一种N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲的酒石酸盐的合成方法

摘要

本发明属于医药技术领域，涉及一种N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲的酒石酸盐的合成方法，本发明是以4-羟基苄胺为原料，经过氨基保护、烃化反应得到N-保护基-4-异丁氧基苄胺，然后经过脱保护反应制得关键中间体4-异丁氧基苄胺，再与氯甲酸苯酯反应制得N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯，最后通过与另一中间体N-(4-氟苄基)-1-甲基-4-哌啶胺的氨解反应制得N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲，与酒石酸成盐，得到N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲的酒石酸盐。本发明原料易得、操作简单温和、生产周期短、收率高、安全性好、成本低、适合工业化生产。

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲的酒石酸盐的合成方法，还涉及其中间体N-保护基-4-羟基苄胺、N-保护基-4-异丁氧基苄胺、4-异丁氧基苄胺和N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯的合成方法。

背景技术

帕金森氏综合征(Parkinsonism)是一种慢性的中枢神经系统退化性失调，以某些运动障碍(静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势反射丧失)为临床特征的疾病。它会损害患者的动作技能、语言能力以及其他功能。它的病因目前仍不明，推测和大脑底部基底核以及黑质脑细胞快速退化，无法制造足够的神经引导物质多巴胺(DA)有关(Friedman,1991,Goetz et al,2001)。

目前全世界帕金森氏病患者人数达到七百万到一千万，中国约260万，居世界第一。40％以上的帕金森氏病患者曾有过精神性疾病。精神疾病给帕金森氏病患者的治疗和护理带来更大挑战。在帕金森病患者中，精神症状是导致患者住院的首要原因，它也使得患者的死亡风险显著增高(Weintraub and Stern,2005；Factor et al,2003)。

精神性疾病，例如精神分裂症以及相关的特发性精神病，其发病原因及现行抗精神病药起效的分子基础，医学界未完全研究清楚，从而使精神性病症治疗药物的合理性设计和制备面临极大困难。研究表明，精神性病症的阳性症状与多巴胺的活动亢进有关，阴性症状于中枢5-羟色胺(5-HT)功能的提高及DA功能尤其是前额叶DA功能的下降有关(Romrell et al,2003)。

由于精神性疾病发病机理一般认为其与患者脑内多巴胺过多相关，普遍抗精神病症药物的作用机制是多巴胺D2受体的拮抗作用(Chou et al,2007；Romrell et al,2003)。不幸的是，多巴胺D2受体拮抗剂除了引起椎体外周的副作用，还会让有精神疾病的帕金森氏病患加重病情(Molho and Factor,1999；Weintraub and Stern,2005)。

匹莫范色林(Pimavanserin)是阿卡迪亚(Acadia)制药公司自主研发的专利药，用于治疗帕金森氏病精神症状，这是一种新的、可有效抑制5-HT2A单胺受体活性、而非多巴胺受体抑制的药物(Herbert Y Meltzer,Roger Mills et al,2010)。匹莫范色林于2014年9月3日获美国食品药品监督管理局授予突破性疗法认证。阿卡迪亚制药公司已于2014年向FDA递交匹莫范色林的新药申请。

鉴于目前市场上治疗帕金森精神症状的药物十分有限，且都具有较强的毒副作用，所以 研制出一种低毒，疗效好的帕金森氏病精神类药物迫在眉睫。

根据US20060111399所提供的方法：以4-羟基苯甲醛为原料，先进行烃化反应制得4-异丁氧基苯甲醛，经脱水反应制得4-异丁氧基苯甲醛肟，然后经过氢气还原得到重要中间体4-异丁氧基苄胺，与三光气反应制得中间体4-异丁氧基苄基异氰酸酯，最后再与N-(4-氟苄基)-1-甲基-4-哌啶胺进行氨解反应制得N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲，与酒石酸成盐，得到N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲的酒石酸盐，总收率：15.9％。该合成路线表示如下：

该路线的缺点在于：整条路线周期长，收率不高，且使用光气制备异氰酸酯，光气通入反应釜会剧烈放热，不易操作，且有剧毒，工业上一旦发生泄漏，会产生严重的安全隐患和环境污染等问题。

发明内容

本发明要解决的技术问题是针对现有工艺生产周期长、收率低、后处理繁杂、安全性差和环境污染等问题，提出一种新的N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲的酒石酸盐的合成方法，该方法制备周期短，收率高，且后处理简单，安全性高。

本发明采用如下技术方案：

以4-羟基苄胺为原料，经过氨基保护、烃化反应得到N-保护基-4-异丁氧基苄胺，然后经过脱保护反应制得关键中间体4-异丁氧基苄胺，再与氯甲酸苯酯反应制得N-(4-异丁氧基 苄基)氨基甲酸苯酯，最后通过与另一中间体N-(4-氟苄基)-1-甲基-4-哌啶胺的氨解反应制得N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲，与酒石酸成盐，得到N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲的酒石酸盐。

整个工艺包括如下步骤：

(1)制备式II所述的N-保护基-4-羟基苄胺： 

将4-羟基苄胺(I)、保护试剂、缚酸剂按照摩尔比1:(1.1-2.5):(1.2-3)，优选比例为1:(1.2-1.5):(1.5-2)，加入到溶剂中，-25～60℃,优选温度0～25℃反应0.5-24h，反应终止后，脱去溶剂，残留物用萃取试剂萃取，加水洗分层，弃去水层，脱去溶剂，制得N-保护基-4-羟基苄胺。

在上述制备方法中所用溶剂包括但不限于二氯甲烷、二氧六环、四氢呋喃、甲苯、乙腈、氯仿或各溶剂与水的混合溶剂，优选溶剂为二氯甲烷，4-羟基苄胺与溶剂的比例为1:2～10(m/v)；

保护基团X为苄氧羰基、笏甲氧羰基、叔丁氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲酰基、乙酰基、对甲苯磺酰基、三苯甲基、2,4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基或苄基；

保护试剂为氯甲酸苄酯、芴甲氧甲酰氯、二碳酸二叔丁酯、2,2,2-三甲基硅乙氧甲酰氯、氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、甲乙酐、乙酸酐、对甲苯磺酰氯、三苯基氯甲烷、2,4-二甲氧基苯甲醛、2,4-二甲氧基苄基氯、4-甲氧基苯甲醛、4-甲氧基苄基氯以及氯(溴)苄；

所述萃取试剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、二氧六环，所选试剂为二氯甲烷；

缚酸剂为碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺，优选缚酸剂为碳酸氢钠。

(2)制备式III所示的N-保护基-4-异丁氧基苄胺：

将N-保护基-4-羟基苄胺、溴代异丁烷与缚酸剂按照摩尔比1:(1.2-3):(1.2-3)，优选比例为1:(1.2-1.5):(1.5-2)，加入溶剂中，50～82℃，优选温度55～82℃下反应12-36h，反应结束后，脱去溶剂，残留物用萃取试剂萃取，用碱水洗，弃掉水层，脱去溶剂，制得N-保护基-4-异丁氧基苄胺。

在上述制备方法中所用溶剂包括但不限于DMF、DMA、乙醇、乙腈，优选溶剂：DMF， N-保护基-4-羟基苄胺与溶剂的比例为1:2～10(m/v)；

萃取试剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、二氧六环，优选试剂为二氯甲烷；

缚酸剂为无水碳酸钠、无水碳酸钾、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)，优选催化剂为无水碳酸钾。

(3)制备式IV所述的4-异丁氧基苄胺：

将N-保护基-4-异丁氧基苄胺与脱保护试剂按摩尔比1:(3-10)，优选比例1:(3-4)，加入溶剂中，-25～78℃，优选温度40～78℃下反应3-8h，制得4-异丁氧基苄胺。

所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、DMF、二氯甲烷优选溶剂为乙醇；

脱保护试剂为氢氧化钠、氢氧化钾，甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、水合肼、三氟乙酸、盐酸，优选碱性脱保护试剂氢氧化钾，酸性脱保护试剂三氟乙酸。

(4)制备式V所述的N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯：

将4-异丁氧基苄胺、氯甲酸苯酯与缚酸剂按照摩尔比1:(1.1-2):(1.2-3)，优选比例1:(1.2-1.3):(1.5-2)，加入溶剂中，-25～60℃，优选温度为0～25℃下反应1-3h，反应结束后，脱去溶剂，残留物水洗，固体抽滤，用精制试剂重结晶，得N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯。

在上述制备方法中所用溶剂包括但不限于二氯甲烷、二氧六环、四氢呋喃、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈，优选溶剂为二氯甲烷，4-异丁氧基苄胺与溶剂的比例为1:2～8(m/v)；

缚酸剂为三乙胺、吡啶、碳酸氢钠、碳酸氢钾、无水碳酸钠、无水碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾，优选缚酸剂为无水碳酸钾；

精制试剂为甲醇、乙醇，优选试剂为甲醇。

(5)制备式VII所述N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲的酒石酸盐：

将N-(4-氟苄基)-1-甲基-4-哌啶胺、N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯与酒石酸按照摩尔 比1:(1.1-1.5):(0.5-1)，优选比例1:(1.2-1.3):(0.5-0.52)，将上述N-(4-氟苄基)-1-甲基-4-哌啶胺与N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯加入溶剂中，25～100℃，优选温度为65～78℃反应3-12h，反应结束后，温度降至45～40℃，该温下加入酒石酸固体搅拌2-4小时，反应停止并降至室温析晶5-9小时，抽滤，用精致试剂重结晶，将晶体抽滤，制得所述N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲的酒石酸盐。

在上述制备方法中所用溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、乙腈，优选溶剂为乙醇，N-(4-氟苄基)-1-甲基-4-哌啶胺与溶剂的比例为1:2～10(m/v)；

精制试剂为无水甲醇、无水乙醇、异丙醇，优选试剂无水乙醇。

整条合成路线表示如下：

本发明的优点在于：本发明所设计的N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲的酒石酸盐合成工艺而言，具有原料易得、操作简便、收率较高、成本较低、三废较少、安全性高的特点，适合工业生产。

具体实施方式

本发明所要合成的N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲的酒石酸盐及其中间体N-保护基-4-羟基苄胺、N-保护基-4-异丁氧基苄胺、4-异丁氧基苄胺和N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯可按下列步骤进行：

实施例1，以乙氧羰基作保护基团

1)N-(4-羟基苄基)氨基甲酸乙酯 

于室温将4-羟基苄胺(20g)和碳酸氢钠(16g)加入到二氯甲烷(100ml)中搅拌，在0℃ 到20℃用1小时将氯甲酸乙酯(19.4g)滴加到悬浮液中。添加结束后，将该混合物在20℃到25℃搅拌2小时，用TLC检测起始原料剩余。反应完成后，进行抽滤以除去过量钠盐。用二氯甲烷(50ml×2)洗涤滤饼。滤液用5％稀盐酸(36ml×2)洗涤，再用水(75ml×2)洗涤，分层后弃去水层，有机层干燥。30℃到40℃减压回收溶剂，得到红色固体粗品(30g)，固体用甲苯(45ml×2)洗涤。将产物过滤，40℃真空干燥3h，得到淡黄色固体(29.1g),收率81.1％，mp:62～64℃,ESI-MS m/z:196[M+H]⁺,218[M+Na]^+.

2)N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸乙酯 

于15℃到25℃将N-(4-羟基苄基)氨基甲酸乙酯(47g)溶解在二甲基甲酰胺(250ml)中，然后在<30℃分批加入无水碳酸钾(50g)，并将该悬浮液加热到78℃到82℃。于78℃到82℃用2小时将溴代异丁烷(40g)滴加到悬浮液中。添加结束后，将该混合物在78℃-82℃搅拌24小时，通过TLC检测剩余原料。反应完成后，将悬浮液冷却到20℃到30℃，进行抽滤以除去过量钾盐，用二氯甲烷(100ml×2)洗涤滤饼。减压回收溶剂，残余物用二氯甲烷(300ml)稀释，用5％NaOH(50ml×2)洗涤二氯甲烷溶液，然后水(100ml×2)洗涤，水层弃去，二氯甲烷溶液在50℃下减压回收，残余固体加入正己烷(100ml)加热至60℃搅拌，固体溶解后冷却至40℃，加入10g活性炭粉末,重新加热至60℃搅拌30分钟，趁热过滤不溶物，滤液在搅拌下冷却至10℃(约在30℃时析晶)并静置3小时，将产物过滤并用冷正己烷(50ml×2)洗涤滤饼，30℃真空干燥5小时，得到淡黄色絮状固体(46.2g)，收率76.6％,mp:39～40℃,ESI-MS m/z:252[M+H]⁺,274[M+Na]^+.

3)4-异丁氧基苄胺 

于40℃到45℃将氢氧化钾(15g)溶解在乙醇(50ml)中，然后加入N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸乙酯(17g)固体，将溶液加热至78℃搅拌8小时，用TLC检测原料剩余。反应完成后，50℃减压回收乙醇，将二氯甲烷(75ml)加入到残余物中，室温搅拌10分钟，过滤不溶物，于30℃减压浓缩，得到油状氨基碱9.9g，收率82％，ESI-MS m/z:180[M+H]⁺，202[M+Na]^+.

4)N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯 

于室温将脱去保护基的4-异丁氧基苄胺(5g)油状液体溶解二氯甲烷(10ml)中，然后添加无水碳酸钾(5g)，将悬浮液冷却至0℃到10℃，并在0℃到10℃用0.5小时将氯甲酸苯酯(4.8g)滴加到该悬浮液中。添加结束后，通过TLC检测原料剩余。反应结束后，过滤除掉无机盐，以二氯甲烷(30ml*2)洗涤滤饼，滤液用10％HCl(100ml*2)洗涤，分层得到有机层用水(100ml*2)洗涤，经干燥后，30℃减压回收溶剂，得到白色固体(8.1g)粗品，加入甲醇(10ml)加热至回流约0.5小时至固体全部溶解。用约1小时将该溶液冷却至10℃并静置5小时。将产物过滤，并以冷甲醇(5ml*2)洗涤滤饼。于60℃真空干燥2小时，得到5.9g白色固体纯品，收率71％，mp:98.2～99.5℃,ESI-MS m/z:300[M+H]⁺,322[M+Na]⁺. 

5)N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲

于室温将N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯(14.8g)与N-(4-氟苄基)-1-甲基-4-哌啶胺(10g)溶解在无水乙醇(20ml)中，加热至回流并搅拌3小时，用TLC检测剩余原料N-(4-氟苄基)-1-甲基-4-哌啶胺。反应结束后，即得N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲的醇溶液。

6)N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲的酒石酸盐的制备

在40℃到45℃用30分钟将酒石酸固体(3.38g)添加到实施例5中制备的乙醇溶液(收率100％，以哌啶胺计)中，在该温下搅拌2小时，将该溶液冷却至30℃到35℃,产物在约34℃结晶，在此温度下将该悬浮液搅拌30分钟，然后用1小时将其冷却至0℃并静置5小时。将该产物过滤，并以冷乙醇(20ml*2)洗涤滤饼。得到粗产品、湿品用无水乙醇(150ml) 加热至回流并搅拌2小时，然后用1小时将溶液冷却至25℃到30℃，在此温度静置3小时。过滤该产物，并以冷乙醇(20ml*2)洗涤滤饼。在45℃真空干燥8小时，得到白色固体纯品(16.2g)，收率84.1％,mp:135.5-137.5℃(文献133-135℃),ESI-MS m/z:428[M+H]⁺,450[M+Na]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.25(dd,J＝8.3,5.7Hz,2H,Ar-H),7.11(dt,J＝8.7 and 4.5Hz,4H,Ar-H),6.83(d,J＝8.6Hz,2H,Ar-H),4.42(s,2H,CH₂),4.19(d,J＝5.5Hz,2H,CH₂),4.02(s,1H,CH),3.70(d,J＝6.5Hz,2H,CH₂),2.98(d,J＝11.1Hz,2H,CH₂),2.56–2.46(m,1H,NH),2.41–2.29(m,4H,CH₂),1.99(dp,J＝13.3,6.6Hz,2H,CH₂),1.73(q,J＝12.3Hz,2H,CH₂),1.51(d,J＝11.4Hz,2H,CH₂),0.97(d,J＝6.7Hz,6H,CH₃)；¹³C NMR(400MHz,CDCl₃)δ174.99,162.58,160.18,157.95,137.27,133.44,128.86,128.78,128.63,115.35,115.14,114.54,74.23,72.37,54.39,51.69,49.07,44.57,43.58,28.97,28.18,19.53；IR(cm^-1):3425.1,2930.3,1693.3,1647.6,1383.9,1263.9,1074.3,856.6,834.2,780.1,732.4. 

实施例2，以甲氧羰基作保护基团

1)N-(4-羟基苄基)氨基甲酸甲酯 

于室温(25℃，下同)将4-羟基苄胺(15g)和碳酸氢钠(15g)加入到二氯甲烷(90ml)中搅拌，在-25℃到0℃用1小时将氯甲酸甲酯(13.8g)滴加到悬浮液中。添加结束后，将该混合物在-25℃下搅拌2小时，用TLC检测起始原料剩余。反应完成后，进行抽滤以除去过量钠盐。用二氯甲烷(50ml×2)洗涤滤饼。滤液用5％稀盐酸(36ml×2)洗涤，再用水(75ml×2)洗涤，分层后弃去水层，有机层干燥。40℃减压回收溶剂，得到红色液体，50℃真空干燥3h，得到红色油状液体23.3g，收率:81％,ESI-MS m/z:182[M+H]⁺,204[M+Na]⁺

2)N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸甲酯 

于室温(25℃)将N-(4-羟基苄基)氨基甲酸甲酯(12g)溶解在二甲基乙酰胺(24ml)中，然后在<30℃分批加入无水碳酸钾(11g)，并将该悬浮液加热到50℃到55℃。于55℃用2小时将溴代异丁烷(12g)滴加到悬浮液中。添加结束后，将该混合物在55℃搅拌24小时，通过TLC检测剩余原料。反应完成后，将悬浮液冷却到20℃到30℃，进行抽滤以除去过量钾盐，用二氯甲烷(50ml×2)洗涤滤饼。减压回收溶剂。残余液用二氯甲烷(150ml)稀释，用5％NaOH(30ml×2)洗涤二氯甲烷溶液，然后水(50ml×2)洗涤，水层弃去，二氯甲烷溶液在50℃下减压回收，得到的黄色液体在50℃真空干燥3小时，得到黄色油状液体(12.4g)，收率：77.8％,ESI-MS m/z:238[M+H]⁺,260[M+Na]⁺

3)4-异丁氧基苄胺 

于40℃到45℃将氢氧化钾(13g)溶解在乙醇(40ml)中，然后加入N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸甲酯(14g)固体，将溶液加热至78℃搅拌2小时，用TLC检测原料剩余。反应完成后，50℃减压回收乙醇，将二氯甲烷(60ml)加入到残余物中，室温搅拌10分钟，过滤不溶物，水洗(30ml*2)分层，于30℃减压浓缩溶剂，得到油状氨基碱8.8g，收率83％，ESI-MS m/z:180[M+H]⁺,202[M+Na]⁺

4)N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯 

于室温将脱去保护基的4-异丁氧基苄胺(8g)油状液体溶解二氧六环(24ml)中，然后添加无水碳酸钠(8g)，将悬浮液冷却至0℃到10℃，并在0℃到10℃用1小时将氯甲酸苯酯(8.4g)滴加到该悬浮液中。添加结束后，将该混合物移至20℃到25℃下搅拌1小时，再加热至60℃搅拌1小时，通过TLC检测原料剩余。反应结束后，过滤除掉无机盐，以二氧六环(20ml*2)洗涤滤饼，滤液用10％HCl(20ml*2)洗涤，分层得到有机层用水(20ml*2)洗涤，经干燥后，60℃减压回收溶剂，得到白色固体(23g)粗品，加入甲醇(30ml)加热至回流约0.5小时至固体全部溶解。用约1小时将该溶液冷却至10℃并静置5小时。将产物过滤，并以冷甲醇(10ml*2)洗涤滤饼。于60℃真空干燥2小时，得到10g白色固体纯品，收率75％，mp:99.1～99.4℃；ESI-MS m/z:300[M+H]⁺,322[M+Na]⁺

5)N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲

于室温将N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯(12.9g)与N-(4-氟苄基)-1-甲基-4-哌啶胺(8g)溶解在甲苯(30ml)中，加热至回流并搅拌12小时，用TLC检测剩余原料N-(4-氟苄基)-1-甲基-4-哌啶胺。反应结束后，即得N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲的甲苯溶液。

6)N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲的酒石酸盐的制备

脱去甲苯溶剂，加入30ml无水乙醇，在40℃到45℃用30分钟将酒石酸固体(3.24g)添加到乙醇溶液(收率100％，以哌啶胺计)中，在该温下搅拌2小时，将该溶液冷却至30℃到35℃,产物在约34℃结晶，在此温度下将该悬浮液搅拌30分钟，然后用1小时将其冷却至0℃并静置5小时。将该产物过滤，并以冷乙醇(20ml*2)洗涤滤饼。得到粗产品、湿品用无水乙醇(150ml)加热至回流并搅拌2小时，然后用1小时将溶液冷却至25℃到30℃，在此温度静置3小时。过滤该产物，并以冷乙醇(20ml*2)洗涤滤饼。在45℃真空干燥8小时，得到白色固体纯品(13.7g)，收率89.4％,mp:135.5-137.5℃(文献133-135℃),ESI-MS m/z:428[M+H]⁺,450[M+Na]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.25(dd,J＝8.3,5.7Hz,2H,Ar-H),7.11(dt,J＝8.7and 4.5Hz,4H,Ar-H),6.83(d,J＝8.6Hz,2H,Ar-H),4.42(s,2H,CH₂),4.19(d,J＝5.5Hz,2H,CH₂),4.02(s,1H,CH),3.70(d,J＝6.5Hz,2H,CH₂),2.98(d,J＝11.1Hz,2H,CH₂),2.56–2.46(m,1H,NH),2.41–2.29(m,4H,CH₂),1.99(dp,J＝13.3,6.6Hz,2H,CH₂),1.73(q,J＝12.3Hz,2H,CH₂),1.51(d,J＝11.4Hz,2H,CH₂),0.97(d,J＝6.7Hz,6H,CH₃)；¹³C NMR(400MHz,CDCl₃)δ174.99,162.58,160.18,157.95,137.27,133.44,128.86,128.78,128.63,115.35,115.14,114.54,74.23,72.37,54.39,51.69,49.07,44.57,43.58,28.97,28.18,19.53；IR(cm^-1):3425.1,2930.3,1693.3,1647.6,1383.9,1263.9,1074.3,856.6,834.2,780.1,732.4. 

实施例3，以叔丁氧羰基作保护基团

1)N-(4-羟基苄基)-氨基甲酸叔丁酯

于室温将4-羟基苄胺(20g)和碳酸氢钾(22g)加入到四氢呋喃(60ml)与水(15ml)中搅拌，在0℃到20℃用1小时将二碳酸二叔丁酯(46.1g)滴加到悬浮液中。添加结束后，将该混合物在20℃到25℃搅拌24小时，用TLC检测起始原料剩余。反应完成后，将固体抽滤，用四氢呋喃(30ml×2)洗涤滤饼，将固体用5％稀盐酸(36ml×2)洗涤，将固体过滤，用水(50ml×2)洗涤，抽滤。固体在60℃真空干燥5小时，得到灰白色粉末14.7g，收率:72.1％,mp:105～107℃,ESI-MS m/z:224[M+H]⁺,246[M+Na]⁺

2)N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯

于室温将N-(4-羟基苄基)-氨基甲酸叔丁酯(25g)溶解在四氢呋喃(75ml)中，然后在<30℃分批加入无水碳酸钾(23g)，并将该悬浮液加热到60℃。于60℃用2小时将溴代异丁烷(23g)滴加到悬浮液中。添加结束后，将该混合物在60℃-65℃搅拌24小时，通过TLC检测剩余原料。反应完成后，将悬浮液冷却到20℃到30℃，进行抽滤以除去过量钾盐，用二氯甲烷(50ml×2)洗涤滤饼。减压回收溶剂。残余液体倾入100ml水中，将析出固体抽滤，滤饼用5％NaOH(30ml×2)洗涤，然后水(30ml×2)洗涤，得到固体加入甲苯(60ml)加热至60℃搅拌溶解，然后在搅拌下冷却至10℃到15℃并静置10小时，将析出的淡黄色晶体过滤，用冷甲苯(15ml*2)洗涤，在45℃真空干燥5小时，得到棕色片状晶体(19.7g)，收率：70.1％,mp:59～61℃,ESI-MS m/z:280[M+H]⁺,302[M+Na]⁺

3)4-异丁氧基苄胺 

于室温将N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯20g溶解在二氯甲烷(200ml)中，然后在-25-0℃，将三氟乙酸(160ml)滴加至溶液中，滴加完成后转至室温搅拌3小时，用TLC检测原料剩余。反应完成后，将溶液PH调至碱性，并用水(50ml*2)洗分层，30℃减压浓 缩，得到油状氨基碱9.6g，收率74％，ESI-MS m/z:180[M+H]⁺，202[M+Na]⁺

4)N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯 

于室温将脱去保护基的4-异丁氧基苄胺(12g)油状液体溶解甲苯(40ml)中，然后添加三乙胺(9g)，将悬浮液冷却至0℃到10℃，并在0℃到10℃用1小时将氯甲酸苯酯(14.6g)滴加到该悬浮液中。添加结束后，将该混合物移至20℃到25℃下搅拌3小时，通过TLC检测原料剩余。反应结束后，过滤除掉三乙胺盐酸盐，以甲苯(30ml*2)洗涤滤饼，滤液用10％HCl(30ml*2)洗涤，分层得到有机层用水(20ml*2)洗涤，经干燥后，60℃减压回收溶剂，得到白色固体(18g)粗品，加入乙醇(30ml)加热至回流约0.5小时至固体全部溶解。用约1小时将该溶液冷却至10℃并静置5小时。将产物过滤，并以冷乙醇(10ml*2)洗涤滤饼。于60℃真空干燥2小时，得到14.4g白色固体纯品，收率78％，mp:98.6～99.1℃,ESI-MS m/z:300[M+H]⁺,322[M+Na]⁺. 

5)N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲

于室温将N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯(21g)与N-(4-氟苄基)-1-甲基-4-哌啶胺(12g)溶解在异丙醇(24ml)中，加热至回流并搅拌8小时，用TLC检测剩余原料N-(4-氟苄基)-1-甲基-4-哌啶胺。反应结束后，即得N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲的醇溶液。

6)N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲的酒石酸盐的制备

在60℃到65℃用30分钟将酒石酸固体(5.68g)添加到实施例5中制备的异丙醇溶液(收率100％，以哌啶胺计)中，在该温下搅拌2小时，有白色固体析出，将该溶液冷却至20℃到25℃，在此温度下静置3小时。将该产物过滤，并以冷异丙醇(20ml*2)洗涤滤饼。得到粗产品、湿品用无水乙醇(80ml)加热至回流并搅拌2小时，然后用1小时将溶液冷却至25℃到30℃，在此温度静置3小时。过滤该产物，并以冷乙醇(20ml*2)洗涤滤饼。在45℃真空干燥8小时，得到白色固体纯品(20.1g)，收率87％,mp:135.5-137.5℃(文献133-135℃),ESI-MS m/z:428[M+H]⁺,450[M+Na]⁺,ESI-MS m/z:428[M+H]⁺,450[M+Na]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.25(dd,J＝8.3,5.7Hz,2H,Ar-H),7.11(dt,J＝8.7and 4.5Hz,4H,Ar-H),6.83(d,J＝8.6Hz,2H,Ar-H),4.42(s,2H,CH₂),4.19(d,J＝5.5Hz,2H,CH₂),4.02(s,1H,CH),3.70(d,J＝6.5Hz,2H,CH₂),2.98(d,J＝11.1Hz,2H,CH₂),2.56–2.46(m,1H,NH),2.41–2.29(m,4H,CH₂),1.99(dp,J＝13.3,6.6Hz,2H,CH₂),1.73(q,J＝12.3Hz,2H,CH₂),1.51(d,J＝11.4Hz,2H,CH₂),0.97(d,J＝6.7Hz,6H,CH₃)；¹³C NMR(400MHz,CDCl₃)δ174.99,162.58,160.18,157.95,137.27,133.44,128.86,128.78,128.63,115.35,115.14,114.54,74.23,72.37,54.39,51.69,49.07,44.57,43.58,28.97,28.18,19.53；IR(cm^-1):3425.1,2930.3,1693.3,1647.6,1383.9,1263.9,1074.3,856.6,834.2,780.1,732.4. 

实施例4，以乙酰基作保护基团

1)N-(4-羟基苄基)乙酰胺

于室温将4-羟基苄胺(25g)和碳酸氢钠(31g)加入到甲苯(50ml)中搅拌，在0℃到20℃用1小时将乙酸酐(29.1g)滴加到悬浮液中。添加结束后，将该混合物在20℃到25℃搅拌0.5小时，用TLC检测起始原料剩余。反应完成后，将固体抽滤，用二氯甲烷(25ml×2)洗涤滤饼，将固体用5％稀盐酸(45ml×2)洗涤，调PH至3-4,将固体过滤，用水(40ml×2)洗涤，得到白色固体。60℃真空干燥5小时，得到白色固体32.7g，收率:81.2％,mp:135～137℃,ESI-MS m/z:166[M+H]⁺,188[M+Na]⁺

2)N-(4-异丁氧基苄基)乙酰胺

于室温将N-(4-羟基苄基)乙酰胺(10g)溶解在乙腈(30ml)中，然后在<30℃分批加入无水碳酸钠(11g)，并将该悬浮液加热到78℃到82℃。于78℃到82℃用2小时将溴代异丁烷(12g)滴加到悬浮液中。添加结束后，将该混合物在78℃-82℃搅拌24小时，通过TLC 检测剩余原料。反应完成后，将悬浮液冷却到20℃到30℃，进行抽滤以除去过量钠盐，用二氯甲烷(50ml×2)洗涤滤饼。减压回收溶剂。残余液体倾入100ml水中，将析出固体抽滤，滤饼用5％NaOH(30ml×2)洗涤，然后水(30ml×2)洗涤，得到固体加入甲苯(60ml)加热至60℃搅拌30分钟，滤液在搅拌下冷却至15℃到20℃并静置5小时，将析出的淡黄色晶体过滤，用冷甲苯(15ml*2)，洗涤，在45℃真空干燥5小时，得到淡黄色固体(7.75g)，收率：50.3％,mp:53～55℃,ESI-MS m/z:222[M+H]⁺,244[M+Na]⁺

3)4-异丁氧基苄胺 

于室温将水合肼(80ml)溶解在甲醇(100ml)中，然后加入N-(4-异丁氧基苄基)乙酰胺(10g)固体，将溶液加热至回流温度搅拌8小时，用TLC检测原料剩余。反应完成后，80℃减压回收溶剂，将二氯甲烷(80ml)加入到残余物中，水(30ml*2)洗，然后于30℃减压浓缩，得到油状氨基碱5.3g，收率65％，ESI-MS m/z:180[M+H]⁺，202[M+Na]⁺

4)N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯 

于室温将脱去保护基的4-异丁氧基苄胺(15g)油状液体溶解四氢呋喃(75ml)中，然后添加碳酸氢钠(15g)，将悬浮液冷却至0℃到10℃，并在0℃到10℃用1小时将氯甲酸苯酯(19.6g)滴加到该悬浮液中。添加结束后，将该混合物移至20℃到25℃下搅拌1小时，再加热至60℃搅拌10小时，通过TLC检测原料剩余。反应结束后，过滤除掉无机盐，以四氢呋喃(30ml*2)洗涤滤饼，滤液用10％HCl(50ml*2)洗涤，分层得到有机层用水(20ml*2)洗涤，经干燥后，60℃减压回收溶剂，得到白色固体(25g)粗品，加入甲醇(50ml)加热至回流约0.5小时至固体全部溶解。用约1小时将该溶液冷却至10℃并静置5小时。将产物过滤，并以冷甲醇(20ml*2)洗涤滤饼。于60℃真空干燥2小时，得到15.8g白色固体纯品，收率62％，mp:97.8～98.5℃,ESI-MS m/z:300[M+H]⁺,322[M+Na]⁺. 

5)N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲

于室温将N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯(37.7g)与N-(4-氟苄基)-1-甲基-4-哌啶胺(20g)溶解在甲醇(60ml)中，加热至回流并搅拌6小时，用TLC检测剩余原料N-(4-氟苄基)-1-甲基-4-哌啶胺。反应结束后，即得N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲的醇溶液。

6)N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲的酒石酸盐的制备

在40℃到45℃用30分钟将酒石酸固体(4.5g)添加到实施例5中制备的甲醇溶液(收率100％，以哌啶胺计)中，在该温下搅拌2小时，将该溶液冷却0℃并静置5小时。将产物过滤，并以冷甲醇(20ml*2)洗涤滤饼。得到粗产品、湿品用无水甲醇(150ml)加热至回流并搅拌2小时，然后用1小时将溶液冷却至25℃到30℃，在此温度静置24小时。过滤该产物，并以冷乙醇(20ml*2)洗涤滤饼。在45℃真空干燥8小时，得到白色固体纯品(28.2g)，收率62％,mp:135.5-137.5℃(文献133-135℃),ESI-MS m/z:428[M+H]⁺,450[M+Na]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.25(dd,J＝8.3,5.7Hz,2H,Ar-H),7.11(dt,J＝8.7and 4.5Hz,4H,Ar-H),6.83(d,J＝8.6Hz,2H,Ar-H),4.42(s,2H,CH₂),4.19(d,J＝5.5Hz,2H,CH₂),4.02(s,1H,CH),3.70(d,J＝6.5Hz,2H,CH₂),2.98(d,J＝11.1Hz,2H,CH₂),2.56–2.46(m,1H,NH),2.41–2.29(m,4H,CH₂),1.99(dp,J＝13.3,6.6Hz,2H,CH₂),1.73(q,J＝12.3Hz,2H,CH₂),1.51(d,J＝11.4Hz,2H,CH₂),0.97(d,J＝6.7Hz,6H,CH₃)；¹³C NMR(400MHz,CDCl₃)δ174.99,162.58,160.18,157.95,137.27,133.44,128.86,128.78,128.63,115.35,115.14,114.54,74.23,72.37,54.39,51.69,49.07,44.57,43.58,28.97,28.18,19.53；IR(cm^-1):3425.1,2930.3,1693.3,1647.6,1383.9,1263.9,1074.3,856.6,834.2,780.1,732.4. 

实施例5，以甲酰基作保护基团

1)N-(4-羟基苄基)甲酰胺

于室温将4-羟基苄胺(20g)和碳酸氢钠(27g)加入到甲苯(60ml)中搅拌，在0℃到 20℃用1小时将新制甲乙酐(21.5g)滴加到悬浮液中。添加结束后，将该混合物在20℃到25℃搅拌2小时，然后加热至60℃搅拌1小时，用TLC检测起始原料剩余。反应完成后，进行抽滤以除去过量钠盐。用甲苯(30ml×2)洗涤滤饼。滤液用5％稀盐酸(35ml×2)洗涤，再用水(45ml×2)洗涤分层，有机层干燥。30℃到40℃减压回收溶剂，得到红色油状物，20℃到25℃放置3小时得到黄色固体，固体过滤并用二氯甲烷(30ml)洗涤，60℃真空干燥3时，得到淡黄色固体20.6g，收率:60.0％,mp:122～124℃,ESI-MS m/z:152[M+H]⁺,174[M+Na]⁺

2)N-(4-异丁氧基苄基)甲酰胺

于室温将N-(4-羟基苄基)甲酰胺(12g)溶解在二甲基甲酰胺(50ml)中，然后在<30℃分批加入无水碳酸钾(15g)，并将该悬浮液加热到78℃到82℃。于78℃到82℃用2小时将溴代异丁烷(17g)滴加到悬浮液中。添加结束后，将该混合物在78℃-82℃搅拌24小时，通过TLC检测剩余原料。反应完成后，将悬浮液冷却到20℃到30℃，进行抽滤以除去过量钾盐，用二氯甲烷(20ml×2)洗涤滤饼。减压回收二甲基甲酰胺。残余液体倾入100ml水中，将析出固体抽滤，滤饼用5％NaOH(30ml×2)洗涤，然后水(30ml×2)洗涤，得到固体加入乙腈(50ml)加热至80℃溶解并搅拌30分钟，溶液在搅拌下冷却至15℃到20℃并静置5小时，将析出的白色晶体过滤，用冷甲苯(15ml*2)，洗涤，在45℃真空干燥5小时，得白色粉末固体(13.9g)，收率：70.0％,mp:78～81℃,ESI-MS m/z:208[M+H]⁺,230[M+Na]⁺

3)4-异丁氧基苄胺 

于40℃到45℃将氢氧化钠(20g)溶解在乙醇(40ml)中，然后加入N-(4-异丁氧基苄基)甲酰胺(19g)固体，将溶液在室温下搅拌5小时，用TLC检测原料剩余。反应完成后，50℃减压回收乙醇，将二氯甲烷(75ml)加入到残余物中，室温搅拌10分钟，过滤不溶物，然后于30℃减压浓缩，得到油状氨基碱12.3g，收率75％，ESI-MS m/z:180[M+H]⁺，202[M+Na]⁺

4)N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯 

于室温将脱去保护基的4-异丁氧基苄胺(13g)油状液体溶解二氯甲烷(65ml)中，然后添加无水碳酸钾(15g)，将悬浮液冷却至-25℃到0℃，并在0℃到10℃用1小时将氯甲酸苯酯(18.1g)滴加到该悬浮液中。添加结束后，将该混合物冷至-25℃下搅拌2.5小时，通过TLC检测原料剩余。反应结束后，过滤除掉无机盐，以DCM(25ml*2)洗涤滤饼，滤液用10％HCl(20ml*2)洗涤，分层得到有机层用水(20ml*2)洗涤，经干燥后，30℃减压回收溶剂，得到白色固体(23g)粗品，加入甲醇(50ml)加热至回流约0.5小时至固体全部溶解。用约1小时将该溶液冷却至10℃并静置5小时。将产物过滤，并以冷甲醇(20ml*2)洗涤滤饼。于60℃真空干燥2小时，得到18g白色固体纯品，收率83％，mp:98.2～99.5℃,ESI-MS m/z:300[M+H]⁺,322[M+Na]⁺. 

5)N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲

于室温将N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯(30.3g)与N-(4-氟苄基)-1-甲基-4-哌啶胺(15g)溶解在乙醇(60ml)中，加热至回流并搅拌3小时，用TLC检测剩余原料N-(4-氟苄基)-1-甲基-4-哌啶胺。反应结束后，即得N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲的醇溶液。

6)N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲的酒石酸盐的制备

在40℃到45℃用30分钟将酒石酸固体(9.12g)添加到实施例5中制备的乙醇溶液(收率100％，以哌啶胺计)中，在该温下搅拌2小时，将该溶液冷却至30℃到35℃,产物在约34℃结晶，在此温度下将该悬浮液搅拌30分钟，然后用1小时将其冷却至0℃并静置5小时。将该产物过滤，并以冷乙醇(20ml*2)洗涤滤饼。得到粗产品、湿品用无水乙醇(150ml)加热至回流并搅拌2小时，然后用1小时将溶液冷却至25℃到30℃，在此温度静置3小时。 过滤该产物，并以冷乙醇(20ml*2)洗涤滤饼。在45℃真空干燥8小时，得到白色固体纯品(26g)，收率90％,mp:135.5-137.5℃(文献133-135℃),ESI-MS m/z:428[M+H]⁺,450[M+Na]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.25(dd,J＝8.3,5.7Hz,2H,Ar-H),7.11(dt,J＝8.7 and 4.5Hz,4H,Ar-H),6.83(d,J＝8.6Hz,2H,Ar-H),4.42(s,2H,CH₂),4.19(d,J＝5.5Hz,2H,CH₂),4.02(s,1H,CH),3.70(d,J＝6.5Hz,2H,CH₂),2.98(d,J＝11.1Hz,2H,CH₂),2.56–2.46(m,1H,NH),2.41–2.29(m,4H,CH₂),1.99(dp,J＝13.3,6.6Hz,2H,CH₂),1.73(q,J＝12.3Hz,2H,CH₂),1.51(d,J＝11.4Hz,2H,CH₂),0.97(d,J＝6.7Hz,6H,CH₃)；¹³C NMR(400MHz,CDCl₃)δ174.99,162.58,160.18,157.95,137.27,133.44,128.86,128.78,128.63,115.35,115.14,114.54,74.23,72.37,54.39,51.69,49.07,44.57,43.58,28.97,28.18,19.53；IR(cm^-1):3425.1,2930.3,1693.3,1647.6,1383.9,1263.9,1074.3,856.6,834.2,780.1,732.4. 

实施例6，以苄氧羰基作保护基团

1)N-(4-羟基苄基)氨基甲酸苄酯 

于室温将4-羟基苄胺(10g)和三乙胺(14g)加入到乙腈(40ml)中搅拌，在0℃到20℃用1小时将氯甲酸苄酯(22.2g)滴加到悬浮液中。添加结束后，将该混合物在35℃到40℃搅拌2小时，用TLC检测起始原料剩余。反应完成后，进行抽滤以除去过量三乙胺盐酸盐。减压除去溶剂，用二氯甲烷(20ml×2)稀释残余固体。滤液用5％稀盐酸(25ml×2)洗涤调酸，再用水(30ml×2)洗涤，分层后弃去水层，有机层干燥。30℃到40℃减压回收溶剂，得到红色固体，固体抽滤用甲苯洗涤，40℃真空干燥5小时，得到白色固体11.7g。收率:77.8％。mp:50～51℃ESI-MS m/z:258[M+H]⁺,280[M+Na]⁺

2)N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苄酯 

于室温将N-(4-羟基苄基)氨基甲酸苄酯(18g)溶解在二甲基甲酰胺(90ml)中，然后在<30℃分批加入无水碳酸钾(19g)，并将该悬浮液加热到78℃到82℃。于78℃到82℃用2小时将溴代异丁烷(14g)滴加到悬浮液中。添加结束后，将该混合物在78℃-82℃搅拌24小时，通过TLC检测剩余原料。反应完成后，将悬浮液冷却到20℃到30℃，进行抽滤以除去过量钾盐，用二氯甲烷(50ml×2)洗涤滤饼。减压回收二甲基甲酰胺。残余物用二氯甲烷(150ml)稀释，用5％NaOH(30ml×2)洗涤二氯甲烷溶液，然后水(50ml×2)洗涤，水层弃去，二氯甲烷溶液在50℃下减压回收，残余固体加入甲醇(60ml)加热至60℃搅拌，固体溶解后冷却至50℃，加入8g活性炭粉末,重新加热至60℃搅拌30分钟，趁热过滤不溶物，滤液在搅拌下冷却至15℃到20℃(约在25℃时析晶)并静置5小时，将产物过滤并用冷甲醇(25ml×2)洗涤滤饼，30℃真空干燥5小时，得到黄色固体(14.7g)，收率：83.4％,mp:38～39℃,ESI-MS m/z:314[M+H]⁺,336[M+Na]⁺

3)4-异丁氧基苄胺 

将N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苄酯(5g)与5％Pd-C(0.3g)加入(30ml)乙醇中并通入氢气，室温下搅拌5小时，用TLC检测原料剩余。反应完毕将钯碳过滤，然后于50℃减压浓缩，得到油状氨基碱2.3g，收率63％，ESI-MS m/z:180[M+H]⁺，202[M+Na]⁺

4)N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯 

于室温将脱去保护基的4-异丁氧基苄胺(11g)油状液体溶解二氯甲烷(65ml)中，然后添加无水碳酸钾(13g)，将悬浮液冷却至0℃到10℃，并在0℃到10℃用1小时将氯甲酸苯酯(13.4g)滴加到该悬浮液中。添加结束后，将该混合物移至20℃到25℃下搅拌1小时，通过TLC检测原料剩余。反应结束后，过滤除掉无机盐，以DCM(30ml*2)洗涤滤饼，滤液用10％HCl(40ml*2)洗涤，分层得到有机层用水(30ml*2)洗涤，经干燥后，30℃减压回收溶剂，得到白色固体(19g)粗品，加入甲醇(30ml)加热至回流约0.5小时至固体全部溶解。用约1小时将该溶液冷却至10℃并静置5小时。将产物过滤，并以冷甲醇(20ml*2)洗涤滤饼。于60℃真空干燥2小时，得到15.4g白色固体纯品，收率84％，mp:98.2～99.5℃, ESI-MS m/z:300[M+H]⁺,322[M+Na]⁺. 

5)N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲

于室温将N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯(16.3g)与N-(4-氟苄基)-1-甲基-4-哌啶胺(11g)溶解在乙醇(55ml)中，加热至回流并搅拌3小时，用TLC检测剩余原料N-(4-氟苄基)-1-甲基-4-哌啶胺。反应结束后，即得N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲的醇溶液。

6)N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲的酒石酸盐的制备

在40℃到45℃用30分钟将酒石酸固体(7.43g)添加到实施例5中制备的乙醇溶液(收率100％，以哌啶胺计)中，在该温下搅拌2小时，将该溶液冷却至30℃到35℃,产物在约34℃结晶，在此温度下将该悬浮液搅拌30分钟，然后用1小时将其冷却至0℃并静置5小时。将该产物过滤，并以冷乙醇(20ml*2)洗涤滤饼。得到粗产品、湿品用无水乙醇(100ml)加热至回流并搅拌2小时，然后用1小时将溶液冷却至25℃到30℃，在此温度静置3小时。过滤该产物，并以冷乙醇(20ml*2)洗涤滤饼。在45℃真空干燥8小时，得到白色固体纯品(19.3g)，收率91％,mp:135.5-137.5℃(文献133-135℃),ESI-MS m/z:428[M+H]⁺,450[M+Na]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.25(dd,J＝8.3,5.7Hz,2H,Ar-H),7.11(dt,J＝8.7 and 4.5Hz,4H,Ar-H),6.83(d,J＝8.6Hz,2H,Ar-H),4.42(s,2H,CH₂),4.19(d,J＝5.5Hz,2H,CH₂),4.02(s,1H,CH),3.70(d,J＝6.5Hz,2H,CH₂),2.98(d,J＝11.1Hz,2H,CH₂),2.56–2.46(m,1H,NH),2.41–2.29(m,4H,CH₂),1.99(dp,J＝13.3,6.6Hz,2H,CH₂),1.73(q,J＝12.3Hz,2H,CH₂),1.51(d,J＝11.4Hz,2H,CH₂),0.97(d,J＝6.7Hz,6H,CH₃)；¹³C NMR(400MHz,CDCl₃)δ174.99,162.58,160.18,157.95,137.27,133.44,128.86,128.78,128.63,115.35,115.14,114.54,74.23,72.37,54.39,51.69,49.07,44.57,43.58,28.97,28.18,19.53；IR(cm^-1):3425.1,2930.3,1693.3,1647.6,1383.9,1263.9,1074.3,856.6,834.2,780.1,732.4. 

实施例7，以笏甲氧羰基作保护基团

1)N-(4-羟基苄基)氨基甲酸笏甲酯

于室温将4-羟基苄胺(15g)和碳酸氢钠(23g)加入到二氧六环(75ml)中搅拌，在0℃到20℃用1小时将芴甲氧羰酰氯(53.6g)滴加到悬浮液中。添加结束后，将该混合物在20℃到25℃搅拌2小时，再升温至50℃搅拌1小时，用TLC检测起始原料剩余。反应完成后，进行抽滤以除去过量钠盐。用二氧六环(30ml×2)洗涤滤饼。滤液用5％稀盐酸(30ml×2)洗涤，再用水(50ml×2)洗涤分层，有机层干燥。60℃到80℃减压回收溶剂，残余固体用乙醇(30ml)稀释并倾入300ml水中，将析出的固体进行抽滤并用乙二醇(50ml*2)洗涤滤饼，60℃真空干燥3h，得到白色固体17.1g，收率:85.7％,mp:144～146℃,ESI-MS m/z:346[M+H]⁺,368[M+Na]⁺

2)N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸笏甲酯

于室温将N-(4-羟基苄基)氨基甲酸苄酯(12g)溶解在二甲基甲酰胺(70ml)中，然后在<30℃分批加入无水碳酸钾(19g)，并将该悬浮液加热到78℃到82℃。于78℃到82℃用2小时将溴代异丁烷(14g)滴加到悬浮液中。添加结束后，将该混合物在78℃-82℃搅拌24小时，通过TLC检测剩余原料。反应完成后，将悬浮液冷却到20℃到30℃，进行抽滤以除去过量钾盐，用二氯甲烷(30ml×2)洗涤滤饼。减压回收二甲基甲酰胺。残余物用二氯甲烷(300ml)稀释，用5％NaOH(25ml×2)洗涤二氯甲烷溶液，再用水(50ml×2)洗涤分层，水层弃去，溶剂在50-60℃下减压回收，残余固体加入异丙醚(20ml)加热至60℃搅拌，固体溶解后冷却至50℃，加入1g活性炭粉末,重新加热至60℃搅拌30分钟，趁热过滤不溶物，滤液在搅拌下冷却至15℃到20℃并静置10小时，将产物过滤并用冷异丙醚(5ml×2)洗涤滤饼，60℃真空干燥5小时，得到淡黄色固体(7.4g)，收率：84.7％,mp:138～139℃,ESI-MSm/z:402[M+H]⁺,424[M+Na]⁺

3)4-异丁氧基苄胺 

将N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸笏甲酯(3g)与20％哌啶胺(15ml)在二甲基甲酰胺中(10ml)溶解，在室温搅拌3小时，用TLC检测原料剩余。反应完成后后脱除溶剂，加入二氯甲烷(10ml*2)，水(5ml*2)洗，脱去溶剂得到油状氨基碱0.82g，收率52％，ESI-MS m/z:180[M+H]⁺，202[M+Na]⁺

4)N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯 

于室温将脱去保护基的4-异丁氧基苄胺(10g)油状液体溶解二氯甲烷(60ml)中，然后添加无水碳酸钾(12g)，将悬浮液冷却至0℃到10℃，并在0℃到10℃用1小时将氯甲酸苯酯(15.7g)滴加到该悬浮液中。添加结束后，将该混合物移至20℃到25℃下搅拌1小时，通过TLC检测原料剩余。反应结束后，过滤除掉无机盐，以DCM(30ml*2)洗涤滤饼，滤液用10％HCl(25ml*2)洗涤，分层得到有机层用水(20ml*2)洗涤，经干燥后，30℃减压回收溶剂，得到白色固体(20g)粗品，加入甲醇(30ml)加热至回流约0.5小时至固体全部溶解。用约1小时将该溶液冷却至10℃并静置5小时。将产物过滤，并以冷甲醇(10ml*2)洗涤滤饼。于60℃真空干燥2小时，得到13.4g白色固体纯品，收率80％，mp:98.2～99.5℃,ESI-MS m/z:300[M+H]⁺,322[M+Na]⁺. 

5)N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲

于室温将N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯(21g)与N-(4-氟苄基)-1-甲基-4-哌啶胺(13g)溶解在乙醇(80ml)中，加热至回流并搅拌3小时，用TLC检测剩余原料N-(4-氟苄基)-1-甲基-4-哌啶胺。反应结束后，即得N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲的醇溶液。

6)N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲的酒石酸盐的制备

在40℃到45℃用30分钟将酒石酸固体(4.39g)添加到实施例5中制备的乙醇溶液(收率100％，以哌啶胺计)中，在该温下搅拌2小时，将该溶液冷却至30℃到35℃,产物在约34℃结晶，在此温度下将该悬浮液搅拌30分钟，然后用1小时将其冷却至0℃并静置5小时。将该产物过滤，并以冷乙醇(20ml*2)洗涤滤饼。得到粗产品、湿品用无水乙醇(120ml)加热至回流并搅拌2小时，然后用1小时将溶液冷却至25℃到30℃，在此温度静置3小时。过滤该产物，并以冷乙醇(20ml*2)洗涤滤饼。在45℃真空干燥8小时，得到白色固体纯品(22g)，收率88％,mp:135.5-137.5℃(文献133-135℃),ESI-MS m/z:428[M+H]⁺,450[M+Na]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.25(dd,J＝8.3,5.7Hz,2H,Ar-H),7.11(dt,J＝8.7 and 4.5Hz,4H,Ar-H),6.83(d,J＝8.6Hz,2H,Ar-H),4.42(s,2H,CH₂),4.19(d,J＝5.5Hz,2H,CH₂),4.02(s,1H,CH),3.70(d,J＝6.5Hz,2H,CH₂),2.98(d,J＝11.1Hz,2H,CH₂),2.56–2.46(m,1H,NH),2.41–2.29(m,4H,CH₂),1.99(dp,J＝13.3,6.6Hz,2H,CH₂),1.73(q,J＝12.3Hz,2H,CH₂),1.51(d,J＝11.4Hz,2H,CH₂),0.97(d,J＝6.7Hz,6H,CH₃)；¹³C NMR(400MHz,CDCl₃)δ174.99,162.58,160.18,157.95,137.27,133.44,128.86,128.78,128.63,115.35,115.14,114.54,74.23,72.37,54.39,51.69,49.07,44.57,43.58,28.97,28.18,19.53；IR(cm^-1):3425.1,2930.3,1693.3,1647.6,1383.9,1263.9,1074.3,856.6,834.2,780.1,732.4. 

实施例8，以三甲基硅乙氧羰基作保护基团

1)N-(4-羟基苄基)氨基甲酸-(2,2,2-三甲基硅烷基)乙酯

于室温将4-羟基苄胺(15g)和碳酸氢钠(25g)加入到二氯甲烷(90ml)中搅拌，在0℃到20℃用1小时将2,2,2-三甲基硅乙氧甲酰氯(38.6g)滴加到悬浮液中。添加结束后，将该混合物在20℃到25℃搅拌12小时，用TLC检测起始原料剩余。反应完成后，进行抽滤以除去过量钠盐。用二氯甲烷(45ml×2)洗涤滤饼。滤液用5％稀盐酸(15ml×2)洗涤，再用水(70ml×2)洗涤，分层后弃去水层，有机层干燥。30℃到40℃减压回收溶剂，在40℃下真空干燥5小时，得到红色液体14.8g，收率:61.5％,ESI-MS m/z:268[M+H]⁺,290[M+Na]⁺

2)N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸-(2,2,2-三甲基硅烷基)乙酯

于室温将N-(4-羟基苄基)氨基甲酸-(2,2,2-三甲基硅烷基)乙酯(11g)溶解在二甲基甲酰胺(66ml)中，然后在<30℃分批加入无水碳酸钾(13g)，并将该悬浮液加热到78℃到82℃。于78℃到82℃用2小时将溴代异丁烷(11g)滴加到悬浮液中。添加结束后，将该混合物在78℃-82℃搅拌24小时，通过TLC检测剩余原料。反应完成后，将悬浮液冷却到20℃到30℃，进行抽滤以除去过量钾盐，用二氯甲烷(50ml×2)洗涤滤饼。减压回收二甲基甲酰胺。残余物用二氯甲烷(150ml)稀释，用5％NaOH(30ml×2)洗涤二氯甲烷溶液，然后水(50ml×2)洗涤，水层弃去，二氯甲烷溶液在50℃下减压回收，在40℃真空干燥5小时，得到棕色油状液体(7.1g)，收率：83.3％,ESI-MS m/z:324[M+H]⁺,346[M+Na]⁺

3)4-异丁氧基苄胺 

将N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸-(2,2,2-三甲基硅烷基)乙酯(5g)与四丁基氟化铵(7.3g)溶解在四氢呋喃(50ml)中，该溶液在室温下搅拌12小时，用TLC检测反应原料剩余。反应完成后，减压回收溶剂，用二氯甲烷(15ml*2)萃取残余液体，水(50ml*2)洗分层，弃去水层，脱去溶剂，得到油状氨基碱2.1g，收率68％，ESI-MS m/z:180[M+H]⁺,202[M+Na]⁺

4)N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯 

于室温将脱去保护基的4-异丁氧基苄胺(25g)油状液体溶解二氯甲烷(150ml)中，然后添加无水碳酸钾(33g)，将悬浮液冷却至0℃到10℃，并在0℃到10℃用1小时将氯甲酸苯酯(41.4g)滴加到该悬浮液中。添加结束后，将该混合物移至20℃到25℃下搅拌1小时，通过TLC检测原料剩余。反应结束后，过滤除掉无机盐，以DCM(30ml*2)洗涤滤饼，滤液用10％HCl(100ml*2)洗涤，分层得到有机层用水(100ml*2)洗涤，经干燥后，30℃减压回收溶剂，得到白色固体(45g)粗品，加入甲醇(60ml)加热至回流约0.5小时至固体全部溶解。用约1小时将该溶液冷却至10℃并静置5小时。将产物过滤，并以冷甲醇(20ml*2)洗涤滤饼。于60℃真空干燥2小时，得到33g白色固体纯品，收率79％，mp:98.2～99.5℃,ESI-MS m/z:300[M+H]⁺,322[M+Na]⁺. 

5)N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲

于室温将N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯(22.6g)与N-(4-氟苄基)-1-甲基-4-哌啶胺(14g)溶解在乙醇(100ml)中，加热至回流并搅拌3小时，用TLC检测剩余原料N-(4-氟苄基)-1-甲基-4-哌啶胺。反应结束后，即得N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲的醇溶液。

6)N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲的酒石酸盐的制备

在40℃到45℃用30分钟将酒石酸固体(5.2g)添加到实施例5中制备的乙醇溶液(收率100％，以哌啶胺计)中，在该温下搅拌2小时，将该溶液冷却至30℃到35℃,产物在约34℃结晶，在此温度下将该悬浮液搅拌30分钟，然后用1小时将其冷却至0℃并静置5小时。将该产物过滤，并以冷乙醇(20ml*2)洗涤滤饼。得到粗产品、湿品用无水乙醇(120ml)加热至回流并搅拌2小时，然后用1小时将溶液冷却至25℃到30℃，在此温度静置3小时。过滤该产物，并以冷乙醇(20ml*2)洗涤滤饼。在45℃真空干燥8小时，得到白色固体纯品(24.8g)，收率92％,mp:135.5-137.5℃(文献133-135℃),ESI-MS m/z:428[M+H]⁺,450[M+Na]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.25(dd,J＝8.3,5.7Hz,2H,Ar-H),7.11(dt,J＝8.7 and 4.5Hz,4H,Ar-H),6.83(d,J＝8.6Hz,2H,Ar-H),4.42(s,2H,CH₂),4.19(d,J＝5.5Hz,2H,CH₂),4.02(s,1H,CH),3.70(d,J＝6.5Hz,2H,CH₂),2.98(d,J＝11.1Hz,2H,CH₂),2.56–2.46(m,1H,NH),2.41–2.29(m,4H,CH₂),1.99(dp,J＝13.3,6.6Hz,2H,CH₂),1.73(q,J＝12.3Hz,2H,CH₂),1.51(d,J＝11.4Hz,2H,CH₂),0.97(d,J＝6.7Hz,6H,CH₃)；¹³C NMR(400MHz,CDCl₃)δ174.99,162.58,160.18,157.95,137.27,133.44,128.86,128.78,128.63,115.35,115.14,114.54,74.23,72.37,54.39,51.69,49.07,44.57,43.58,28.97,28.18,19.53；IR(cm^-1):3425.1, 2930.3,1693.3,1647.6,1383.9,1263.9,1074.3,856.6,834.2,780.1,732.4. 

实施例9，以对甲苯磺酰基作保护基团

1)N-(4-羟基苄基)-N-(4-甲基苯基)磺酰胺

于室温将4-羟基苄胺(10g)和碳酸氢钠(25g)加入到四氢呋喃(90ml)中搅拌，在0℃到20℃用1小时将对甲苯磺酰氯(38.6g)滴加到悬浮液中。添加结束后，将该混合物在20℃到25℃搅拌10小时，再升温至50℃搅拌2小时，用TLC检测起始原料剩余。反应完成后，进行抽滤以除去过量钠盐。用四氢呋喃(40ml×2)洗涤滤饼。滤液用5％稀盐酸(10ml×2)洗涤，再用水(40ml×2)洗涤分层，有机层干燥。60℃到80℃减压回收溶剂，在60℃下真空干燥3h，得到黄色油状液体10g,收率:68.9％,ESI-MS m/z:278[M+H]⁺,300[M+Na]⁺

2)N-(4-异丁氧基苄基)-N-(4-甲基苯基)磺酰胺

于室温将N-(4-羟基苄基)-N-(4-甲基苯基)磺酰胺液体(13g)溶解在二甲基甲酰胺(65ml)中，然后在<30℃分批加入无水碳酸钾(16g)，并将该悬浮液加热到78℃到82℃。于78℃到82℃用2小时将溴代异丁烷(14g)滴加到悬浮液中。添加结束后，将该混合物在78℃-82℃搅拌24小时，通过TLC检测剩余原料。反应完成后，将悬浮液冷却到20℃到30℃，进行抽滤以除去过量钾盐，用二氯甲烷(50ml×2)洗涤滤饼。减压回收二甲基甲酰胺。残余物用二氯甲烷(100ml)稀释，加入5％NaOH(50ml×2)洗涤，再用水(100ml×2)洗涤分层，水层弃去，溶剂在50-60℃下减压回收，在60℃真空干燥5小时，得到淡棕色油状液体(9.4g)，收率：80.1％,ESI-MS m/z:334[M+H]⁺,356[M+Na]⁺

3)4-异丁氧基苄胺 

于-78℃下将N-(4-异丁氧基苄基)-N-(4-甲基苯基)磺酰胺(0.25g)加入到萘酚钠(15ml，奈酚2g，钠1g)的四氢呋喃(20ml)溶液中，并在该温度氮气保护下搅拌10小时。反应完成后，加入水(5ml)终止反应，减压除去溶剂，加入水(5ml)，并用乙酸乙酯(10ml*2)萃取，然后用饱和食盐水(10ml*2)洗，干燥后减压回收溶剂，得到油状氨基碱0.09g，收率：59％,ESI-MS m/z:180[M+H]⁺，202[M+Na]⁺

4)N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯 

于室温将脱去保护基的4-异丁氧基苄胺(21g)油状液体溶解二氯甲烷(120ml)中，然后添加无水碳酸钾(29g)，将悬浮液冷却至0℃到10℃，并在0℃到10℃用1小时将氯甲酸苯酯(36.6g)滴加到该悬浮液中。添加结束后，将该混合物移至20℃到25℃下搅拌1小时，通过TLC检测原料剩余。反应结束后，过滤除掉无机盐，以DCM(30ml*2)洗涤滤饼，滤液用10％HCl(100ml*2)洗涤，分层得到有机层用水(100ml*2)洗涤，经干燥后，30℃减压回收溶剂，得到白色固体(45g)粗品，加入甲醇(75ml)加热至回流约0.5小时至固体全部溶解。用约1小时将该溶液冷却至10℃并静置5小时。将产物过滤，并以冷甲醇(20ml*2)洗涤滤饼。于60℃真空干燥2小时，得到28.4g白色固体纯品，收率81％，mp:98.2～99.5℃,ESI-MS m/z:300[M+H]⁺,322[M+Na]⁺. 

5)N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲

于室温将N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯(25.9g)与N-(4-氟苄基)-1-甲基-4-哌啶胺(16g)溶解在乙醇(120ml)中，加热至回流并搅拌3小时，用TLC检测剩余原料N-(4-氟苄基)-1-甲基-4-哌啶胺。反应结束后，即得N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲的醇溶液。

6)N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲的酒石酸盐的制备

在40℃到45℃用30分钟将酒石酸固体(6.49g)添加到实施例5中制备的乙醇溶液(收率100％，以哌啶胺计)中，在该温下搅拌2小时，将该溶液冷却至30℃到35℃,产物在约34℃结晶，在此温度下将该悬浮液搅拌30分钟，然后用1小时将其冷却至0℃并静置5小时。将该产物过滤，并以冷乙醇(20ml*2)洗涤滤饼。得到粗产品、湿品用无水乙醇(130ml) 加热至回流并搅拌2小时，然后用1小时将溶液冷却至25℃到30℃，在此温度静置3小时。过滤该产物，并以冷乙醇(20ml*2)洗涤滤饼。在45℃真空干燥8小时，得到白色固体纯品(26.2g)，收率85％,mp:135.5-137.5℃(文献133-135℃),ESI-MS m/z:428[M+H]⁺,450[M+Na]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.25(dd,J＝8.3,5.7Hz,2H,Ar-H),7.11(dt,J＝8.7 and 4.5Hz,4H,Ar-H),6.83(d,J＝8.6Hz,2H,Ar-H),4.42(s,2H,CH₂),4.19(d,J＝5.5Hz,2H,CH₂),4.02(s,1H,CH),3.70(d,J＝6.5Hz,2H,CH₂),2.98(d,J＝11.1Hz,2H,CH₂),2.56–2.46(m,1H,NH),2.41–2.29(m,4H,CH₂),1.99(dp,J＝13.3,6.6Hz,2H,CH₂),1.73(q,J＝12.3Hz,2H,CH₂),1.51(d,J＝11.4Hz,2H,CH₂),0.97(d,J＝6.7Hz,6H,CH₃)；¹³C NMR(400MHz,CDCl₃)δ174.99,162.58,160.18,157.95,137.27,133.44,128.86,128.78,128.63,115.35,115.14,114.54,74.23,72.37,54.39,51.69,49.07,44.57,43.58,28.97,28.18,19.53；IR(cm^-1):3425.1,2930.3,1693.3,1647.6,1383.9,1263.9,1074.3,856.6,834.2,780.1,732.4. 

实施例10，以三苯甲基作保护基团

1)N-(4-羟基苄基)-三苯甲基胺 

于室温将4-羟基苄胺(12g)和三乙胺(22g)加入到氯仿(60ml)中搅拌，在0℃到20℃用1小时将三苯基氯甲烷(57.1g)的氯仿溶液滴加到悬浮液中。添加结束后，将该混合物在20℃到25℃搅拌10小时，再升温至40℃搅拌2小时，用TLC检测起始原料剩余。反应完成后，进行抽滤以除去三乙胺盐。用氯仿(30ml×2)洗涤滤饼。用水(50ml×2)洗涤分层，有机层干燥。60℃到80℃减压回收溶剂，固体用正己烷(50ml*2)洗涤，过滤淡黄色粉末，在60℃下真空干燥3h，得到10.5g。收率：66.8％，mp:182～184℃,ESI-MS m/z:366[M+H]⁺,388[M+Na]⁺

2)N-(4-异丁氧基苄基)-三苯甲基胺 

于室温将N-(4-羟基苄基)-三苯甲基胺(15g)溶解在二甲基甲酰胺(120ml)中，然后在<30℃分批加入无水碳酸钾(14g)，并将该悬浮液加热到78℃到82℃。于78℃到82℃用2小时将溴代异丁烷(14g)滴加到悬浮液中。添加结束后，将该混合物在78℃-82℃搅拌24小时，通过TLC检测剩余原料。反应完成后，将悬浮液冷却到20℃到30℃，进行抽滤以除去过量钾盐，用二氯甲烷(50ml×2)洗涤滤饼。减压回收二甲基甲酰胺。残余物用乙醇(50ml)稀释，然后倾入水(200ml)中，过滤析出的固体，加入5％NaOH(50ml×2)洗涤，再用水(80ml×2)洗涤，固体在60℃真空干燥5小时，得到白色粉末(8.1g)，收率：78.3％,mp:141～143℃,ESI-MS m/z:422[M+H]⁺,444[M+Na]⁺

3)4-异丁氧基苄胺 

于室温将N-(4-异丁氧基苄基)-三苯甲基胺8g溶解在四氢呋喃(50ml)中，然后在0-20℃，将冰醋酸(40ml)滴加至溶液中，滴加完成后加热至40℃搅拌4小时，用TLC检测原料剩余。反应完成后，在0-25℃下将溶液PH调至碱性，并用水(25ml*2)洗分层，30℃减压浓缩溶剂，得到油状氨基碱3.1g，收率79％,ESI-MS m/z:180[M+H]⁺，202[M+Na]⁺

4)N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯 

于室温将脱去保护基的4-异丁氧基苄胺(14g)油状液体溶解二氯甲烷(120ml)中，然后添加无水碳酸钾(22g)，将悬浮液冷却至0℃到10℃，并在0℃到10℃用1小时将氯甲酸苯酯(14.6g)滴加到该悬浮液中。添加结束后，将该混合物移至20℃到25℃下搅拌1小时，通过TLC检测原料剩余。反应结束后，过滤除掉无机盐，以DCM(30ml*2)洗涤滤饼，滤液用10％HCl(100ml*2)洗涤，分层得到有机层用水(100ml*2)洗涤，经干燥后，30℃减压回收溶剂，得到白色固体(25g)粗品，加入甲醇(40ml)加热至回流约0.5小时至固体全部溶解。用约1小时将该溶液冷却至10℃并静置5小时。将产物过滤，并以冷甲醇(20ml*2)洗涤滤饼。于60℃真空干燥2小时，得到19.4g白色固体纯品，收率83％，mp:98.2～99.5℃,ESI-MS m/z:300[M+H]⁺,322[M+Na]⁺. 

5)N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲

于室温将N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯(15.8g)与N-(4-氟苄基)-1-甲基-4-哌啶胺(9g)溶解在乙醇(70ml)中，加热至回流并搅拌3小时，用TLC检测剩余原料N-(4-氟苄基)-1-甲基-4-哌啶胺。反应结束后，即得N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲的醇溶液。

6)N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲的酒石酸盐的制备

在40℃到45℃用30分钟将酒石酸固体(3.95g)添加到实施例5中制备的乙醇溶液(收率100％，以哌啶胺计)中，在该温下搅拌2小时，将该溶液冷却至30℃到35℃,产物在约34℃结晶，在此温度下将该悬浮液搅拌30分钟，然后用1小时将其冷却至0℃并静置5小时。将该产物过滤，并以冷乙醇(20ml*2)洗涤滤饼。得到粗产品、湿品用无水乙醇(150ml)加热至回流并搅拌2小时，然后用1小时将溶液冷却至25℃到30℃，在此温度静置3小时。过滤该产物，并以冷乙醇(20ml*2)洗涤滤饼。在45℃真空干燥8小时，得到白色固体纯品(14.5g)，收率84.2％,mp:135.5-137.5℃(文献133-135℃),ESI-MS m/z:428[M+H]⁺,450[M+Na]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.25(dd,J＝8.3,5.7Hz,2H,Ar-H),7.11(dt,J＝8.7 and 4.5Hz,4H,Ar-H),6.83(d,J＝8.6Hz,2H,Ar-H),4.42(s,2H,CH₂),4.19(d,J＝5.5Hz,2H,CH₂),4.02(s,1H,CH),3.70(d,J＝6.5Hz,2H,CH₂),2.98(d,J＝11.1Hz,2H,CH₂),2.56–2.46(m,1H,NH),2.41–2.29(m,4H,CH₂),1.99(dp,J＝13.3,6.6Hz,2H,CH₂),1.73(q,J＝12.3Hz,2H,CH₂),1.51(d,J＝11.4Hz,2H,CH₂),0.97(d,J＝6.7Hz,6H,CH₃)；¹³C NMR(400MHz,CDCl₃)δ174.99,162.58,160.18,157.95,137.27,133.44,128.86,128.78,128.63,115.35,115.14,114.54,74.23,72.37,54.39,51.69,49.07,44.57,43.58,28.97,28.18,19.53；IR(cm^-1):3425.1,2930.3,1693.3,1647.6,1383.9,1263.9,1074.3,856.6,834.2,780.1,732.4. 

实施例11，以2,4-二甲氧基苄基作保护基团

1)N-(4-羟基苄基)-N-(2,4-二甲氧基)苄胺

室温下将4-羟基苄胺(15g)和2,4-二甲氧基苯甲醛(10g)溶解在二氯甲烷(50ml)中，于0-15℃将三乙酰基硼氢化钠(17g)分批加入该悬浮液。添加结束后，在20-25℃下搅拌12小时，用TLC检测剩余原料。反应结束后，将不溶物过滤并用二氯甲烷(20ml*2)洗涤滤饼，在0-20℃下加入氢氧化钠(3g-5g)调PH10至12，然后水(100ml*2)洗分层，有机层干燥后40℃减压除去溶剂，60℃真空干燥2小时，得到棕色油状17g，收率：77.5％,ESI-MS m/z:244[M+H]⁺,266[M+Na]⁺

2)N-(4-异丁氧基苄基)-N-(2,4-二甲氧基)苄胺

于室温下将N-(4-羟基苄基)-N-(2,4-二甲氧基)苄胺(12g)溶解在二甲基甲酰胺(90ml)中，然后在<30℃分批加入无水碳酸钾(18g)，并将该悬浮液加热到78℃到82℃。于78℃到82℃用2小时将溴代异丁烷(17g)滴加到悬浮液中。添加结束后，将该混合物在78℃-82℃搅拌24小时，通过TLC检测剩余原料。反应完成后，将悬浮液冷却到20℃到30℃，进行抽滤以除去过量钾盐，用二氯甲烷(30ml×2)洗涤滤饼。减压回收二甲基甲酰胺。残余物用二氯甲烷(100ml)稀释，加入5％NaOH(50ml×2)洗涤，再用水(50ml×2)洗涤，除去溶剂并在60℃真空干燥5小时，得到黑色油状液体(9.3g)，收率:75.1％,ESI-MS m/z:300[M+H]⁺,322[M+Na]⁺. 

3)4-异丁氧基苄胺 

于室温将N-(4-异丁氧基苄基)-N-(2,4-二甲氧基)苄胺3g溶解在四氢呋喃(30ml)中，然后在0-20℃，将盐酸(6ml)滴加至溶液中，滴加完成后加热至回流温度搅拌8小时，用TLC检测原料剩余。反应完成后，减压脱去溶剂，加入二氯甲烷(10ml)，在0-25℃下将溶液PH调至碱性，并用水(20ml*2)洗分层，30℃减压浓缩溶剂，得到油状氨基碱1.4g，收率68％，ESI-MS m/z:180[M+H]⁺，202[M+Na]⁺

4)N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯 

于室温将脱去保护基的4-异丁氧基苄胺(18g)油状液体溶解二氯甲烷(140ml)中，然后添加无水碳酸钾(35g)，将悬浮液冷却至0℃到10℃，并在0℃到10℃用1小时将氯甲酸苯酯(23.5g)滴加到该悬浮液中。添加结束后，将该混合物移至20℃到25℃下搅拌1小时，通过TLC检测原料剩余。反应结束后，过滤除掉无机盐，以DCM(30ml*2)洗涤滤饼，滤液用10％HCl(100ml*2)洗涤，分层得到有机层用水(100ml*2)洗涤，经干燥后，30℃减压回收溶剂，得到白色固体(30g)粗品，加入甲醇(50ml)加热至回流约0.5小时至固体全部溶解。用约1小时将该溶液冷却至10℃并静置5小时。将产物过滤，并以冷甲醇(20ml*2)洗涤滤饼。于60℃真空干燥2小时，得到25.6g白色固体纯品，收率85％，mp:98.2～99.5℃,ESI-MS m/z:300[M+H]⁺,322[M+Na]⁺. 

5)N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲

于室温将N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯(17.5g)与N-(4-氟苄基)-1-甲基-4-哌啶胺(10g)溶解在乙醇(80ml)中，加热至回流并搅拌3小时，用TLC检测剩余原料N-(4-氟苄基)-1-甲基-4-哌啶胺。反应结束后，即得N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲的醇溶液。

6)N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲的酒石酸盐的制备

在40℃到45℃用30分钟将酒石酸固体(4.05g)添加到实施例5中制备的乙醇溶液(收率100％，以哌啶胺计)中，在该温下搅拌2小时，将该溶液冷却至30℃到35℃,产物在约34℃结晶，在此温度下将该悬浮液搅拌30分钟，然后用1小时将其冷却至0℃并静置5小时。将该产物过滤，并以冷乙醇(20ml*2)洗涤滤饼。得到粗产品、湿品用无水乙醇(150ml)加热至回流并搅拌2小时，然后用1小时将溶液冷却至25℃到30℃，在此温度静置3小时。过滤该产物，并以冷乙醇(20ml*2)洗涤滤饼。在45℃真空干燥8小时，得到白色固体纯品(15.6g)，收率84％,mp:135.5-137.5℃(文献133-135℃),ESI-MS m/z:428[M+H]⁺,450[M+Na]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.25(dd,J＝8.3,5.7Hz,2H,Ar-H),7.11(dt,J＝8.7 and 4.5Hz,4H,Ar-H),6.83(d,J＝8.6Hz,2H,Ar-H),4.42(s,2H,CH₂),4.19(d,J＝5.5Hz,2H,CH₂),4.02(s,1H,CH),3.70(d,J＝6.5Hz,2H,CH₂),2.98(d,J＝11.1Hz,2H,CH₂),2.56–2.46(m,1H,NH),2.41–2.29(m,4H,CH₂),1.99(dp,J＝13.3,6.6Hz,2H,CH₂),1.73(q,J＝12.3Hz,2H,CH₂),1.51(d,J＝11.4Hz,2H,CH₂),0.97(d,J＝6.7Hz,6H,CH₃)；¹³C NMR(400MHz,CDCl₃)δ174.99,162.58,160.18,157.95,137.27,133.44,128.86,128.78,128.63,115.35,115.14,114.54,74.23,72.37,54.39,51.69,49.07,44.57,43.58,28.97,28.18,19.53；IR(cm^-1):3425.1,2930.3,1693.3,1647.6,1383.9,1263.9,1074.3,856.6,834.2,780.1,732.4. 

实施例12，以4-甲氧基苄基作保护基团

1)N-(4-羟基苄基)-N-(4-甲氧基)苄胺

室温(25℃，下同)下将4-羟基苄胺(18g)和4-甲氧基苯甲醛(20.5g)溶解在二氯甲烷(50ml)中，于0-15℃将三乙酰基硼氢化钠(31g)分批加入该悬浮液。添加结束后，在20-25℃下搅拌12小时，用TLC检测剩余原料。反应结束后，将不溶物过滤并用二氯甲烷(20ml*2)洗涤滤饼，滤液用20％HCl水溶液(50ml*2)调PH至2到3，在0-20℃下加入氢氧化钠(3g-5g)调PH10至12，然后水(100ml*2)洗分层，有机层干燥后40℃减压除去溶剂，60℃真空干燥2小时，得到明黄色固体27.4g，收率：75.7％,mp:179～179.5℃,ESI-MS m/z:274[M+H]⁺,296[M+Na]⁺

2)N-(4-异丁氧基苄基)-N-(4-甲氧基)苄胺

于室温下将N-(4-羟基苄基)-N-(4-二甲氧基)苄胺(15g)溶解在无水乙醇(135ml)中，然后在<30℃分批加入无水碳酸钾(21g)，并将该悬浮液加热到78℃到82℃。于78℃到82℃用2小时将溴代异丁烷(21g)滴加到悬浮液中。添加结束后，将该混合物在78℃-82℃搅 拌24小时，通过TLC检测剩余原料。反应完成后，将悬浮液冷却到20℃到30℃，进行抽滤以除去过量钾盐，用二氯甲烷(30ml×2)洗涤滤饼。减压回收二甲基甲酰胺。残余物用乙醇(30ml)稀释，然后倾入水(150ml)中，过滤析出的固体，固体加入5％NaOH(50ml×2)洗涤，再用水(50ml×2)洗涤，将固体抽滤并在60℃真空干燥5小时，得到深黄色粉末(6.9g)，收率：50.1％,mp:122～124℃,ESI-MS m/z:330[M+H]⁺,352[M+Na]⁺

3)4-异丁氧基苄胺 

于室温将N-(4-异丁氧基苄基)-N-(4-甲氧基)苄胺6g溶解在二氯甲烷(60ml)中，然后在-25-0℃，将三氟乙酸(48ml)滴加至溶液中，滴加完成后转至室温搅拌5小时，用TLC检测原料剩余。反应完成后，在0-25℃下将溶液PH调至碱性，并用水(20ml*2)洗分层，30℃减压浓缩，得到油状氨基碱3.4g，收率77％，ESI-MS m/z:180[M+H]⁺，202[M+Na]⁺

4)N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯 

于室温将脱去保护基的4-异丁氧基苄胺(15g)油状液体溶解二氯甲烷(120ml)中，然后添加无水碳酸钾(34g)，将悬浮液冷却至0℃到10℃，并在0℃到10℃用1小时将氯甲酸苯酯(23.5g)滴加到该悬浮液中。添加结束后，将该混合物移至20℃到25℃下搅拌1小时，通过TLC检测原料剩余。反应结束后，过滤除掉无机盐，以DCM(30ml*2)洗涤滤饼，滤液用10％HCl(100ml*2)洗涤，分层得到有机层用水(100ml*2)洗涤，经干燥后，30℃减压回收溶剂，得到白色固体(30g)粗品，加入甲醇(50ml)加热至回流约0.5小时至固体全部溶解。用约1小时将该溶液冷却至10℃并静置5小时。将产物过滤，并以冷甲醇(20ml*2)洗涤滤饼。于60℃真空干燥2小时，得到21.3g白色固体纯品，收率85％，mp:98.2～99.5℃,ESI-MS m/z:300[M+H]⁺,322[M+Na]⁺. 

5)N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲

于室温将N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯(10g)与N-(4-氟苄基)-1-甲基-4-哌啶胺(7g)溶解在乙醇(50ml)中，加热至回流并搅拌8小时，用TLC检测剩余原料N-(4-氟苄基)-1-甲基-4-哌啶胺。反应结束后，即得N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲的醇溶液。

6)N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲的酒石酸盐的制备

在40℃到45℃用30分钟将酒石酸固体(2.25g)添加到实施例5中制备的乙醇溶液(收率100％，以哌啶胺计)中，在该温下搅拌2小时，将该溶液冷却至30℃到35℃,产物在约34℃结晶，在此温度下将该悬浮液搅拌30分钟，然后用1小时将其冷却至0℃并静置5小时。将该产物过滤，并以冷乙醇(20ml*2)洗涤滤饼。得到粗产品、湿品用无水乙醇(80ml)加热至回流并搅拌2小时，然后用1小时将溶液冷却至25℃到30℃，在此温度静置3小时。过滤该产物，并以冷乙醇(20ml*2)洗涤滤饼。在45℃真空干燥8小时，得到白色固体纯品(13g)，收率82.8％,mp:135.5-137.5℃(文献133-135℃),ESI-MS m/z:428[M+H]⁺,450[M+Na]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.25(dd,J＝8.3,5.7Hz,2H,Ar-H),7.11(dt,J＝8.7 and 4.5Hz,4H,Ar-H),6.83(d,J＝8.6Hz,2H,Ar-H),4.42(s,2H,CH₂),4.19(d,J＝5.5Hz,2H,CH₂),4.02(s,1H,CH),3.70(d,J＝6.5Hz,2H,CH₂),2.98(d,J＝11.1Hz,2H,CH₂),2.56–2.46(m,1H,NH),2.41–2.29(m,4H,CH₂),1.99(dp,J＝13.3,6.6Hz,2H,CH₂),1.73(q,J＝12.3Hz,2H,CH₂),1.51(d,J＝11.4Hz,2H,CH₂),0.97(d,J＝6.7Hz,6H,CH₃)；¹³C NMR(400MHz,CDCl₃)δ174.99,162.58,160.18,157.95,137.27,133.44,128.86,128.78,128.63,115.35,115.14,114.54,74.23,72.37,54.39,51.69,49.07,44.57,43.58,28.97,28.18,19.53；IR(cm^-1):3425.1,2930.3,1693.3,1647.6,1383.9,1263.9,1074.3,856.6,834.2,780.1,732.4. 

实施例13，以苄基作保护基团

1)N-(4-羟基苄基)苄胺

于室温将4-羟基苄胺(10g)和碳酸氢钠(20g)加入到二氯甲烷(100ml)中搅拌，在 0℃到20℃用1小时将溴化苄(34.8g)滴加到悬浮液中。添加结束后，将该混合物在20℃到25℃搅拌5小时，用TLC检测起始原料剩余。反应完成后，进行抽滤以除去过量钠盐。用氯甲烷(50ml×2)洗涤滤饼。滤液用5％稀盐酸(20ml×2)洗涤，再用水(70ml×2)洗涤分层，有机层干燥。60℃减压回收溶剂，残留物加入甲苯(100ml)并加热至80℃搅拌溶解，降温至20℃放置5小时，在60℃下真空干燥3h，得到白色固体9.1g。收率:73.3％，mp:99～100℃,ESI-MS m/z:214[M+H]⁺,236[M+Na]⁺

2)N-(4-异丁氧基苄基)苄胺

于室温将N-(4-羟基苄基)苄胺(15g)溶解在二甲基甲酰胺(150ml)中，然后在<30℃分批加入二氮杂二环(DBU,29g)，并将该悬浮液加热到78℃到82℃。于78℃到82℃用2小时将溴代异丁烷(29g)滴加到悬浮液中。添加结束后，将该混合物在78℃-82℃搅拌36小时，通过TLC检测剩余原料。反应完成后，减压回收二甲基甲酰胺。残余物用二氯甲烷(30ml)稀释，分别用5％稀盐酸(100ml×2)洗涤，水(30ml×2)洗涤，5％NaOH(50ml×2)洗涤二氯甲烷溶液，再用水(30ml×2)洗涤分层，水层弃去，溶剂在50-60℃下减压回收，残余固体加入乙醇(40ml)加热至60℃搅拌，固体溶解后冷却至室温并静置10小时，将晶体过滤并用冷异丙醚(10ml×2)洗涤滤饼，60℃真空干燥5小时，得到浅黄色粉末(12.5g)，收率：70.8％,mp:71～73℃,ESI-MS m/z:280[M+H]⁺,302[M+Na]⁺

3)4-异丁氧基苄胺 

与室温将N-(4-异丁氧基苄基)苄胺8g与5％Pd-C(0.5g)加入乙醇(60ml)中搅拌，在室温下通入氢气并搅拌5小时，用TLC检测原料剩余。反应完成后过滤回收钯碳，将溶剂减压回收，得到游离碱5.1g，收率78％,ESI-MS m/z:180[M+H]⁺,202[M+Na]⁺

4)N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯 

于室温将脱去保护基的4-异丁氧基苄胺(30g)油状液体溶解二氯甲烷(120ml)中，然后添加无水碳酸钾(34g)，将悬浮液冷却至0℃到10℃，并在0℃到10℃用1小时将氯甲酸苯酯(31g)滴加到该悬浮液中。添加结束后，将该混合物移至20℃到25℃下搅拌1小时，通过TLC检测原料剩余。反应结束后，过滤除掉无机盐，以DCM(30ml*2)洗涤滤饼，滤液用10％HCl(100ml*2)洗涤，分层得到有机层用水(100ml*2)洗涤，经干燥后，30℃减压回收溶剂，得到白色固体(45g)粗品，加入甲醇(180ml)加热至回流约0.5小时至固体全部溶解。用约1小时将该溶液冷却至10℃并静置5小时。将产物过滤，并以冷甲醇(20ml*2)洗涤滤饼。于60℃真空干燥2小时，得到38g白色固体纯品，收率76％，mp:98.5～99.2℃,ESI-MS m/z:300[M+H]⁺,322[M+Na]⁺. 

5)N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲

于室温将N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯(20g)与N-(4-氟苄基)-1-甲基-4-哌啶胺(13.5g)溶解在乙醇(100ml)中，加热至回流并搅拌3小时，用TLC检测剩余原料N-(4-氟苄基)-1-甲基-4-哌啶胺。反应结束后，即得N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲的醇溶液。

6)N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲的酒石酸盐的制备

在40℃到45℃用30分钟将酒石酸固体(4.5g)添加到实施例5中制备的乙醇溶液(收率100％，以哌啶胺计)中，在该温下搅拌2小时，将该溶液冷却至30℃到35℃,产物在约34℃结晶，在此温度下将该悬浮液搅拌30分钟，然后用1小时将其冷却至0℃并静置5小时。将该产物过滤，并以冷乙醇(20ml*2)洗涤滤饼。得到粗产品、湿品用无水乙醇(150ml)加热至回流并搅拌2小时，然后用1小时将溶液冷却至25℃到30℃，在此温度静置3小时。过滤该产物，并以冷乙醇(20ml*2)洗涤滤饼。在45℃真空干燥8小时，得到白色固体纯品(27.8g)，收率84.8％,mp:135.5-137.5℃(文献133-135℃),ESI-MS m/z:428[M+H]⁺,450[M+Na]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.25(dd,J＝8.3,5.7Hz,2H,Ar-H),7.11(dt,J＝8.7  and 4.5 Hz,4H,Ar-H),6.83(d,J＝8.6 Hz,2H,Ar-H),4.42(s,2H,CH₂),4.19(d,J＝5.5 Hz,2H,CH₂),4.02(s,1H,CH),3.70(d,J＝6.5 Hz,2H,CH₂),2.98(d,J＝11.1 Hz,2H,CH₂),2.56–2.46(m,1H,NH),2.41–2.29(m,4H,CH₂),1.99(dp,J＝13.3,6.6 Hz,2H,CH₂),1.73(q,J＝12.3 Hz,2H,CH₂),1.51(d,J＝11.4 Hz,2H,CH₂),0.97(d,J＝6.7 Hz,6H,CH₃)；¹³C NMR(400 MHz,CDCl₃)δ174.99,162.58,160.18,157.95,137.27,133.44,128.86,128.78,128.63,115.35,115.14,114.54,74.23,72.37,54.39,51.69,49.07,44.57,43.58,28.97,28.18,19.53；IR(cm^-1):3425.1,2930.3,1693.3,1647.6,1383.9,1263.9,1074.3,856.6,834.2,780.1,732.4。