 6小时、8小时、12小时、24小时、48小时七个时间点进行测量；

具体操作方法为：取干燥的称量瓶（φ25×25）于实验前一天置于相应干燥器中平衡24 小时，去皮后取一粒胶囊的内容物，平铺于上述称量瓶中，开始测量，当到达测量终点后， 由仪器自动给出等温吸湿曲线，并列出设定时间点所对应的吸湿增重百分比；

b)将上述等温吸湿曲线上的数据应用于Matlab软件上的人工神经网络算法中，建立起 该中药硬胶囊内容物的“环境湿度—吸湿时间—吸湿增重”三维吸湿动力学模型；

首先将上述等温吸湿曲线的数据存入Excel中，命名为data1.xlsx；进入Matlab界面， 编辑相关程序进行运算，即可获得该中药硬胶囊内容物相应的三维吸湿动力学模型；

所述程序为：

c)测量中药硬胶囊内容物在加速试验条件下的加速试验吸湿数据；

选择合适的胶囊壳，精密称量胶囊内容物的重量，按照标示量灌装成胶囊剂，采取泡 罩、双铝或泡罩+铝塑的包装方式将其包装；将包装好的胶囊置于40℃±2℃、相对湿度 75%±5%的恒温恒湿箱内，分别在设定好的时间间隔内拆开包装，精密称量胶囊内容物重量， 计算相应时间间隔时胶囊内容物吸湿增重百分比，获得加速试验吸湿数据；

d)编写下列程序，将上述中药硬胶囊内容物在加速试验条件下的加速试验吸湿数据引 入该中药硬胶囊内容物的“环境湿度—吸湿时间—吸湿增重”三维吸湿动力学模型中，找 出模型中硬胶囊内容物在加速试验条件下拟合度最高的等温吸湿曲线，再求得相对应的湿 度，将此湿度和加速试验时间带入模型，在该模型拟合度最高的等温吸湿曲线时间轴上进 行推演，即可求得该中药硬胶囊内容物在加速试验终点时的含水量百分变化值，将此值与 硬胶囊内容物原含水量相加，即可得出该中药硬胶囊内容物在加速试验终点时的含水量， 据此，可以判断该中药硬胶囊的物理稳定性；

所述程序为：

A加上胶囊内容物本身的初始含水量即可得到加速试验终点时胶囊内容物的含水量； 将其含水量与《中国药典》（2010年版）一部附录制剂通则中胶囊剂最高含水量不得过9% 的规定相比较，若小于9%即可判断该胶囊内容物具有良好的物理稳定性。

本发明的有益效果在于：

本发明通过借鉴国际上最前沿的人工神经网络建模方法，建立了全新的中药硬胶囊内 容物吸湿性的预测方法，通过48小时的试验即可推断出六个月后的加速试验结果，有效改 进了现有方法的缺点，大幅提高了研发效率，为中药硬胶囊处方筛选提供了重要的判断依 据，为生产提供了可靠的数据支持，具有较高的指导意义。并且，本发明方法简单，可操 作性强，与实测结果吻合度高，实现了业界希望能够预测中药硬胶囊内容物在加速试验终 点时物理稳定性的愿望。

附图说明

图1为五倍子药材粉末环境湿度-吸湿时间-吸湿增重百分率测量结果；

图2为补骨脂浸膏粉环境湿度-吸湿时间-吸湿增重百分率测量结果；

图3为60%葛根浸膏粉+40%MCC101环境湿度-吸湿时间-吸湿增重百分率测量结果。

具体实施方式

下面结合实施例进一步阐明本发明。

实施例1：预测五倍子药材粉末硬胶囊剂在加速试验终点时内容物含水量的变化

a)测量五倍子粉末在相对湿度为2.5%～40%条件下的等温吸湿数据并绘制等温吸湿曲 线；

采用水蒸气吸附仪测量五倍子粉末的吸湿性，方法为：仪器温度设置为25℃，相对湿 度分别设置为2.5%、20%、40%，称量时间点设置为2小时、4小时、6小时、8小时、12 小时、24小时、48小时；

取干燥的称量瓶（φ25×25）于实验前一天置于干燥器中平衡24小时，去皮后取一粒 胶囊剂的内容物，平铺于上述称量瓶中，放入水蒸气吸附仪进行测量，测量完毕，由水蒸 气吸附仪自动绘制出等温吸湿时间曲线，并列出设定时间点所对应的吸湿增重百分比。

测量结果如下：

表1五倍子药材粉末环境湿度-吸湿时间-吸湿增重百分率测量结果

b)将上述等温吸湿曲线上的相关数据应用于Matlab软件的人工神经网络算法中，建立 五倍子药材粉末的“环境湿度—吸湿时间—吸湿增重”三维吸湿动力学模型；

将上述等温吸湿曲线的数据存入Excel中，命名为data1.xlsx。进入Matlab界面，编辑 如下程序，获得五倍子药材粉末的“环境湿度—吸湿时间—吸湿增重”的三维吸湿动力学 模型；

所述程序为：

c)测量五倍子药材粉末硬胶囊内容物在加速试验条件下的加速试验吸湿数据；

选择5号明胶胶囊壳，精密称量五倍子药材粉末0.40g灌装成胶囊剂，泡罩包装；将包 装好的胶囊剂置于40℃±2℃、相对湿度75%±5%的恒温恒湿箱内，分别于2小时、4小时、 6小时、8小时、12小时、24小时、48小时拆开包装，精密称量五倍子药材粉末，计算吸 湿增重百分比；吸湿增重百分比测量结果为：0.6%、1.4%、1.7%、2.1%、2.4%、2.5%、2.1%；

d)将上述加速试验吸湿数据引入五倍子药材粉末“环境湿度—吸湿时间—吸湿增重” 三维吸湿动力学模型中，找出该模型中硬胶囊内容物在加速试验条件下拟合度最高的等温 吸湿曲线，在该曲线时间轴上进行推演，计算出该五倍子药材粉末硬胶囊剂在加速试验终 点时内容物的含水量变化；

编写下列程序，将上述测量所得五倍子药材粉末硬胶囊剂内容物在加速试验条件下的 吸湿增重百分比结果0.6%、1.4%、1.7%、2.1%、2.4%、2.5%、2.1%带入“环境湿度—吸 湿时间—吸湿增重”吸湿动力学神经网络模型，找到拟合度最高的等温吸湿曲线，求得相 应的环境湿度，再将湿度和加速试验时间带入模型，求得五倍子药材粉末硬胶囊剂内容物 加速试验终点时吸湿增重百分比，再与其原含水量相加，即得加速试验终点时内容物的百 分含水量；

所述程序为：

效果判断：

预测加速试验终点时硬胶囊剂内容物五倍子药材粉末的吸湿增重量为1.7%，原五倍子 药材粉末的含水量为2.0%，因此加速试验终点时内容物的含水量应为3.7%；该含水量小于 《中国药典》（2010年版）一部附录制剂通则中胶囊剂最高含水量不得过9%的规定，因此 可以判断该胶囊具有良好的物理稳定性。

实测加速试验终点时硬胶囊剂内容物五倍子药材粉末的含水量为3.5%，对比预测与实 测结果，二者相差仅为0.2%，在可接受的试验误差范围内，因此本发明提供的预测方法具 有良好的拟合度。

实施例2：预测补骨脂浸膏粉硬胶囊剂在加速试验终点时内容物含水量的变化

a)测量补骨脂浸膏粉在相对湿度为2.5%～40%条件下的等温吸湿数据并绘制等温吸湿 曲线；

方法和仪器与实施例1相同，差别仅在于相对湿度设置为：

2.5%、10%、20%、30%、40%；

测量结果如下：

表2补骨脂浸膏粉环境湿度-吸湿时间-吸湿增重百分率测量结果

b)将上述等温吸湿曲线上的相关数据应用于Matlab软件的人工神经网络算法中，建立 补骨脂浸膏粉的“环境湿度—吸湿时间—吸湿增重”三维吸湿动力学模型；

方法和步骤与实施例1相同，差别仅在于所述程序中

读入数据

t=xlsread('data1.xlsx'，'补骨脂浸膏粉'，'C1:I1')；时间

h=xlsread('data1.xlsx'，'补骨脂浸膏粉'，'B2:B6')；环境湿度

r=xlsread('data1.xlsx'，'补骨脂浸膏粉'，'C2:I6')；吸湿增重百分比

即可获得补骨脂浸膏粉的“环境湿度—吸湿时间—吸湿增重”的吸湿动力学三维模型；

c)测量补骨脂浸膏粉硬胶囊剂内容物在加速试验条件下的加速试验吸湿数据；

方法和步骤与实施例1相同，差别仅在于精密称量补骨脂浸膏粉0.35g灌装胶囊，双铝 包装，分别于2小时、6小时、12小时、24小时、48小时拆开包装，精密称量补骨脂浸膏 粉，计算吸湿增重百分比；吸湿增重百分比测量结果为：0.3%、1.0%、1.4%、1.5%、1.1%；

d)将上述加速试验吸湿数据引入补骨脂浸膏粉“环境湿度—吸湿时间—吸湿增重”三 维吸湿动力学模型中并进行推演，计算出补骨脂浸膏粉硬胶囊剂在加速试验终点时内容物 的含水量；

方法和步骤与实施例1相同，区别仅在于读入数据及后续运算，即：

X₁=[2；0.3]；

X₂=[6；1.0]；

X₃=[12；1.4]；

X₄=[24；1.5]；

X₅=[48；1.1]；

将上述数据带入神经网络模型求解环境湿度

Y₁=sim(net，X₁，X₂，X₃，X₄，X₅)

Y₁=9

将环境湿度和加速试验时间带入神经网络模型求解试验终点的吸湿增重百分比

Z₁中第一个输入数据是环境湿度，第二个数据是吸湿时间

Z₁=[9；24*30*6]；

K₁=sim(net，Z₁)

Z₁=1.0

Z₁=1.0即为预测的补骨脂浸膏粉硬胶囊剂内容物补骨脂浸膏粉加速试验终点时的吸湿 增重百分比。

效果判断：

预测加速试验终点时硬胶囊剂内容物补骨脂浸膏粉的吸湿增重量为1.0%，原补骨脂浸 膏粉的含水量为3.0%，因此加速试验终点时内容物的含水量应为4.0%。该含水量小于《中 国药典》（2010年版）一部附录制剂通则中胶囊剂最高含水量不得过9%的规定，因此可以 判断该胶囊具有良好的物理稳定性。

实测加速试验终点时硬胶囊剂内容物补骨脂浸膏的含水量为4.1%，对比预测与实测结 果，二者相差仅为0.1%，在可接受的试验误差范围内，因此本发明提供的预测方法具有良 好的拟合度。

实施例3：预测60%葛根浸膏粉+40%MCC101硬胶囊剂在加速试验终点时内容物含水 量的变化

a)测量处方为60%葛根浸膏粉+40%MCC101的硬胶囊剂内容在相对湿度为2.5%～ 40%条件下的等温吸湿数据并绘制等温吸湿曲线；

方法和仪器与实施例1相同，差别仅在于相对湿度设置为：

2.5%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%。

测量结果如下：

表360%葛根浸膏粉+40%MCC101环境湿度-吸湿时间-吸湿增重百分率测量结果

b)将上述等温吸湿曲线上的相关数据应用于Matlab软件的人工神经网络算法中，建立 60%葛根浸膏粉+40%MCC101的“环境湿度—吸湿时间—吸湿增重”三维吸湿动力学模型；

方法和步骤与实施例1相同，差别仅在于所述程序中

读入数据

t=xlsread('data1.xlsx'，'60%葛根浸膏粉+40%MCC101'，'C1:I1')；时间

h=xlsread('data1.xlsx'，'60%葛根浸膏粉+40%MCC101'，'B2:B10')；环境湿度

r=xlsread('data1.xlsx'，'60%葛根浸膏粉+40%MCC101'，'C2:I10')；吸湿增重百分比

即可获得60%葛根浸膏粉+40%MCC101的“环境湿度—吸湿时间—吸湿增重”的吸湿 动力学三维模型；

c)测量60%葛根浸膏粉+40%MCC101硬胶囊剂内容物在加速试验条件下的加速试验 吸湿数据；

方法和步骤与实施例1相同，差别仅在于精密称量60%葛根浸膏粉+40%MCC1010.40g 灌装胶囊，泡罩+铝塑包装，分别于2小时、4小时、6小时、8小时、12小时、24小时、 48小时拆开包装，精密称量60%葛根浸膏粉+40%MCC101，计算吸湿增重百分比；

吸湿增重百分比测量结果为：0.5%、0.9%、1.5%、2.3%、4.2%、13.0%、24.9%；

d)将上述加速试验吸湿数据引入60%葛根浸膏粉+40%MCC101“环境湿度—吸湿时间 —吸湿增重”三维吸湿动力学模型中，对该曲线时间轴的推演，计算出60%葛根浸膏粉 +40%MCC101硬胶囊剂在加速试验终点时内容物的含水量；

方法和步骤与实施例1相同，区别仅在于读入数据及后续运算，即：

X₁=[2；0.5]；

X₂=[4；0.9]；

X₃=[6；1.5]；

X₄=[8；2.3]；

X₅=[12；4.2]；

X₆=[24；13.0]；

X₇=[48；24.9]；

将上述数据带入神经网络模型求解环境湿度

Y₁=sim(net，X₁，X₂，X₃，X₄，X₅，X₆，X₇)

Y₁=7

将环境湿度和加速试验时间带入神经网络模型求解试验终点的吸湿增重百分比

Z₁中第一个输入数据是环境湿度，第二个数据是吸湿时间

Z₁=[7；24*30*6]；

K₁=sim(net，Z₁)

Z₁=37.2

Z₁=37.2即为预测的60%葛根浸膏粉+40%MCC101硬胶囊剂内容物60%葛根浸膏粉 +40%MCC101混合物加速试验终点时的吸湿增重百分比。

效果判断：

预测加速试验终点时硬胶囊剂内容60%葛根浸膏粉+40%MCC101的吸湿增重量为 37.2%，原60%葛根浸膏粉+40%MCC101混合物的含水量为3.8%，因此加速试验终点时内 容物的含水量应为41.0%。该含水量大于《中国药典》（2010年版）一部附录制剂通则中胶 囊剂最高含水量不得过9%的规定，因此可以判断该胶囊的物理稳定性差，该处方无法满足 药品稳定性要求，应进一步筛选处方。

实测加速试验终点时硬胶囊剂内容物60%葛根浸膏粉+40%MCC101混合物的含水量为 41.0%，对比预测与实测结果，二者结果完全一致，因此本发明提供的预测方法具有良好的 拟合度。

上述实施例表明，随着等温吸湿曲线数目的增加，本发明提供的预测方法其基础数据 的数量也随之增加，预测方法所得的预测结果也更接近于实测数值，能为实验或生产提供 更加可靠的数据支持，具有较高的指导意义。

最后有必要在此说明的是：上述实施例只用于对本发明的技术方案作进一步详细地说 明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出 的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。