一种具有双相释药特性的非诺贝特酸胆碱盐控释制剂及其制备方法

摘要

本发明公开了一种具有双相释药特性的非诺贝特酸胆碱盐控释制剂及其制备方法。所述的非诺贝特酸胆碱盐控释制剂为胶囊制剂，胶囊内容物由非诺贝特酸胆碱盐的肠溶微粒和结肠溶微粒组成；且基于该制剂中药物活性成分的总重，所述的肠溶微粒中含有60wt%～85wt%的药物活性成分，所述的结肠溶微粒中含有15wt%～40wt%的药物活性成分。实验表明：本发明提供的非诺贝特酸胆碱盐控释制剂具有在小肠和结肠中双相释药特性，可减小药物活性成分对患者胃壁的刺激，使得药物活性成分能够在肠道内均匀释放，获得稳定吸收，有利于提高患者服药的安全性、有效性和顺应性，具有十分显著的应用价值。

说明书

技术领域

本发明涉及一种具有双相控释的药物制剂及其制备方法，具体说，是涉及一种具有双 相释药特性的非诺贝特酸胆碱盐控释制剂及其制备方法，属于医药制剂技术领域。

背景技术

随着我国社会经济的发展，大众生活水平的快速提高，高脂血症的发病率呈直线上升 趋势；血脂异常是导致动脉粥样硬化、冠心病以及心脑血管疾病发生发展的重要危险因素， 降脂药可降低这些疾病的发生率和死亡率。

非诺贝特酸胆碱盐（Choline Fenofibrate）是氯贝丁酸衍生物类血脂调节药，化学名称 为2-(4-(4-氯苯甲酰)苯氧基)-2-甲基丙酸胆碱盐，结构式如下：

非诺贝特酸胆碱盐是非诺贝特在体内的代谢产物非诺贝特酸与胆碱结合形成的复盐， 在碱性条件下溶解度明显高于非诺贝特。非诺贝特酸胆碱盐通过激活过氧化物酶增殖体激 活受体α（PPAR-α），从而降低低密度脂蛋白（LDL）和甘油三酯水平，增加高密度脂蛋白 （HDL）水平。非诺贝特酸胆碱盐是迄今唯一首个获准可与他汀类药物联合用药的非诺贝 特酸类药品。对一些患者，临床治疗准则推荐采用非诺贝特酸类药物与他汀类药物联合用 药来进一步改善血脂。

口服多微粒胶囊释药技术是由大量独立的微粒（微囊、微球、包衣颗粒）组成所需剂 量的胶囊，微粒粒径在数十微米至约1～2毫米，微粒外观多为球状或椭球状，根据需要可 以将微粒通过包衣工艺制成具有缓释、速释、控释特性的功能性微小单元，最后灌装成胶 囊。多微粒胶囊释药技术具有许多独特的优势：微粒因其释药单元较小，受胃排空的影响 小，药物体内吸收速度更均匀且个体间生物利用度差异更小；单个微粒中药物的突释或延 缓释放不会对整个制剂的释放产生显著影响，保证了制剂整体疗效的发挥；服用后，药物 可以均匀分散于胃肠道，从而减轻由于局部浓度过高而可能引起的对胃肠道的刺激。

中国专利文献CN102058544A公开了一种非诺贝特酸胆碱盐的肠溶微粒，其特性在于 是由含药丸芯、隔离衣层和控制药物释放的薄膜衣层组成，在无外包肠溶衣层情况下达到 药物肠溶缓释的目的，其中丸芯采用挤出滚圆法制备，包衣采用流化床进行。

中国专利文献CN103211786A公开了一种胆碱非诺贝特肠溶膜控缓释微粒胶囊，其中 丸芯中低取代羟丙纤维素占丸芯重量的百分比为10～40%，缓释衣膜包含Eurdragit RS30D、 增塑剂柠檬酸三乙酯和抗黏剂滑石粉。由于含有具有遇水高膨胀性的低取代羟丙甲基纤维 素的丸芯，吸水后会明显膨胀，导致缓释衣膜被撑大，厚度变薄，透水微孔的孔径变大， 通透性变好，补偿了膜老化产生的通透性下降，从而使得中后期释放速度基本恒定，末期 残留小，能够在有效期内保持稳定的释放性能。

虽然上述专利均采用膜控型微丸手段实现了非诺贝特酸胆碱盐的长效释放。但我们很 遗憾地发现，这些微丸薄膜衣成分中均以Eurdragit RS30D为主要骨架胶粘材料或包衣材 料，而Eurdragit RS30D为水不溶性高分子材料，以此作为主要骨架材料或包衣材料制备的 微丸在胃肠道中不能溶解，仅依其溶胀性能进行药物释放，因而导致活性成分释放不完全， 进而导致药效降低。同时由于仅以Eurdragit RS30D为主要骨架胶粘材料或包衣材料，因而 释药过程局限在一个较窄的pH值范围内，不能同时在小肠和结肠环境中释放药物，影响了 药物的充分吸收。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种具有双相释药特性的非诺贝 特酸胆碱盐控释制剂及其制备方法，以获得一种具有在小肠和结肠中双相释药能力的新型 非诺贝特酸胆碱盐控释制剂，减小非诺贝特酸胆碱盐对患者胃壁的刺激，提高药物与肠道 接触面积和时间，实现稳定吸收、减小个体差异、提高药效及增加患者服药的安全性、有 效性和顺应性的目的。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种具有双相释药特性的非诺贝特酸胆碱盐控释制剂，为胶囊制剂，其特征在于：胶 囊内容物由非诺贝特酸胆碱盐的肠溶微粒和结肠溶微粒组成；且基于该制剂中药物活性成 分的总重，所述的肠溶微粒中含有60wt%～85wt%的药物活性成分，所述的结肠溶微粒中含 有15wt%～40wt%的药物活性成分，所述的药物活性成分为非诺贝特酸胆碱盐。

作为一种优选方案，所述的肠溶微粒由60wt%～90wt%的肠溶丸芯和10wt%～40wt%的 肠溶衣层组成，其中的肠溶丸芯由非诺贝特酸胆碱盐、缓释骨架基质和粘合剂组成，其中 的肠溶衣层由肠溶材料、抗粘剂、增塑剂和溶剂组成；所述的结肠溶微粒由10wt%～35wt% 的结肠溶丸芯和65wt%～90wt%的结肠溶衣层组成，其中的结肠溶丸芯由非诺贝特酸胆碱 盐、填充剂和粘合剂组成，其中的结肠溶衣层由结肠溶材料、抗粘剂、增塑剂和溶剂组成。

作为进一步优选方案，

以100重量份计的肠溶丸芯的组成处方如下：

非诺贝特酸胆碱盐   10～70重量份

缓释骨架基质       15～30重量份

粘合剂             10～60重量份；

以100重量份计的肠溶衣层的组成处方如下：

以100重量份计的结肠溶丸芯的组成处方如下：

非诺贝特酸胆碱盐   5～65重量份

填充剂             20～80重量份

粘合剂             5～40重量份；

以100重量份计的结肠溶衣层的组成处方如下：

作为进一步优选方案，所述的缓释骨架基质选自铝硅酸钠、单硬脂酸甘油酯、羟丙基 纤维素、石蜡、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、海藻酸钠中的至少一种；所述的填充 剂选自微晶纤维素、乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉中 的至少一种；所述的粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮、共聚维酮、羧甲基纤维素中的至 少一种，使用时配成水溶液或乙醇溶液或乙醇水溶液；所述的抗粘剂选自滑石粉、单硬脂 酸甘油酯、硬脂酸镁中的至少一种；所述的增塑剂选自柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、邻 苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、乙酰基柠檬酸 三丁酯、甘油醋酸酯、蓖麻油中的至少一种；所述的溶剂选自水、氨水、乙醇、丙酮、异 丙醇、二氯甲烷中的至少一种；所述的肠溶材料选自甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共 聚物(如Eudragit L100-55、Eudragit L30D-55、Eudragit NE30D、Eudragit RL30D、Eudragit  RS30D、Eudragit S100、Kollicoat MAE100P、Kollicoat MAE30DP等)、氨基甲基丙烯酸共 聚物、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸乙酸羟甲基纤维素、琥珀酸乙酸羟丙甲基纤 维素、肠溶性欧巴代中的至少一种；所述的结肠溶材料选自甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯 酸酯共聚物(如Eudragit L100-55、Eudragit L30D-55、Eudragit NE30D、Eudragit RL30D、 Eudragit RS30D、Eudragit S100、Kollicoat MAE100P、Kollicoat MAE30DP等)、氨基甲基 丙烯酸共聚物、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸乙酸羟甲基纤维素、琥珀酸乙酸羟 丙甲基纤维素、肠溶性欧巴代中的至少一种。

作为更进一步优选方案，所述的缓释骨架基质为铝硅酸钠和单硬脂酸甘油酯的混合物， 所述的填充剂为微晶纤维素，所述的粘合剂为羟丙甲纤维素，所述的抗粘剂为滑石粉，所 述的增塑剂为柠檬酸三乙酯，所述的溶剂为水、氨水、乙醇中的至少一种；所述的肠溶材 料为甲基丙烯酸酯共聚物Eudragit L100，所述的结肠溶材料为甲基丙烯酸酯共聚物Eudragit  S100。

本发明所述的具有双相释药特性的非诺贝特酸胆碱盐控释制剂的制备方法，包括如下 步骤：

a)制备非诺贝特酸胆碱盐的肠溶微粒：首先采用挤出滚圆法制备含非诺贝特酸胆碱盐 的丸芯，然后在流化床中进行肠溶包衣，再进行干燥；

b)制备非诺贝特酸胆碱盐的结肠溶微粒：首先采用挤出滚圆法制备含非诺贝特酸胆碱 盐的丸芯，然后在流化床中进行结肠溶包衣，再进行干燥；

c)按药物活性成分的配比称取上述制备好的非诺贝特酸胆碱盐的肠溶微粒和结肠溶微 粒，充分混合均匀后，采用胶囊灌装机进行胶囊灌装。

本发明与现有技术相比，具有如下显著效果：

实验表明：本发明所提供的具有双相释药特性的非诺贝特酸胆碱盐控释制剂，按照中 国药典释放度测定法的要求，在预定的时间段内，在符合漏槽条件的释放介质中，按照两 相释放分布：其中的肠溶微粒在pH1.2的酸性介质中，释放度不大于10%；在pH6.8的介 质中，释放度大于肠溶微粒中药物含量的80%；其中的结肠溶微粒，在pH6.8的介质中， 释放度不大于10%；在pH8.0的介质中，释放度大于结肠溶微粒中药物含量的80%；患者 服用本发明提供的具有双相释药特性的非诺贝特酸胆碱盐控释制剂后，胃中仅释放出载药 肠溶微粒和结肠溶微粒，当微粒进入肠道后根据肠道内pH值的变化，分别在小肠和结肠进 行控制释放，因而所述的控释制剂可减小药物活性成分对患者胃壁的刺激，提高了药物与 肠道接触的面积和时间，使得药物活性成分能够在肠道内均匀释放，获得稳定吸收，从而 减小个体差异，在降低药物刺激性的同时提高药效，从而提高了患者服药的安全性、有效 性和顺应性，具有十分显著的应用价值。

附图说明

图1为本发明实施例1～5制得的具有双相释药特性的非诺贝特酸胆碱盐控释制剂的体 外释放曲线。

具体实施方式

下面结合实施例进一步阐明本发明。以下列举的实施例仅用于帮助理解本发明，而不 应该认为是对本发明保护范围的限制。除非另有指明，所有的百分比均为重量百分比。

一、处方

表1肠溶微粒的制备处方：

表2结肠溶微粒的制备处方：

二、制备方法

1、非诺贝特酸胆碱盐肠溶微粒的制备

(1)肠溶丸芯的制备

按照上述表1中肠溶微粒丸芯的处方称取丸芯各组分，充分混匀，加入粘合剂制成软 材，将制备好的软材经挤出机挤成条状物，同时，将挤出物迅速分次加到滚圆机内滚圆， 一定时间后取出，在50℃烘干，即得肠溶丸芯；

(2)肠溶微粒的制备

①包衣液的配制：按照上述表1中的处方称取肠溶衣包衣液各组分，分散于处方量的 介质溶液（95%的乙醇溶液）中，充分混匀，备用；

②包衣：将上述肠溶丸芯加入流化床，调节风量、温度等操作参数，喷入上述配制好 的包衣液；

③固化：将上述包完肠溶衣的颗粒，置于45℃烘箱中，干燥3小时。

2、非诺贝特酸胆碱盐结肠溶微粒的制备

按照上述表2中结肠溶丸芯和结肠溶衣包衣液的处方，采用上述非诺贝特酸胆碱盐肠 溶微粒制备的方法步骤，制得非诺贝特酸胆碱盐结肠溶微粒。

3、非诺贝特酸胆碱盐控释制剂的制备

按药物活性成分的配比分别称取上述制备好的非诺贝特酸胆碱盐肠溶微粒和结肠溶微 粒，充分混合均匀后，采用胶囊灌装机进行胶囊灌装，即得。

三、实施效果测定

本发明实施效果的测定以释放度作为主要指标，具体测定方法和结果如下：

色谱条件：用苯基烷基键合硅胶柱；乙腈-10mmol/L磷酸二氢钾(60∶40，用磷酸调节 pH至3.1)为流动相；检测波长为289nm，流速：1mL/min。

分别取实施例1～5中制得的制剂，按照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录Ⅹ D第二法方法1)，采用溶出度测定第二法(中国药典2010年版二部附录ⅩC)装置：（1）以 0.1mol/L盐酸溶液700mL为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作；（2）经2小时后， 加入37±0.5℃的0.6mol/L三羟甲基氨基甲烷溶液250ml，混匀，调节pH值至6.8，继续运 转4小时；（3）经3小时后，继续加入37±0.5℃的0.6mol/L三羟甲基氨基甲烷溶液50mL， 混匀，调节pH值至8.0，继续运转2小时，取溶液适量，离心(8000rpm，15分钟)，取上 清液作为供试品溶液。另取非诺贝特酸胆碱盐对照品适量，精密称定，配制成45μg/mL的 对照品溶液。取上述供试品溶液与对照品溶液各10μL，注入色谱仪，记录色谱图，按外标 法以峰面积计算出释放量。

表3实施例释放度测定结果：

上述实验表明：本发明所提供的具有双相释药特性的非诺贝特酸胆碱盐控释制剂，按 照中国药典释放度测定法的要求，在预定的时间段内，在符合漏槽条件的释放介质中，按 照两相释放分布：其中的肠溶微粒在pH1.2的酸性介质中，释放度不大于10%；在pH6.8 的介质中，释放度大于肠溶微粒中药物含量的80%；其中的结肠溶微粒，在pH6.8的介质 中，释放度不大于10%；在pH8.0的介质中，释放度大于结肠溶微粒中药物含量的80%。

最后有必要在此说明的是：以上实施例只用于对本发明的技术方案作进一步详细地说 明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出 的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。