用于在施用麻醉化合物期间和之后监测和控制患者的状态的系统和方法

摘要

提供了一种用于监测和控制具有麻醉性质的至少一种药物的施用的系统和方法。该方法包括安排配置成从患者获取生理数据的多个传感器并且查阅来自多个传感器的生理数据和来自用户接口的指示。该方法还包括将该生理数据汇集成多组时间序列数据并且分析该多组时间序列数据以确定与至少一种药物的施用一致的特征概况。该方法进一步包括使用特征概括标识患者的当前状态和预测的未来状态中的至少一个，控制至少一种药物的施用以达到预测的未来状态，并然后生成包括有关由药物引入的患者的当前状态和预测的未来状态中的至少一个的信息的报告。

说明书

相关申请的交叉引用

本申请基于并要求2012年10月12日提交的并且题为“SYSTEM AND  METHOD FOR MONITORING AND CONTROLLING A STATE OF A  PATIENT DURING AND AFTER ADMINISTRATION OF ANESTHETIC  COMPOUND(用于在施用麻醉化合物期间和之后监测和控制患者的状态的系 统和方法)”的美国临时申请S/N.61/713,267的优先权，并且该申请通过引 用整体结合于此。

关于联邦资助研究的说明

本发明是在美国国立卫生研究院颁发的批准号DP1OD003646、 DP2-OD006454、和K25-NS05758的政府支持下做出。政府拥有本发明中 的特定权利。

背景技术

本公开一般涉及用于监测和控制患者的状态的系统和方法，并且更具 体地，涉及用于监测和控制接收麻醉化合物的剂量(或更通俗地，接收“麻 醉”的剂量)的患者的状态的系统和方法。

自1846年和首次公开将乙醚用作控制外科手术期间的疼痛的手段以 来，麻醉、止痛药、和用于控制疼痛和致使患者昏迷的其他所施用的化合 物已成为医学的支柱。然而，虽然由于乙醚的首次应用，麻醉的使用和在 临床中使用的具有麻醉性能的化合物的数量已极大地增长，但对在麻醉状 态下的身体的运行的科学认识还在不断发展。例如，仍缺乏对麻醉对患者 的影响和患者的脑部在连续的麻醉“水平”上的运行的全面理解。同样，麻 醉医师被训练成识别麻醉的效果并基于所施用的麻醉的所识别的效果推断 对给定患者的麻醉影响的“水平”的估计。

当监测接收麻醉剂量的患者时由临床医生使用的一种常用工具是脑电 图(EEG)系统。EEG系统监测脑部的电生理学信号。为了向临床医生提 供反馈，一些EEG系统将所获得的信号的部分或混合表示显示为波形。然 而，如将解释的，在施用麻醉期间所使用的许多当代监测系统将反馈提供 作为单个无量纲指数，该单个无量纲指数试图“量化”接收该剂麻醉的患者 的极其复杂的生理反应，并由此传达患者的麻醉深度。已显示这些基于EEG 的麻醉深度指数以糟糕地表示患者的脑部状态，并另外显示在患者内部和 患者之间在相似数值处的潜在大脑状态和意识水平的相当大的可变性。对 麻醉药物的神经学和神经生理学的最新进展显示了不同药物通过不同神经 机制起作用，从而产生与意识的不同变化状态相关联的不同EEG特征。这 些EEG特征可随不同麻醉药物而变化。可在Brown EN、Lydic R、和Schiff  ND(2010)的General anesthesia,sleep,and coma(全身麻醉、睡眠和昏迷) (New England Journal of Medicine 363(27):2638-2650)和Brown EN、Purdon  PL、和Van Dort CJ(2011)的General anesthesia and altered states of arousal:a  systems neuroscience analysis(全身麻醉和唤醒的变化状态：系统神经学分 析)(Annual Review of Neuroscience 34:601-628)中发现对不同麻醉药物的神 经系统机制的分析。可在Purdon PL、Pierce ET、Mukamel EA、Prerau MJ、 Walsh JL、Wong KFK、Salazar-Gomez AF、Harrell PG、Sampson A、Cimenser  A、Ching S、Kopell N、Tavares-Stoeckel CL、Habeeb K、Merhar R、Brown  EN的Electroencephalogram signatures of loss and recovery of consciousness  from propofol(由丙泊酚产生的意识的失去和恢复的脑电图特征) (Proceedings of the National Academy of Sciences,2013Mar 19；110(12):E1142-51)中发现与由常用麻醉药物丙泊酚诱发的意识的不同变 化状态相关联的不同EEG特征。从这些最新进展的角度来看，不同的麻醉 相关的EEG特征提供了对处于全身麻醉或镇静下的患者的状态的更原则性 的表征，和用于控制麻醉化合物的递送的更原则性的方法。

实际上，临床医生使用的一个常见过程是监测EEG显示以标识“爆发 抑制”的指示。爆发抑制是当脑部已严重降低神经活动水平、代谢速率和耗 氧量时可观察到的EEG图案的示例。例如，爆发抑制常见于全身麻醉的深 层状态。在全身麻醉状态下的患者的深层状态的一个示例是医疗昏迷。爆 发抑制模式经常表现为与EEG是等电位的或被抑制的周期交替的电活动的 爆发周期。为了脑部保护的目的，多种临床情形要求医疗昏迷，其包括失 控癫痫持续状态的治疗和在外伤或低氧脑损伤、缺氧脑损伤、体温过低、 和某些发育障碍之后的脑部保护。爆发抑制表示由损伤、失常、或医疗干 预导致的特定脑部状态。

试图量化爆发抑制的传统的系统和方法在两个步骤中进行。第一，在 所获得数据中标识爆发抑制的特性并且从EEG伪像隔离或分离爆发和抑制 事件。第二，这些系统和方法试图量化爆发抑制的“水平”。

例如，市场上可买到的脑部监测设备(如由GE、柯惠(Covidien)、 和马西莫(Masimo)生产的设备)使用所谓的“抑制率”作为算法的一部分， 以标识和跟踪爆发抑制状态。这些算法集中于将EEG分割成爆发(bursts) 和抑制周期并然后量化所标识的信息。

也就是说，已开发若干检测算法来完成隔离或分离步骤。例如，许多 系统将EEG信号转换成二进制时间序列，在该二进制时间序列中，1s对应 于抑制而0s对应于爆发。图1A和C是示出了通过施用麻醉丙泊酚诱发的 爆发抑制的相应的5分钟和1分钟段(segment)的EEG波形。图1B和D 显示了与图1A和C的原始信号相关联的二进制序列。使用诸如图1B和D 所示的该二进制时间序列，这些市场上可买到的系统试图“量化”爆发抑制 的水平。量化的一个常见方法被称为“爆发抑制率”(BSR)。BSR以给定 时间间隔量化时间的比例，使EEG信号被指定为被分割步骤抑制。BSR是 从0(意味着没有抑制)到1(意味着等电位或平EEG)范围的分数。

实现BSR作为用于量化患者的状态的手段的系统已被研究并且与大脑 代谢率(CMR)的降低正相关。在全身麻醉期间和在所诱发的体温过低期 间，将通过一个BSR反映完全电静息的状态并且CMR以剂量依赖性的方 式降低直到它以固定比率达到平衡。

虽然广泛地理解使用例如类似BSR的度量量化地分析爆发抑制的重要 性，但目前的方法存在关键的缺点。例如，即使可按短至100毫秒或者甚 至每毫秒的间隔计算0s和1s，但使用这些二进制值的若干秒来计算BSR 是很正常的。这假设脑部状态在计算BSR的整个周期上保持稳定。当脑部 活动的水平诸如随着全身麻醉、体温过低的诱发或迅速变化的疾病状态而 快速变化时，该假设不成立。替代地，爆发抑制的水平的计算应当匹配记 录二进制事件的分辨率。不幸地，这反映了算法设计者的现实困境。即， 设计不能在没有确定的时间间隔的情况下计算BSR，但将通过对待计算的 BSR的了解来最佳地选择真实间隔。

不同制造商使用不同的分割算法将EGG转换成二进制时间序列，从而 进一步加重了临床上使用此类BSR算法的困难。因此，来自不同制造商的 不同设备产生不同的BSR估计。比较多个设备/制造商上的结果往往是具有 挑战性的。作为进一步的临床挑战，对于其中量化地跟踪爆发抑制的情况 中的任一个，重要目的在于在不同的时间点进行正式的统计比较。然而， 还未描述通过在若干秒间隔上对二进制事件取平均所估计的BSR的统计性 能。因此，不存在原则性的方式以在爆发抑制的正式统计分析中使用当前 BSR估计。也就是说，缺少正式统计分析和规定的协议来实现正式的统计 分析，以能够通过使用当前的BSR协议来区分两个或更多脑部状态的确定 性的规定水平来表示。

由于它们常被用作临床医生对其进行决策的信息源这一事实加重了这 些监测系统的缺点。例如，参照图2，示出了显示包括麻醉剂量的“药物输 注”被递送至患者的简化示意图。通过诸如以上描述的试图通过提供“爆发 抑制水平”的指示来标识和量化爆发抑制的监测系统来收集来自患者的反 馈。“爆发抑制水平”通常是由察看监测显示器的临床医生所感知的爆发抑 制的量。该“爆发抑制水平”然后用作去往临床医生的输入，以通过基于所 指示的“爆发抑制水平”调节药物输注水平以用作对反馈回路的控制。该简 化示例示出了由监视系统所指示的“爆发抑制水平”中的误差或一般不准确 性和/或临床医生的错误解释或假设可使控制药物输注过程的已经不精确的 过程恶化。在一些情况下，这种不精确可以是可容忍的，但在其他情况下， 是非常不利的。

例如，在一些临床设置中，可能期望将患者置于所谓的“医疗昏迷”中。 为此，通过手动地调整药物输注以满足某些规范(specification)来诱发爆 发抑制。控制这些输注要求护士人员通过眼睛频繁地监测输液泵和EEG波 形，并滴定麻醉药物的输注速度以实现并维持期望的EEG图案。提供EEG 波形相对于药物输注速率的连续评估以维持对患者的期望脑部状态的严格 控制对于护理人员来说是不切实际的。

通过所识别的这些临床挑战，一些人已试图开发反馈和控制系统来帮 助临床医生。例如，Bickford在60多年前提出了基于EEG的、闭环的麻 醉分娩(CLAD)系统。例如，图3中提供了早期CLAD系统的简化示意 图。20世纪50年代的Bickford的原始CLAD系统使用特定频段中的EEG 内容300作为指示当前“麻醉深度”302的控制信号。将麻醉深度302与“目 标麻醉深度”304相比较，从而确定应当增加或减少药物输注306。同样地， 提出了闭环系统来控制递送至患者308的麻醉。

所提出的包覆系统的后来的实体(incarnation)使用更先进的EEG分 析。例如，代替简单地依靠特定频带作为控制信号，提出了使用诸如中值 频率和频谱边缘、或功率频谱的第50和第95位分位数之类的度量的系统。 研究观察到频率成分及其相关的范围和全身麻醉的相应深度之间的很强的 关系。所提出的其他可能的控制信号包括诱发电位、或生理反应，诸如心 脏速率和血压。虽然此类系统的商业发展没有正经地开始直到20世纪80 年代，但现在已经存在关于CLAD系统在麻醉实践中的使用的许多临床研 究并且目前市场上可买到不使用EGG的用于镇静的系统。

虽然CLAD系统已经存在多年并且他们现在用于在美国以外的麻醉实 践中，但最近的报告表明，这些系统的一些问题还没有完全被解决。第一， 已从1937年开始认识到，EEG图案可用作在全身麻醉状态下脑部状态的指 示器。迄今为止，还没有执行EEG波形的足够详细量化分析，以产生不同 的麻醉药物或药物的组合如何改变患者的状态和这些变化如何在EEG波形 和其他生理特性中体现的良好定义的标记。

在对抗这些问题的尝试中，所谓的双频谱指数(BIS)已使用基于EEG 的标记以跟踪处于全身麻醉下的脑部状态并为CLAD系统提供控制信号。 通过计算EEG波形的频谱特征和双频谱特征来推导BIS。这些特征被输入 至专有算法以导出在0和100之间的指数，其中100对应于没有药物影响 的完全清醒状态以及0对应于昏迷的最深层状态。如以上所引用，BIS经常 用作常见的单个指示器，临床医生依靠其来解释由监视系统所获得的数据。 也就是说，临床医生简单地依靠该BIS指示来作出临床决策。

作为控制信号，BIS可固有地只有有限的成功，因为可通过多个不同 的脑部状态产生相同的BIS值。在处于采用异氟烷和氧气的全身麻醉下的 患者、采用右旋美托咪啶镇静的患者镇静、和在III阶段或慢波睡眠的患者 可均具有在40到60范围内的BIS值，这是其中进行外科手术的BIS间隔。 这三个患者中，只有第一个患者最有可能处于“全身麻醉”的状态并且适合 进行外科手术。在该情况下，“全身麻醉”指的是在维持生理稳定性的情况 下的无意识、失忆症、止痛、运动不能。类似地，尽管处于全身麻醉的状 态下，但单独或与其他麻醉剂组合地采用氯胺酮麻醉的患者显示出高BIS 值，这暗示着清醒或轻度镇静的状态。虽然大多数报告仍然声称成功的大 脑状态控制，但这种控制还没有实时地在研究或患者中的个别主体中可靠 地证实。

第二，使用BIS来考虑响应于麻醉药物的个体差异性，并因此，在EEG 图案中，在正常、手术和重症监护病房情况下是个挑战。第三、并非实时 地而是具有20到30秒延迟地执行通过市场上可买到的麻醉状态监视器的 EEG处理。第四，CLAD系统使用ad-hoc算法，而不是在它们的设计中的 正式确定性或随机控制范例。因此，其中已实现CLAD系统的报告不显示 可靠的可重复的控制结果。实际上，为了给出成功控制的现象，常常在 CLAD性能的绘图中对若干主体的结果求平均。最后，一些人提出了建立 的控制原理的理论使用以设计CLAD系统。然而，此类提议已建议从EEG 推导基于小波的麻醉深度指数，以在根本上提出与BIS类似的控制信号。 简单地，在对EEG图案如何涉及处于全身麻醉下的脑部状态的神经生理学 有更多的了解之前，开发普遍适用的CLAD系统是有挑战性的问题。为此， 如上所述的，诸如BSR之类的度量受到类似的限制，并因此出于至少以上 讨论的理由，还未适合于开发普遍适用的CLAD系统。

也许将EEG波形的复杂性和BIS的缺点识别为控制系统，Vijn和Sneyd 设计了用于老鼠的使用不同度量作为控制信号的CLAD系统，即爆发抑制 比(BSR)。BSR被定义为EEG被抑制在预定电压阈值之下的时间在每个 时期中的比例。BSR在从0(意味着没有抑制)到1(意味着等电位EEG) 的范围之内。这种调研的目的在于为CLAD系统设计开发无模型方法，以 确定CLAD系统中的新药物的性能是否可提供有关药物设计的有用信息。 它们使用作为比例项和积分项的结果的非标准的确定性控制策略来处理它 们的误差信号。虽然作者声称，他们的CLAD系统维护对丙泊酚和依托咪 酯两者的BSR的控制，他们报告对老鼠的组求平均的而不是针对单个动物 的BSR时程。最近由Cotten等人实现Vijn和Sneyd CLAD系统以测试新的 基于依托咪酯的麻醉药在控制老鼠的BSR中的疗效。这些作者还仅报告了 平均时程。因此，似乎缺乏对使用CLAD系统以人体实验中或ICU中控制 爆发抑制的研究，从而维持医疗昏迷的水平。

存在可影响效果、有效性、和与此相关的对给定患者的麻醉影响的“水 平”的大量的变量，使得情况进一步复杂。因此，如果药物输注不考虑任何 过多变量，则闭环回路控制可能失败。一些变量包括患者的物理属性，例 如年龄、一般健康状况、高度或重量，但也包括基于患者在处于麻醉下时 的在前经验推测的较不明显的变量。当这些变量复合有给定控制系统或方 法的变量和由特定麻醉化合物或甚至麻醉化合物的组合呈现的变量时，对 给定患者适当且有效施用麻醉仿佛是一门艺术，而不是一门科学。

此外，不论是由系统(诸如，CLAD系统)来控制还是由更传统的临 床医生特定控制来控制，从全身麻醉苏醒(emergence)是简单地通过使药 物的效果逐渐消逝实现的缓慢被动过程。从麻醉苏醒通常是被动过程，从 而仅仅在手术结束时停止使用麻醉药物，并且不施用药物来主动逆转它们 对大脑和中枢神经系统的影响。也就是说，仅仅在手术结束时停止使用全 身麻醉剂，让麻醉医师和外科医生等待患者恢复意识。苏醒的时间可能是 不可预知的，因为包括外科手术的性能和持续时间、和患者的年龄、身体 状况和体型可极大地影响全身麻醉的药物动力学和药效学。虽然当不再需 要时麻醉学中使用的许多药物(例如肌肉松弛药、阿片类药物、苯二氮平 类药物和抗凝剂)的作用可在药理学上逆转，但全身麻醉诱发的意识丧失 的情况并非如此。虽然已经考虑用于主动逆转麻醉效果的一些基本想法， 但他们没有很好地转化为传统的监测系统和控制方法，因为这些监测和控 制方法一般是单向的。例如，使用基于爆发抑制的度量来确定越来越多的 意识状态在最好的情况下也是违反直觉的。不足为奇的是，然后，没有开 发控制算法以促进主动控制的恢复。

考虑到上述情况，仍然明确需要一种用于准确监测和量化患者状态的 系统和方法，并基于此，提供用于在施用麻醉化合物期间控制患者状态的 系统和方法。

发明内容

本发明通过提供一种系统和方法来克服先前技术的缺点，该系统和方 法提供不能通过与麻醉化合物的施用和控制有关的传统系统和已知方法预 期的、意识到、或可能实现的大量优点和功能。

在一个实施例中，提供了一种用于监测和控制具有麻醉性能的至少一 种药物的施用的系统和方法。该系统包括配置成从患者获取生理数据的多 个传感器、和用户接口，该用户接口配置成接收患者的特性和具有麻醉性 能的至少一种药物中的至少一个的指示。系统还包括至少一个处理器，该 至少一个处理器配置成查阅来自多个传感器的生理数据和来自用户接口的 指示。处理器还配置成将生理数据汇集(assemble)成多组时间序列数据， 分析多组时间序列数据以确定与具有麻醉性能的至少一种药物的施用一致 的特征概况(signature profiles)，并基于该指示使用特征概况来标识患者 的当前状态和预测的未来状态中的至少一个。处理器进一步配置成生成指 示由药物诱发的患者的当前状态和预测的未来状态中的至少一个的报告。

在另一实施例中，提供一种用于监测经历具有麻醉性能的至少一种药 物的施用的患者的方法。该方法包括安排配置成从患者获取生理数据的多 个传感器并且查阅来自多个传感器的生理数据和来自用户接口的指示。该 方法还包括将该生理数据汇集成多组时间序列数据并且分析该多组时间序 列数据以确定与具有麻醉性能的至少一种药物的施用一致的特征概况。该 方法进一步包括基于该指示使用特征概况标识患者的当前状态和预测的未 来状态中的至少一个并且生成包括有关由药物诱发的患者的当前状态和预 测的未来状态中的至少一个的信息的报告。

在又一实施例中，一种系统提供用于监测和控制经历具有麻醉性能的 至少一种药物的施用的患者。该系统包括配置成从患者获取生理数据的多 个传感器、和用户接口，该用户接口配置成接收患者的特性和具有麻醉性 能的至少一种药物中的至少一个的指示。系统还包括至少一个处理器，该 至少一个处理器配置成查阅来自多个传感器的生理数据和来自用户接口的 指示。该处理器还配置成将该生理数据汇集成多组时间序列数据并且分析 该多组时间序列数据，以确定与具有麻醉性能的至少一种药物的施用一致 的特征概况。处理器进一步配置成基于该指示使用特征概况来标识患者的 当前状态和预测的未来状态中的至少一个，并且控制至少一种药物的施用 以达到预测的未来状态。处理器进一步配置成生成指示由药物诱发的患者 的当前状态和预测的未来状态中的至少一个的报告。

本发明的上述和其他优点将从以下描述中呈现。在该描述中，参考形 成其一部分且作为说明示出本发明的优选实施例的附图。然而，这种实施 例不一定表示本发明的总范围，并且因此参考本文中的用于解释本发明的 范围的权利要求书。

附图说明

在下文中将参考所附附图描述本发明，其中相同的附图标记标识相同 的元件。

图1A是示出了在丙泊酚丸剂诱发之后从患者获取的五分钟间隔上的 爆发抑制模式的EEG波形。

图1B是示出了与图1A的图案对应的二进制信号的EEG波形，其中1 表示抑制以及0表示爆发。

图1C是示出了从图1A中的图案获取的一分钟段的EEG波形。

图1D是示出了与图1C的图案对应的二进制信号的EEG波形。

图2是完全取决于临床医生的传统麻醉化合物监测和控制系统的示意 框图。

图3是传统闭环麻醉递送(CLAD)系统的示意图。

图4是根据本发明的闭环监测和控制系统的图示。

图5是陈述了根据本发明的监测和控制过程(例如，可使用诸如针对 图4描述的系统实现)的步骤的流程图。

图6是陈述了根据本发明的控制方法的步骤的流程图。

图7是根据本发明的进一步的闭环监测和控制系统的图示。

图8是陈述了根据本发明的期望最大化(EM)算法的步骤的流程图。

图9A是根据本发明的两室(two-compartment)药物动力学模型的示 意图。

图9B示出了一波形，该波形经受根据本发明的阈值算法以产生用于二 进制或BSP滤波器的二进制波形。

图10是根据本发明的闭环监测和控制系统的框图。

图11A是在测试毒扁豆碱对爆发抑制的影响的试验期间的斯普拉格- 杜勒(Sprague-Dawley)鼠的EEG波形。

图11B是示出了与图11A的EEG相关联的二进制信号的绘图。

图11C是与图11A的EEG波形相关联的并且以一秒时期计算的BSR 估计波形。

图11D是与图11A的EEG相关联的并且采用二进制平滑器以一秒时 期计算的BSP估计波形。

图12A是具有以一秒时期计算的置信区间的斯普拉格-杜勒鼠的BSP 估计波形。

图12B是逐点BSP比较矩阵。

图13A是在经历低温停止(hypothermic arrest)的患者记录的EEG波 形。

图13B是与图13A的EEG相关联的二进制信号。

图13C是与图13A的EEG相关联的并且以一秒时期计算的BSR估计 波形。

图13D是与图13A的EEG相关联的并且采用二进制滤波器以一秒时 期计算的BSP估计波形。

图13E是与在使用平滑算法之后的图13A的EGG相关联的BSP估计 波形。

图14A是在用于外科手术的丙泊酚丸剂诱导之后患者的记录的EEG波 形。

图14B是与图14A的EEG相关联的二进制信号。

图14C是与图14A的EEG相关联的并且以一秒时期计算的BSR估计 波形。

图14D是与图14A的EEG相关联的并且采用二进制滤波器以一秒时 期计算的BSP估计波形。

图14E是与在使用平滑算法之后的图14A的EEG相关联的BSP估计 波形。

图15A是在经优化的老鼠两室模型中在8mg kg^-1丙泊酚的10秒丸剂 之后的经模拟的BSP时程。

图15B是在经优化的老鼠两室模型中在3.5mg kg^-1依托咪酯的10秒丸 剂之后的经模拟的BSP时程。

图16A显示了老鼠中的丙泊酚的丸剂剂量的时程，其示出了对模拟动 态数据进行测试的二进制或BSP滤波器的准确度。

图16B显示了老鼠中的依托咪酯的丸剂剂量的时程，其示出了对模拟 动态数据进行测试的二进制或BSP滤波器的准确度。

图17A-17D’是对于在六个目标处的在老鼠中的丙泊酚17A-17D和依 托咪酯17A’-17D’的输注的模拟。图17A和17A’是其中反馈被数值地评估 为x_2t并转化为p_t的理想确定性情形。图17B和17B’是其中反馈被数值地 评估为x_2t并转化为p_t并且加上标准偏差3％的高斯相对误差的噪声确定性 情形。图17C和17C’是从底层药物动力学模型评估的BSP时程。在随机情 形中运行在每个目标处的十个模拟，其中反馈是二进制或BSP滤波器的输 出，图17D和17D’是在可观察的反馈信号的每个目标处的十个时 程。

图18A是相比于四室模型，在经优化的人类两室药物动力学模型中在 250mg kg-1丙泊酚的10秒丸剂之后的模拟的BSP时程。

图18B是相比于四室模型，在经优化的人类两室模型中在110mg kg-1 依托咪酯的10秒丸剂之后的模拟的BSP时程。

图19A-D’是对于在六个目标处的人类中的丙泊酚19A-19D和依托咪 酯19A’-19D’的输注的模拟。图19A和19A’是其中反馈被数值地评估为x_2t并转化为pt的理想确定性情形。图19B和19B’是其中反馈被数值地评估为 x_2t并转化为pt并且加上标准偏差3％的高斯相对误差的噪声确定性情形。 图19C和19C’是从底层药物动力学模型评估的BSP时程。在随机情形中运 行在每个目标处的十个模拟，其中反馈是二进制或BSP滤波器的输出，图19D和19D’是在可观察的反馈信号的每个目标处的十个时程。

图20A和20B是在采用变化的BSP目标模拟的人类模型中的丙泊酚输 注的时程。图20A显示了具有改变的BSP目标的模拟可观察的随机信号， 即，0.3、0.8、0.6、0.1和0。图20B显示了对应于可变目标模拟的通过比 例－积分控制器计算的输注率。

具体实施方式

在本发明的一个实施例中，提供了一种用于监测和控制在施用麻醉化 合物或多种化合物期间和之后的患者状态的系统和方法。具体而言，参照 图4，示出了根据本发明的示例性系统410。系统包括患者监测设备412， 诸如在图4中示为脑电图(EEG)电极阵列的生理监测设备。然而，可以 构想，患者监测设备412还可包括用于监测皮肤电流响应(GSR)的机构， 例如用于测量由于外部刺激的唤醒，或包括心电图和血压监视器以及眼微 动监视器的其他监测系统(诸如心血管监视器)。该设计的一个具体实现 利用具有附加电极的额骨(frontal)拉普拉斯EEG电极布局来测量GSR和 /或眼微动。该设计的另一实现包含可结合到后期处理中的电极的额骨阵列 以获得发现用于最佳地检测之前描述的EEG特征的电极的任何组合，并且 还具有单独的GSR电极结合。该设计的另一实现利用使用64到256个之 间的传感器采样整个头皮表面的高密度布局以用于源定位的目的，并且也 具有单独的GSR电极。

患者监测设备412经由电缆414连接以与监测系统416通信。而且， 可通过部件之间的无线连接来替换电缆414和类似的连接。如所示的，监 测系统416可进一步连接至专用分析系统418。而且，监测系统416和分析 系统418可被集成。

监测系统416可被配置成接收由EEG电极阵列和组件获取的原始信 号，并且甚至将原始信号显示为EEG波形。因此，分析系统418可从监测 系统416接收EEG波形并且，如将描述的，基于所选择的麻醉化合物分析 EEG波形和其中的特征，基于经分析的EEG波形和特征确定患者的状态， 以及生成报告，例如，打印报告或，优选地，特征信息和所确定的状态的 实时显示。然而，也可以构想，监测系统416和分析系统418的功能可结 合到共同的系统中。

如将详细描述的，系统410还可包括药物递送系统420。药物递送系 统420可耦合至分析系统418和监测系统416，使得系统410形成闭环监测 和控制系统。如将描述的，根据本发明的这种闭环监测和控制系统能够大 范围的操作，但包括用户接口422以允许用户配置闭环监测和控制系统， 从该闭环监测和控制系统接收反馈，并且，重配置和/或重写(override)闭 环监测和控制系统(如果需要的话)。

参照图5，根据本发明的处理500通过执行预处理算法开始于过程框 502，该预处理算法分析来自EEG监测系统的波形。具体而言，在过程框 502处，所标识的指示器(诸如，在EEG波形中的爆发和抑制间隔)可被 转换成二进制时间序列。该时间序列优选为“实时”序列，在过程框504处， 该时间序列作为输入被提供至脑部状态估计算法中。一个此类脑部状态估 计算法是BSP算法，其使用用于二进制和点过程观察的状态空间模型的概 念提供对脑部的爆发抑制状态的秒到秒估计。

如将更详细描述的，在过程框506处，将脑部状态估计算法与“置信区 间”相关联。置信区间基于在任何两个时间点处估计的大脑状态之间的正式 的统计比较。而且，在过程框508处，脑部状态估计算法的输出可用于在 医疗过程或疾病状态期间标识和跟踪脑部状态指示器(诸如，爆发抑制)。 示例性医学-显著状态包括体温过低、全身麻醉、昏迷医疗和镇静，谨此略 举几例。大脑状态估计算法的输出可以进一步在过程块510处用作闭环麻 醉控制过程的一部分。

在另一实施例中，本发明提供了一种用于分析和报告的系统和方法。 参照图6，处理600通过选择期望的药物(诸如，麻醉化合物或多种化合物) 和/或特定患者概况(诸如，患者的年龄、身高、体重、性别等等)开始于 过程框602。此外，结合上述EEG数据的药物施用信息(诸如，定时、剂 量、速率等)可被获得并用于估计和预测根据本发明的未来患者状态。如 将描述的，本发明认识到，对麻醉的生理反应基于所施用的特定化合物或 多种化合物以及患者概况而变化。例如，老年患者倾向于在麻醉状态下显 示较低幅度α功率(power)，并且一些患者显示在无意识状态下没有可见 的α功率。本发明考虑在老年患者和年轻患者之间的该差异性。而且，本 发明认识到，分析特定于所施用的特定麻醉剂化合物或多种化合物的特征 的生理数据和/或患者的概况显著增加了标识在特定状态下的患者脑部的特 定指示器的能力以及状态指示器和基于这些指示器的预测的准确度。

例如，以下药物是可用于本发明的药物或麻醉化合物的示例：丙泊酚、 依托咪酯、巴比妥酸盐、硫喷妥钠、戊巴比妥、苯巴比妥、美索比妥、苯 二氮平类药物、咪达唑仑、地西泮、劳拉西泮、右旋美托咪啶、氯胺酮、 七氟醚、异氟烷、地氟烷、瑞芬太尼、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼等。 然而，本发明认识到，这些药物的每一种诱发例如EGG数据或波形内的非 常不同的特性或特征。

通过所选择的适当的药物或多种药物和/或患者概况，在过程框104处 例如，使用诸如针对图4描述的系统开始获取生理数据，其中所获取的数 据是EEG数据。本发明提供用于分析从患者获取的生理信息、分析包括在 其中的信息和关键指示器、和推断有关患者的当前和/或预测的未来状态的 系统和方法。为此，处理生理数据，而不是抽象地评估生理数据。处理可 在电极或传感器空间中实现或推断出在大脑中的位置。如将描述的，本发 明通过结合附加的分析工具来实现对脑部的时空动态的跟踪，该附加的分 析工具包括，例如，频谱图、相位幅度调制、相干性、和全局一致性分析。 如将是显而易见的，对“频谱图”的引用可指的是频域信息的视觉表示。

可以在过程框606处执行拉普拉斯参考以估计例如图4的监测设备的 每个电极部位处的垂直于头皮的径向电流密度。这可通过取得在电极部位 处记录的电压和在局部邻域中的电极部位处记录的电压的平均值之间的差 来实现。在多个电极上的信息的其它组合也可被用来增强相关脑部状态的 估计。接着，过程块608和610产生两段有价值的信息，即，频谱图和全 局一致性信息，这些信息显示了在接受麻醉的患者的不同状态下的不同时 空活动。虽然执行了“频谱图”处理，但不一定显示该频谱图的视觉表示。 在一个示例中，对于丙泊酚，当患者清醒时，频谱图将显示强枕骨α活动。 在丧失意识之后，频谱图将显示在枕骨部位中的α活动的损失和δ活动的 增加和在额骨部位中的强α和δ活动。与前部(anteriorization)的公知图 案一致，将在意识丧失之后发生额骨部位中的在α(8-14Hz),β(12-30Hz)、 和δ(1-4Hz)范围内的增加的功率。随着患者失去反应能力，在α范围内的 枕骨部位上的协调活动减少。当患者无意识时，在额骨电极部位上广泛地 观察到在α范围内的强协调活动，在额骨电极部位处频谱图显示前部图案。 尽管有频谱图中的整体高δ活动，但可仅在α范围中观察到协调活动。在 枕骨α和δ范围内的相对功率可靠地跟踪患者的行为反应。对于丙泊酚， 当患者清醒时枕骨α功率大于δ功率，并且当患者无意识时正好相反。在α 范围内的强全局一致性表明在额骨电极部位中的高度协调活动。因此，全 局一致性和权重矩阵与频谱图一起提供用于确定处于麻醉下的患者脑部的 当前状态并预测未来状态的第一级数据。可使用多窗方法进行频谱图和有 关的相关性和全局一致性估计以实现估计相关的脑部状态所必须的精确且 具体的时频分辨率和效率性能。在Cimenser A、Purdon PL、Pierce ET、Walsh  JL、Salazar-Gomez AF、Harrell PG、Tavares-Stoeckel C、Habeeb K、Brown  EN(2011)的Tracking brain states under general anesthesia by using global  coherence analysis(通过使用全局一致性分析跟踪处于全身麻醉下的脑部状 态)(Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of  America 108:8832-8837)提供了有关此类过程的初始测试和验证的进一步细 节。可同样地跟踪其他信号，诸如，全局一致性和相位－幅度调制。

在过程框612处，执行相位－幅度调制分析，其考虑相对于其他信号 的相位的给定信号的幅度，反之亦然。如上所解释的，EEG记录的频谱分 析允许本发明跟踪与麻醉的施用相关联的特定频带中的功率的系统变化， 包括δ(1-4Hz)、θ(5-8Hz)、α(8-14Hz)、β(12-30Hz)、和γ(30-80Hz)中 的变化。然而，频谱分析独立地处理每个频带内的振荡，从而忽略了在不 同频率处的节律之间的相位或幅度的相关性。

基于所选择的药物或多种药物的合适分析上下文的上述选择(过程框 602)、数据的获取(过程框604)、和所获取的数据的分析(过程框608-612) 设置了用于随着麻药或多种麻药的组合被施用对患者脑部的状态的新且显 著改善的实时分析和报告，并且发生从所施用的麻醉或多种麻醉的组合的 恢复。也就是说，虽然，如上所解释的，可从上述分析的每一个(特别是， 当针对特定的所选择的药物或多种药物被调整时)确定与所施用的麻醉化 合物或多种麻醉化合物的有效性的状态有关的特定指示或特征，本发明提 供一种用于考虑这些单独的数据段中的每一个甚至更多的机制，以更准确 地指示和/或报告处于麻醉下的患者的状态和/或指示处于麻醉下的患者的 状态的指示器和/或特征。

具体而言，参照过程框614，可报告上述分析和/结果中的任何和所有， 此外，上述分析和/结果中的任何和所有可与行为动态的精确统计特性耦合。 也就是说，可根据本发明精确且统计地计算和指示行为动态(诸如，意识 丧失和意识恢复的点)。为此，本发明可使用动态贝叶斯方法，该方法允 许频谱和全局一致性分析相对于行为标记的精确对准。

如上所述，本发明不仅能够控制麻醉化合物的施用以用于使患者处于 受到麻醉化合物影响的降低意识的状态的目的，但也可实现和反映用于使 患者去往和来自更多或更少的意识的状态的系统和方法。例如，题为 “REVERSAL OF GENERAL ANESTHESIA BY ADMINISTRATINO OF  METHYLPHENIDATE,AMPHETAMINE,MODAFINIL,AMANTADINE, AND/OR CAFFINE(通过施用哌醋甲酯、苯丙胺、莫达非尼、金刚烷胺和/ 或咖啡因逆转全身麻醉)”共同待审的申请PCT/US2011/050213通过引用整 体结合于此。

在以上引用的共同待审的申请中的工作之前，已努力利用开发在分子 水平上对抗全身麻醉的作用的药物的经典方法。然而，这种努力是不可行 的，因为缺乏明确定义的分子靶标，全身麻醉通过该分子靶标诱发意识的 丧失。反而，本发明认识到，在神经回路和系统水平下，存在可用于主动 诱发从全身麻醉苏醒的唤醒通路。

例如，根据本发明的一个方面，哌醋甲酯可用作多巴胺和去甲肾上腺 素再摄取转运体的抑制剂并主动诱发从异氟烷全身麻醉的苏醒。哌醋甲酯 可用于恢复意识，诱发与唤醒一致的脑电图变化，并增加呼吸驱动。由哌 醋甲酯诱发的行为和呼吸效应可以通过氟哌利多抑制，从而支持哌醋甲酯 通过激活多巴胺能唤醒通路诱发唤醒的证据。体积描记法血气实验确定哌 醋甲酯增加每分通气量，从而增加从脑部的麻醉消除的速率。这些和其他 发现被包括在Solt等人的“Methylphenidate Actively Induces Emergence from  General Anesthesia(哌醋甲酯主动诱发从全身麻醉的苏醒)”(Anesthesiology 2011；115:791–803)，该文献通过引用整体结合于此。

通过作为背景的上述内容，本发明确定，哌醋甲酯或其它药剂可用于 通过使用诸如上述控制系统增加唤醒来主动诱发从异氟烷、丙泊酚，或其 他全身麻醉的苏醒。例如，除了以上解释之外，Chemali等人的“Active  Emergence from Propofol General Anesthesia Is Induced by Methylphenidate (通过哌醋甲酯诱发从丙泊酚全身麻醉的主动苏醒)”(Anesthesiology 2012； 116:998–1005)描述了使用哌醋甲酯执行从使用丙泊酚作为全身麻醉的主 动苏醒，该文献通过引用整体结合于此。

具体而言，可提供诸如以上针对图4描述的系统来执行从麻醉的主动 苏醒。也就是说，这种系统可与图4的系统410集成。参照图7，药物递送 系统420可包括两个特定的子系统。具体而言，如以上详细描述的，药物 递送系统420可包括麻醉化合物施用系统700，该麻醉化合物施用系统700 设计成向主体递送一种或多种麻醉化合物的剂量。药物递送系统420还可 包括苏醒化合物施用系统710，该苏醒化合物施用系统710设计成递送将逆 转全身麻醉或增强主体从麻醉自然苏醒的一种或多种化合物的剂量。例如， 哌醋甲酯(MPH)及其类似物及衍生物通过增加唤醒和呼吸驱动诱发主体 从麻醉诱发的无意识苏醒。因此，苏醒化合物施用系统710可用于递送哌 醋甲酯(MPH)、苯丙胺、莫达非尼、金刚烷胺，或咖啡因以在手术结束 时逆转全身麻醉诱发的无意识和呼吸抑制。MPH可以是右旋－哌醋甲酯 (D-MPH)、外消旋哌醋甲酯、或列弗－哌醋甲酯(L-MPH)，或者可以 是以相同或不同比例的组合物，诸如约50％：50％、或约60％：40％、或 约70％：30％、或80％：20％、90％：10％、95％：5％等。其他药剂可 被施用作为比用于治疗注意力缺乏障碍(ADD)或注意力缺乏多动症 (ADHD)的剂量更高剂量的哌醋甲酯，诸如哌醋甲酯的剂量可在约 10mg/kg至约5mg/kg，和在约5mg/kg和10mg/kg之间的任何整数。在一 些情况下，该剂量可在约7mg/kg和约0.1mg/kg之间，或在约5mg/kg和约 0.5mg/kg之间。其他药剂可包括被吸入的药剂。

在又一实施例中，通过系统410监测度量或多个度量以促进准确监测 和/或控制。例如，如上所讨论的，一个临床相关的现象是“爆发抑制”。根 据本发明的一个方面，已开发新的状态空间模型来进行爆发抑制的动态分 析。然而，代替用于监测爆发抑制的传统度量(诸如，BSR)，本发明引 入了爆发抑制概率(BSP)的概念。BSP可用于解释脑部处于抑制状态的瞬 时可能性。上述系统410可实现用于实时地跟踪爆发抑制的BSP滤波器算 法和用于分析以固定时间间隔记录的爆发抑制的平滑算法。如上所述，一 个此类方法实现在秒到秒时间尺度上对爆发抑制的跟踪，并且系统410可 在不同时刻进行对该活动的正式统计比较。

具体而言，BSP算法可优选地基于用于点过程和二进制观察的状态空 间框架。观察模型是二项式过程，并且通过表示为高斯随机游走的状态方 程定义爆发抑制的脑部状态的时间演化。通过对状态进行对数(logistic) 转换，引入BSP的概念以定义脑部的爆发抑制状态。根据一个配置，使用 近似期望最大化(EM)算法来估计估计模型，并且该模型示出了其在分析 处于全身麻醉下的啮齿动物爆发抑制记录、从体温过低苏醒的患者、和在 诱发全身麻醉之后的患者中的应用。本发明的方法省却了对在长时期上人 为地对“BSR”求平均的需求，并允许在不同时间点对爆发活动的正式的统计 比较。状态空间模型建议了更原则性和信息丰富的方式来分析该重要的 EEG脑部状态，如将在下面更详细地描述的。

脑部状态估计模型

为了用公式表示根据本发明的状态空间模型，可使用用于分析点过程 的状态空间范例、爆发抑制信息、和其他一般二进制时间序列。可以假设， 在观察间隔上(0,T]收集EEG数据，并且在该间隔内的一组离散的网格点 上定义状态空间模型。为了定义网格，选择数量(I)(优选是大的数量)， 并且将间隔分为I个等宽的子间隔Δ＝TI^-1。在iΔ(i＝1...I)对状态空间模 块进行评估。

状态空间模型通过其状态和观察方程来表征。状态方程定义了我们希 望在时间上跟踪其演化的不可观察的状态过程。在本发明的一个方面中， 该状态表示脑部的爆发抑制状态。例如，该状态可被定义成明确与抑制的 概率有关。也就是说，随着状态增加，抑制的概率增加，并且随着状态的 减小，抑制的概率减小。观察方程描述了观察如何与不可观察的状态过程 有关。因此，目标在于，估计脑部的爆发抑制状态、爆发抑制概率、及它 们相关联的置信间隔。

可假设，在每个间隔Δ中，可能存在最多n个抑制事件。令b_i为在iΔ 中的抑制事件的数量。进一步假设，观察模型通过二项式概率质量函数被 描述为：

$f\left(b_i\right|x_i,n)=\left(\begin{array}{c}n\\ b_i\end{array}\right)p^{b}i{(1-p_i)}^{{n-b}_i},---\left(1\right);$

其中通过对数函数定义的p_i：

$p_i=\frac{\exp \left(x_i\right)}{1+\exp \left(x_i\right)}---\left(2\right);$

是BSP并且x_i是在时刻i脑部的爆发抑制状态。换言之，p_i是爆发抑制的瞬 时概率。对数函数将脑部的爆发抑制状态与抑制事件的概率联系起来并且确保 当x_i在所有实数范围内时，p_i保持在0和1之间。

状态模型可被定义为随机游走：

x_i＝x_i-1+∈_i，   (3)；

其中∈_i是独立高斯随机变量，并且均值为0且方差为状态的定义提供随 机连续性限制，这确保了在时间上接近的状态值也接近并由此在时间上接近的 BSP值也接近。参数支配BSP可如何快速变化；的值越大(越小)，则状 态和BSP可更快(慢)地变化。

为了呈现估计算法，可取b＝(b₁,b₂,...,b_I)和x＝(x₁,x₂,...,x_I)。基于(3) 中定义的随机游走，状态过程的联合概率密度为：

$\left(\begin{array}{c}f\left(x\right|{\sigma }_{\in }^2,x_0)=\\ {\left(\frac{1}{{2\mathrm{\pi \sigma }}_{\in }^2}\right)}^{\frac{I}{2}}\exp \left(\frac{-1}{{2\sigma }_{\in }^2}{\Sigma }_{i=1}^I{(x_i-x_{i-1})}^2\right)\end{array}\right)---\left(4\right);$

以及所观察到的抑制事件的联合概率密度为：

$F\left(b\right|x,n)={\Pi }_{i=1}^I\left(\begin{array}{c}n\\ b_i\end{array}\right)p^{b}i{(1-p_i)}^{{n-b}_i}---\left(5\right).$

目标在于使用最大似然估计(ML)来估计状态过程x和参数和x₀，其中 初始状态x₀被看作参数。一旦获得这些估计，可采用其置信区间来容易地计算 BSP。

为了计算参数的ML估计，我们可对点过程和二进制时间序列使用近似期 望最大化(EM)算法。EM算法是通过最大化完整数据对数似然的期望来同时 建模参数和不可观察的状态过程的方法，其通过两个步骤之间进行迭代实现。 在期望步骤中，在考虑从先前迭代给出对参数的估计的情况下计算完整数据对 数似然的期望值。在之后的最大化步骤中，计算使期望值最大化的参数。

完整数据似然为：

$f(b,x|n,{\sigma }_{\in }^2,x_0)=f(b,x|n)f\left(x\right|{\sigma }_{\in }^2,x_0)---\left(6\right).$

参照图8，将描述一个示例性EM算法800。在过程框802处，执行期望步骤。 在过程802处的期望步骤实际表示迭代过程。第一次迭代开始于默认或以其他 方式选择的位置。在迭代l+1处，使用以下方程在考虑来自迭代l的给定数据b 和估计τ^(l)和x₀^(l)的情况下计算完整数据对数似然的预期值：

扩展方程(7)的右侧示出了对于i＝1,...,I估计三个量的需要。取决于直到 时间I的数据的状态变量的期望：

取决于直到时间I的数据的状态变量的协方差：

以及

为了有效地计算这些量，期望步骤可分为三个部分。第一、根据本发明的 一个方面，使用前向二进制或“BSP”滤波器计算x_i/i和σ_i/i²的估计，该前向二进 制或“BSP”滤波器是二进制滤波器的特定实现。第二，反向固定区间平滑(FIS) 算法用于计算x_i/I和σ_i/I²。最后，状态空间协方差算法用于计算协方差W_i/I和W_i,i-1/I。

对于二进制滤波器，考虑到从迭代l的参数估计，该步骤估计x_i/i和σ_i/i²。这 意味着，该步骤将着眼于从实验开始直到i的数据，使用非线性向前递归滤波算 法估计在i的状态和方差。

通过以下方程给出一步预测均值和方差：

x_i|i-1＝x_i-1|i-1，   (11)；以及

通过以下方程给出后验模式和方差：

$x_{i|i}=x_{i|i-1}+{\sigma }_{i|i-1}^2(b_i-{\mathrm{np}}_{i|i}),---\left(13\right);$以及

${\sigma }_{i|i}^2={[{\left({\sigma }_{i|i-1}^2\right)}^{-1}+{\mathrm{np}}_{i|i}(1-p_{i|i})]}^{-1}.---\left(14\right).$

初始条件为x_0|0＝x₀(l)和σ_0|0²＝σ_e²(l)。p_i|i对应于后验分布的模式。该滤波 器是非线性的，因为x_i|i出现在(13)的两侧。它可使用牛顿方法来递归计算， 然而，当Δ的宽度是非常小时，相邻的状态非常接近，并且我们可以用p_i-1|i-1来代替方程(13)中的项p_i|i。

对于固定区间平滑器，通过FIS实验来自前向滤波器的后验模式估计以产 生估计x_i|I(i＝I-1,...,1)。这意味着，在时刻i的取决于直到时间I的所有数据。 它是线性滤波器并且状态的最终估计将因此是高斯分布变量，并且均值为x_i|I和方差为σ_i|I²。FIS是：

x_i|I＝x_i|i+A_i(x_i+1|I-x_i+1|i)，   (15)；

$A_i={\sigma }_{i|i}^2{\left({\sigma }_{i+1|i}^2\right)}^{-1}---\left(16\right);$以及

${\sigma }_{i|I}^2={\sigma }_{i|i}^2+A_i^2({\sigma }_{i+1|I}^2-{\sigma }_{i+1|i}^2)---\left(17\right).$

初始条件是之前在滤波算法中估计的x_I|I和σ_I|I²。

对于状态空间协方差算法，σ_i,j|I被推导如下：

σ_i，j|I＝A_iσ_i+1，j|I，   (18);

其中1≤i≤j≤I。协方差因此通过以下方程给出：

W_i，|i-1|I＝σ_i，i-1|I+x_i|Ix_i-1|I   (19)；以及

$W_{i,i|I}={\sigma }_{i|I}^2+x_{i|I}^2.---\left(20\right).$

再次参考图8，过程800在过程框804处继续执行最大化步骤。在该情况下， 使可假设τ具有Γ先验密度，其被定义为：

$f\left(\tau \right|\alpha ,\beta )=\frac{\mathrm{\beta \alpha }}{\Gamma \left(\alpha \right)}{\left(\tau \right)}^{\alpha -1}\exp (-\mathrm{\beta \tau }).---\left(21\right).$

使用对于(21)中的τ的Γ先验密度针对τ最大化完整数据对数似然，并然 后针对τ最大化对数后验。完整数据对数似然的预期值用作用于后验的表达式 中似然。

τ的对数后验密度正比于：

通过针对τ^(l+1)最大化(22)，获得：

通过针对x₀^(l+1)最大化(23)，获得：

τ的最大似然估计或等效的和x₀分别为和x₀^(∞)。

其后，在过程框806处，估计动态BSP，并且在过程框808处，计算上述置 信区间。具体而言，算法在期望和最大化步骤之间迭代直到收敛。在ML估计 x₀和下与对数方程(2)一起评估的固定区间平滑算法给予我们在时刻i(i＝ 1,...,.I)时抑制的概率。通过变量的变化，可使用以下方程计算对应于BSP估计 的概率质量函数。

$\left(\begin{array}{c}f\left(p\right|x_{i|I},{\sigma }_{i|I}^2)=f\left(x\right|x_{i|I},{\sigma }_{i|I}^2)\left|\frac{\mathrm{dx}}{\mathrm{dp}}\right|\\ =[{\left({2\mathrm{\pi \sigma }}_{i|I}^2\right)}^{\frac{1}{2}}{p(1-p)}^{-1}\\ \times \exp (-\frac{1}{{2\sigma }_{i|I}^2}{\left(\log \right[p{(1-p)}^{-1}]-x_{i|I})}^2)\end{array}\right).---\left(25\right).$

通过计算方程(25)的累计密度和标识第2.5和第97.5百分位数来获得置信 区间。

在过程框810处，可执行在不同时刻处的BSP的比较。由于使状态与BSP相 关的对数变换是单调的，因此通过计算状态的对应的概率获得在时刻i处BSP大 于在时刻j处的BSP的概率。这可通过蒙特卡罗方法实现。使用协方差算法，对 于时刻i和j，使得1≤i<j，通过以下方程给出扩大的状态空间试验之间的协方 差。

$W_{i,j|I}=\underset{k=i}{\overset{j-1}{\Pi }}{A}_k{W}_{j,j|I}---\left(26\right).$

接着，然后可具有均值$\left(\begin{array}{c}{x}_{i|I}\\ x_{j|I}\end{array}\right)$和协方差矩阵$\left(\begin{array}{cc}{W}_{i,i|I}& W_{i,j|I}\\ W_{j,i|I}& W_{j,j|I}\end{array}\right)$的高斯分布取出M个样本并计数实例(instance)的数量G，其中相关的概率是 Pr(x_i|I>x_j|I)的估计，使得：

$P(x_{i|I}>x_{j|I})=\frac{G}{M}.---\left(27\right).$

如上所述，本发明允许在秒尺度上对BSP的估计并且通过构造这些估计的 置信区间允许在不同时间点处对爆发活动的正式统计比较。BSP算法估计状态 过程的联合分布，由此可针对任何0≤i<j≤N评估Pr(x_i>x_j)。这等效于在时刻i 处的BSP大于在时刻j处的BSP的概率，因为在状态变量x_i和BSP p_i之间的转换是 单调的。本发明的状态空间模型建议更原则性且信息丰富的方式以分析和控制 该关键EEG脑部状态。因此，正式比较不仅可在预选择的时间点之间进行，但 也可在它们之间的整个实验上进行，并且可跟踪发生的显著变化。在一个方面 中，它可用于跟踪在医疗过程(诸如，麻醉或药物的施用)期间的脑部状态， 或用于评估疾病状态(诸如，医疗昏迷)的进展。在另一方面中，它可用于揭 露不同脑部模式的动态结构。

使用爆发抑制的闭环监测/控制

上述BSP算法不仅在例如在传统、临床控制的环境下具有广泛适用性，在 利用闭环控制和药物递送系统时也具有广泛适用性。也就是说，在本发明的一 个实施例中，提供一种闭环麻醉递送和控制系统，其可利用上述BSP算法。

闭环监测和药物递送控制系统的以下描述具有广泛的临床应用。然而，对 于示例性目的，将针对使用麻醉药物的闭环调节自动控制医疗昏迷以在爆发抑 制的指定水平方面维持医疗昏迷的指定水平的临床应用作出以下描述。在该应 用中，爆发抑制的测得的水平被用作反馈信号，通过该反馈信号以连续、最佳 的方式调节麻醉灌输。

虽然爆发抑制的维持不是全身麻醉的目的，但它是用于提供医疗昏迷的稳 定状态以帮助从脑部损伤恢复的患者的手段。对于大多数情况，药物以特定速 率被施用，间歇地进行临床检查，并且执行对脑部状态的不连续EEG跟踪。对 该方法的常见顾虑是，药物的最终用药过量和这些过量综合征的后续危及生命 的后遗症。具有讽刺意味的是，医疗昏迷是针对治疗目的的一种脑部状态，但 通常不连续监测和控制脑部的状态。模拟结果提供了将医疗昏迷中的脑部维持 在爆发抑制的精确水平是高度可行的令人信服的证据。

在一个临床应用中，控制目标可实现并维持对应于医疗昏迷的目标BSR， 从而维持平衡效应部位浓度。为了设计合适但不过度复杂的模型，可以假设， 由于中央室药物输注和效应部位浓度之间的时滞增加，因此必须有至少两个室 以准确地建模药物浓度的演化。这种简化的两室模型由通过一阶传递过程连接 的中央等离子体室和辅助效应部位室构成，从而忽略了任何其他外围药物分布 室。

可通过二阶线性微分方程系统来描述图9A中的药物动力学模型：

$\frac{\mathrm{dx}\left(t\right)}{\mathrm{dt}}=\mathrm{Ax}\left(t\right)+I\left(t\right)---\left(28\right);$

其中：

$x\left(t\right)=\left(\begin{array}{c}{x}_{1t}\\ x_{2t}\end{array}\right)---\left(29a\right);$

$A=\left(\begin{array}{cc}-(k_{12}+k_{10})& k_{21}\\ k_{12}& {-k}_{21}\end{array}\right)---\left(29b\right);$

$I\left(t\right)=\left(\begin{array}{c}{\mathrm{\sigma u}}_t\\ 0\end{array}\right).---\left(29c\right);$以及

对于输注速率u_t，其以μg/s为单位并通过因子σ缩放。动力学速率常量k₁₂和k₂₁管理室之间的药流，而速率常量k₁₀确定从中央室的药物的清除速率。不 包括在许多种群模型常见的慢速外围室和快速外围室。一旦已估计该模型的参 数以用于主体和药物特定的模型，则可执行控制模拟以检查系统的行为。

为了使效应室中的药物的浓度与将处于爆发抑制的状态下的脑部的倾向 (propensity)关联，方程(2)可被修改成将在给定时刻t的BSP定义为：

$p_t=\frac{1-e^{-x}2t}{1+e^{-x}2t}.---\left(30\right).$

方程(30)将脑部的效应室中的药物浓度(即区间[0，∞)上的数)映射 为在[0,1)上的BSP值。BSP是比由Vijn和Sneyd或Rampil和Laster定义的BSR更 合适的项，因为它明确地表明指数是介于0和1之间的值。此外，BSP产生用于 使EEG与效应部位室浓度关联以解决这个问题的更原则性的方法。

假如可直接观察到x_2t或p_t，则(28)-(30)中的模型将是设计用于闭环控制系统 的确定性控制器的充分的起点。然而，由于仅可观察到EEG信号(其是一个随 机过程)，因此情况并非如此。为了给出控制问题的更精确的数学公式表示， 可定义使EEG与x_2t和p_t关联的随机模型。为此，可实现二进制滤波算法，其允 许从经阈值处理(thresholded)的EEG信号计算BSP的动态估计并且将误差 信号实时地输入到系统控制器。

现返回至图9B，提供二进制滤波器可以如何处理EEG信号的示例。通过差 分化EGG并定义爆发周期间隔(例如，100ms的持续时间)来实现阈值处理， 对于该爆发周期间隔，差分化的EEG信号的绝对值(以任何期望的频率(例如， 641.03Hz)数字化)大于在其持续时间的任何点处的阈值(即，15μV)。类 似地，如果在整个间隔期间差分化的EEG信号的绝对值不超过阈值(即，15 μV)，则该间隔被定义为抑制周期。因此，经定限的EEG信号可被写为在任何 间隔t上定义的二进制时间序列。

可以假设，BSP，即，p_t是n_t处于被抑制状态的概率。可以得出，在任何间 隔t上，n_t是由以下方程定义的伯努利(Bernoulli)随机变量：

$\mathrm{Pr}\left(n_t\right)=p_t^{n}t{(1-p_t)}^{{1-n}_t}.---\left(32\right).$

为了完成EEG的随机模型并且从n_t实时地估计pt，可以定义：

z_t＝log(x_2t)   (33)；

并且假设，其遵守从方程(3)修改的随机游走模型：

z_t＝z_t-1+v_t   (34)；

其中v_t是具有零均值和方差σ_v²的独立高斯噪声。方程(34)是确保BSP的 经更新的值将接近紧接在前的值的随机连续性限制。通过σ_v²管理随机连续性的 程度。σ_v²的值越大(越小)，则在相邻间隔之间的BSP中允许变化的程度越大 (越小)。σ_v²的估计可取为：

${\hat{\sigma }}_v^2=\frac{1}{T}\underset{t=2}{\overset{T}{\Sigma }}{(z_t-z_{t-1})}^2---\left(35\right);$

其中z_t表示使用方程(30)和(33)转换的Vijn和Sneyd BSR数据。对于两 种模型，可取σ_v²＝10^-5，但其他值也是可能的。

可从Chemali JJ、Wong KFK、Solt K、Brown EN的“A state-space model of the  burst suppression ratio(爆发抑制率的状态空间模型)”(IEEE EMBC Sep 2011, Boston,MA)(该文献通过引用整体结合于此)得出，可通过使用二进制滤波 器从n_t的时间序列实时估计pt，对于该模型，该二进制滤波器被定义为：

z_t|t-1＝z_t-1|t-1   (36a)；

${\sigma }_{t|t-1}^2={\sigma }_{t-1|t-1}^2+{\sigma }_v^2---\left(36b\right);$

$z_{t|t}=z_{t|t-1}+\frac{{\sigma }_{t|t-1}^2{c}_t}{p_t(1-p_t)}(n_t-p_t)---\left(36c\right);$

${\sigma }_{t|t}^2={[\frac{1}{{\sigma }_{t|t-1}^2}+\frac{c_t^2}{p_t(1-p_t)}]}^{-1}---\left(36d\right);$

其中：

$c_t=\frac{{\partial p}_t}{{\partial x}_{2t}}\frac{{\partial x}_{2t}}{{\partial z}_t}=\frac{x_{2t}{e}^{x}2t}{e^{x}2t+1}(1-p_t).---\left(36e\right).$

注意对方程(11)和(14)的修改。方程(36c)及(36d)是z_t中的隐函 数。为了求解，将停止标准与牛顿法的实现一起使用：

$|z_{t|t}^{\left(n\right)}-z_{t|t}^{(n-1)}|<{10}^{-9}---\left(37a\right);$

以及

$\left|f\left(z_{t|t}^{\left(n\right)}\right)\right|<{10}^{-6}---\left(37b\right).$

希望得到其根的函数是：

$f\left(z_{t|t}\right)=-\frac{z_{t|t}-z_{t|t-1}}{{\sigma }_{t|t-1}^2}+\frac{c_t(n_t-p_t)}{p_t(1-p_t)}---\left(38\right);$

并且由于连续n_t值之间的小时间间隔，z_t-1|t-1是对z_t|t的合适的初始估计以开 始牛顿法。为了减少计算，可使用f′(y_t|t)的期望值，由于p_t＝E(n_t)：

$E\left[f^{\prime }\left(z_{t|t}\right)\right]=-[\frac{1}{{\sigma }_{t|t-1}^2}+\frac{c_t^2}{p_t(1-p_t)}].---\left(39\right).$

因此，可通过局部费舍尔(Fisher)得分算法计算对根的每个连续估计

$z_{t|t}^{(n+1)}=z_{t|t}^{\left(n\right)}-E{\left[f^{\prime }\left(z_{t|t}^{\left(n\right)}\right)\right]}^{-1}f\left(z_{t|t}^{\left(n\right)}\right).---\left(40\right).$

一旦满足停止标准(可能在少于10次迭代中发生)，z_t|t和σ_t|t被认为是它 们的从最终迭代的估计。通过将该二进制滤波器应用于时间序列n_t，可计算p_t的估计并且实时地使用它来计算用于输入至控制器的误差信号。

本发明的随机BSP模型和二进制滤波算法给出用于从经定限的EEG估计 BSP的原则性接近最优的过程。即使是随机信号，因为相邻的估计由毫秒分 开，因此该信号足够光滑并且可用作到确定性控制系统的输入。

为了模拟随机控制问题，输注驱动的微分方程系统的输出被变换成pt和用 于在每个时间间隔dt生成长度的二进制值的向量(Fs x dt)，其中Fs表示n_t的二进 制滤波器的输入频率。在一个实施例中，可使用200Hz的二进制滤波器输入频 率，但其他频率也是可能的，并且时间间隔为1秒。二进制滤波器通过这些整 数迭代并且产生对爆发抑制的倾向的经更新的估计

BSP的该动态估计可作为负反馈，以生成输入到比例-积分(PI)控制器的 误差信号。然后可在随机反馈信号的情况下测试控制器的功效。参照图10，可 使用PI方案实现闭环控制，其中控制输入被计算为：

$u_t=K_p{e}_t+K_i\underset{t}{\Sigma }{e}_t.---\left(41\right).$

信号e_t是由以下方程定义的误差：

$e_t={\bar{x}}_2-x_{t|t}---\left(42\right)$

其中对应于目标BSP。在该方案中，从目标BSP,p₀,减去当前状态估计 以生成误差信号e_t。该误差通过控制器处理，该控制器适当地调节泵的输 注速率u_t以驱动室药物动力学模型。数值地评估构成该底层系统的微分方程的 系统，以产生x_2t,，x_2t被变换到成p_t。在确定性模拟情形中，该p_t被认为是具有 或没有增加的高斯误差的当前状态估计。在随机模拟场景下，该p_t用于生成伯 努利二进制整数的序列n_t，该序列由二进制或BSP滤波器处理以产生原则性的 状态估计

反馈信号X_t|t是二进制滤波器的输出。可选择增益K_p和K_i，以在确定性系 统的闭环阶跃响应方面实现合适的性能，即，在x_t|t＝x_t的情况。具体而言，寻 求在最小化过冲(overshoot)的是同时确保快速上升时间的增益可能是有利的， 其中过冲是在麻醉诱发中的潜在不期望的特征。可通过确保位于复平面的指定 区域内的闭环系统的主导极点来实现这种类型的性能规范。为了完成该过程， 可使用(41)的连续时间模拟以获得开环系统传递函数：

$H\left(s\right)=\frac{X_2\left(s\right)}{E\left(s\right)}=\frac{({\mathrm{sK}}_p+K_i){\mathrm{\sigma k}}_{12}}{s(s+k_{10})(s+k_{21})}.---\left(43\right).$

此处，X₂(s)和E(s)分布是x₂t和e_t的拉普拉斯变换。可从(43)得出，闭环 系统的极点的特征方程的解：

1+H(s)＝0   (44)。

根据(43)和(44)，K_i和K_p可被选择成影响s平面内的闭环极点的位置。考虑 到期望避免不必要的过冲，可瞄准闭环极点全部位于实线上的最快动态。在闭 环系统的情况下，其相当于方程(44)的实根和重根。

为了简化分析，比值K_i和K_p可被设置成：

$\frac{K_i}{K_p}=\min \{k_{10},k_{21}\},---\left(45\right);$

由此诱发(43)中的零极点相消，产生：

$H\left(s\right)=\frac{{\tilde{X}}_2\left(s\right)}{E\left(s\right)}=\frac{{\mathrm{\sigma k}}_{12}{K}_p}{s(s+\max \{k_{10},k_{21})}.---\left(46\right).$

将该简化的开环传递函数代入(44)中，闭环系统的极点通过以下求解给 出：

s²+max{k₁₀，k₂₁}s+σk₁₂K_p＝0.   (47)。

考虑到重复实根的设计目标，可将K_i和K_p选择成满足：

$\sqrt{\max {\{k_{10},k_{21}\}}^2-{4\mathrm{\sigma k}}_{12}{K}_p}=0.---\left(48\right).$

因此，可以得到，用于实现期望的规范的最佳PI控制器增益为：

$K_p=\frac{\max {\{k_{10},k_{21}\}}^2}{{4\mathrm{\sigma k}}_{12}}---\left(49\right);$

以及

K_i＝K_pmin{k₁₀,k₂₁}.   (50).

因此，可以特定于底层系统参数的方式计算控制增益。

上述控制器架构对参数不确定性具有高度稳健性。该稳健性可在稳定性裕 度方面表征。具体而言，可以假设，“真实”参数k₁₀,k₂₁分别与模型偏离乘法因 子σ₁₀和σ₂₁。从(43)、(49)和(50)得出，通过如下方程给出开环传递函数：

$H\left(s\right)=\frac{X_2\left(s\right)}{E\left(s\right)}=\frac{K_p(s+\min \{k_{10},k_{21}\}{\mathrm{\sigma k}}_{12}}{s(s+{\sigma }_{10}{k}_{10})(s+{\sigma }_{21}{k}_{21})}.---\left(51\right).$

使用标准的根轨迹幅角，可以验证，如果满足以下条件，则对于所有K_p> 0，对应的闭环系统的极点是稳定的。

min{k₁₀，k₂₁}＜σ₁₀k₁₀+σ₂₁k₂₁.   (52)；

其中(52)的保守充分条件是：

σ₁₀+σ₂₁>1，   (53)；

这构成了参数不确定性中的宽松的折衷关系。例如，参数k₁₀和k₂₁将需要至 少50％的错误识别以折衷闭环稳定性。注意，该标准确保对于所有K_p>0的稳 定性，其包括了在方程(49)中的K_p的选择。此外，确保k₁₂或σ中的任意不确 定性将不会打破系统的稳定(由于这种不确定性乘法地进入K_p)。

通过将闭环系统设计成具有实极点，确保了宽松的相位裕度，即，不确定 时间延迟的灵敏度。由于该方法中的(49)和(20)产生实值的极点，这些裕度可 以为大约75度。假设开环系统动态相对慢，这相当于大约几分钟的时间延迟的 容限。

根据(36c)，估计x_t|t可被表示为：

x_t|t＝x_tw_t，   (54)；

其中w_t是由零均值和方差σ_t|t²的高斯生成的对数正态随机变量。根据(14)， 从概念上讲，这可被视为反馈增益的参数K_i,K_p不确定性。然而，如上所示， 在(22)和(23)中的PI设计具有大稳定性裕度－实际上，K_p具有无限增益裕 度。

此外，从二进制滤波算法可知，σ_t|t²是有界限的。因此，可以得出随机闭 环系统的轨迹具有关于的有限方差，并且已在本文中进行的蒙特卡罗模拟中 验证性能。

可通过示例进一步理解上述系统和方法。这些示例仅提供用于说明性目 的，并且不旨在以任何方式限制本发明的范围。实际上，除了那些本文所示和 本文所描述的那些，本发明的各种修改从以上描述和以下示例将变得对本领域 技术人员显而易见并落入所附权利要求书的范围内。例如，提供了与具体药物 和过程关联的脑部状态、医疗条件等等的具体示例，但将会理解，其他药物、 剂量、条件和过程也可被认为是在本发明的范围内。同样地，列出了过程参数 (例如，信号处理)，该过程参数可基于诸如信号持续时间、强度、发生率等 等的变量而改变或变化。

示例1

毒扁豆碱对稳定爆发抑制的作用

以下描述是关于对处于麻醉诱发的爆发抑制下的老鼠的分析。将BSP与 BSR相比较，以示出其益处。对于本文所描述的实验，首先在5至30Hz之间对 信号进行带通滤波。经滤波的信号经过阈值处理并且小于500毫秒持续时间的 抑制段被转换成1。二进制序列然后被提供作为到BSP算法的输入。

在所记录的老鼠EEG信号上评估BSP算法以测试毒扁豆碱(一种假设增加 唤醒的胆碱能受体激动剂)是否会使得在深度麻醉期间观察到的爆发抑制模式 切换成连续活动(与增加的唤醒相关联)。在该实验中，已知毒扁豆碱但不是 盐水(控制)是否诱发从爆发抑制(深度麻醉)到δ波图案(浅麻醉)的转换 是有利的。在肯定情况下，期望表征这种变化的时间动态。

采用2％异氟烷深度麻醉预植入有硬膜外EEG电极的老鼠。在吸入浓度稳定 之后，在盐水静脉注射(控制)之前，记录EEFG信号达10分钟。六分钟以后， 注射毒扁豆碱并且维持该记录达附加的三十分钟。总的观察间隔是40分钟，其 中以512Hz采样EEG信号。Δ＝512的选择对应于一秒的分辨率。在一秒时期中 计算BSR和BSP两者以最大化动态的检测。

图11A-D显示了以512Hz采样的完整原始信号(Fig.11A)、对应的二进制信 号(Fig.11B)、BSR估计(Fig.11C)和BSP估计(Fig.11D)。在该分辨率下，BSR是 在没有进一步处理的情况下不能用于解释的非常嘈杂的信号。虽然在注射毒扁 豆碱时BSR中存在明显的下降，但不存在原则性的方法来测量下降的统计重要 性。通常，在这些实验中，在若干老鼠中重复该协议以作出有关下降的推断。

相反，使用相同的分辨率，BSP给出平滑的估计。可以容易地看出，脑部 状态全局地处于稳定爆发抑制状态(BSP为大约0.5)。在注射毒扁豆碱(一种 唤醒药物)时，老鼠迅速地从抑制出来(BSP是0)达约10分钟，在该点处抑制 段再现并慢慢增加至返回到基线概率。由于精细的分辨率，还看出在其均值附 近的BSP的自然波动。例如，对于在第4分钟和第7分钟之间的BSP在一分钟内 急剧增加并然后在几分钟内缓慢下降。这意味着，长抑制周期然后跟随有其中 爆发周期适度地比抑制周期长的图案。

虽然在第16分钟时的盐水注射不诱发动态的任何变化，有趣的是，在BSR 和BSP之间的在第20分钟附近的估计的差别。BSR是存储器较少的测量，其计 算每个码值中1s的分数，而不考虑EEG信号是动态的时间序列。因此，在第18 和22分钟处，BSR峰值分别为0.5和0.2，但整体状态显然不能证明这些估计。 相反，对于该段，BSP估计始终保持非常接近0。此外，这些估计的经计算的置 信区间允许进行正式统计推断。

图12A示出了具有在一秒时期中计算的置信区间的斯普拉格-杜勒老鼠的 BSP估计波形。

图12B是逐点三角比较矩阵，显示了如何将沿着水平时间轴的每个点与所 有之前的时间点相比较。评估图12A的波形Pr(x_i>x_j)，其中x_j，y轴对应于在时 刻j处的BSP，以及x_i，x轴对应于在时刻I处的BSP，深色区域800示出了水平轴 x_i上的对应值以0.95的概率大于在垂直轴x_j上的对应值。类似地，浅色区域802 示出了水平轴x_i上的对应值以0.95的概率小于在垂直轴x_j上的对应值。换言之， 浅色条目对应于Pr(x_i<x_j)＝0.95且深色条目对应于Pr(x_i>x_j)＝0.95，其中i是水 平轴上的索引以及j是垂直轴上的索引。

从前15分钟和最后10分钟中的浅色点和深色点的图案可以理解，在均值附 近的波动并不仅仅由噪声信号说明，但也反映了显著的动态结构。如果它们不 显著，则所有对应的条目将会是灰色的。我们还看出，盐水注射之前和之后的 图案是相似的。

此外，虽然在该示例中，变化是非常剧烈的并且可在BSP绘图中容易看出， 但点到点比较矩阵证实了，在第16分钟注射毒扁豆碱之后直到大约第26分钟， BSP显著小于在所有其他时间点的BSP。预期在BSP中的该急剧下降，因为毒 扁豆碱是诱导增加的唤醒的胆碱能受体激动剂。

这种比较是在爆发抑制中的变化与感兴趣的条件相关联的情况下是有利 的。例如，它可与疾病(诸如，亚急性硬化脑膜炎)的进展相关联。在这些情 况下，重要性的测量在指导诊断时是基本的。

示例II

在体温过低期间的爆发抑制

上述系统和方法具有广泛的临床适应性。一个示例性临床应用包括跟踪体 温过低期间的爆发抑制的能力。例如，考虑到二进制滤波器在用于评估在大约 三个半小时的心脏外科手术期间体温过低诱发的爆发抑制水平的演化时。

以下描述是关于对处于低温过低诱发的爆发抑制下的患者的分析。将BSP 与BSR相比较，以示出其益处。首先在5和30Hz之间对信号进行带通滤波。经 滤波的信号经过阈值处理并且小于500毫秒持续时间的抑制段被转换成1。二进 制序列然后被提供作为到BSP算法的输入。

在该示例中，从在参考FZ电极的FP1部位处的头皮电极记录EEG信号。总 的观察间隔是208分钟，并且以250Hz采样EEG信号。Δ＝250的选择对应于在 前面情况下的一秒的分辨率。图13A-E示出了以250Hz采样的完整原始信号(图 13A)、对应的二进制信号(图13B)、在一秒时期中计算的BSR估计(图13C)、来 自二进制滤波器的使用ML参数估计的BSP估计(图13D)和来自平滑算法的BSP 估计(图13E)。

到二进制滤波器的输入由二进制信号、状态过程的初始值x₀、和噪声方差σ²组成，其确定算法如何快速地跟踪BSP中的变化。在若干情况下，这些参数容 易被逼近。图13C中的BSR显示在连续活动的初始25分钟之后，EEG进入爆发 抑制模式，该爆发抑制模式在第50分钟附近停止，进入几乎等电位状态。对称 地，在大约第150分钟时，爆发抑制活动重现达25分钟并且患者从爆发抑制出 来。在该分辨率下，从BSR可视地跟踪爆发抑制的水平是非常困难的。

图13D中的二进制滤波估计是更平滑的曲线。图案的一般趋势是非常清楚 的，其中增大和减小是线性的，各花费大约10分钟。患者在稳定、几乎等电位 脑部状态下保持达大约110分钟。在初始增大之后，在第20分钟和第30分钟之 间的BSP中的波纹指示存在长抑制和长爆发周期。

图13E中的BSP是最平滑的曲线。它在冷却和复温之间是几乎对称的。增 大和减小是线性的并且在两种情况下花费大约10分钟。患者在稳定、几乎等电 位脑部状态下保持达大约110分钟。

为了使用二进制滤波器，能够定义仅两个参数。即，可定义初始状态x₀和 噪声方差σ²。在若干实际情况下，这些参数可被限制于真实值的范围。二进制 滤波器然后成功地实时跟踪爆发抑制中的变化。相反，BSR是非常嘈杂的，并 且没有给出有用的实时估计。这暗示，当EEG活动的连续不间断显示是感兴趣 时，前向滤波器是有用的。因为它可以非常精细的分辨率被跟踪，并且计算误 差的估计，因此它实现了离散事件的容易且可靠的识别。

示例III

在丙泊酚诱发期间的爆发抑制

另一示例性临床应用是跟踪在丙泊酚丸剂诱发期间的爆发抑制。通常，在 手术室中，快速地施用麻醉剂的丸剂剂量以诱发全身麻醉。常见的情况是，患 者在几秒内进入爆发抑制并且保持在该状态达若干分钟。由于药物的功效取决 于若干经验因素，因此涉及监测达到的抑制的水平及其轨迹，从而可帮助监测 任何异常，或调整麻醉的后续剂量或水平。

在由丙泊酚丸剂诱发的爆发抑制模式及其进展上评估本发明的方法。从在 参考标准电极配置的FZ电极的FP1处的头皮电极记录EEG。总的观察间隔是17 分钟，其中以250Hz采样EEG信号。Δ＝250的选择对应于在前面情况下的一秒 的分辨率。

图14A-E示出了以250Hz采样的完整原始信号(图14A)、对应的二进制信号 (图14B)、在一秒时期中计算的BSR估计(图14C)、来自二进制滤波器的使用ML 参数估计的BSP估计(图14D)和来自平滑算法的BSP估计(图14E)。在诱发之后， 进展不是单调的。滤波器和平滑器BSP在第2分钟分别爬升至大约0.5和0.6，减 小至大约0.2和0.1，并然后缓慢增大以达到大约0.7的BSP，单调地减小至0。爆 发抑制持续大约8分钟，其中一半处于增大轨迹而另一半处于减小轨迹。

示例IV

在丙泊酚和依托咪酯期间的爆发抑制控制

首先针对老鼠中的丙泊酚和依托咪酯执行控制系统标识和公式表示。在10 秒丸剂剂量(8mg kg^-1丙泊酚,3.5mg kg^-1依托咪酯)之后计算出的BSR时程 的由Vijn和Sneyd收集的数据用于对药物动力学模型的估计。这些经估计的参数 用于设计闭环控制器(参见下文)以产生临界阻尼系统响应，即，最快上升时 间并且没有过冲。表1显示了用于老鼠中的丙泊酚和依托咪酯输注两者的系统 参数。

  丙泊酚 依托咪酯 K₁₂0.01557 0.01547 K₂₁0.9599 0.6703 K₁₀4.552 1.993 σ 0.5885 0.8394 K_p9.423 1.275 K_i0.1508 0.01425

表1速率常量(以分钟^-1给出)和用于药物动力学模型估计的比例因子和用 于药物特定的老鼠模型的经优化的确定性控制器增益

图15A和15B示出了与Vijn和Sneyd报告的数据相比，用于这些经估计的药 物动力学系统的模拟的BSP时程。为了真实地测试根据本发明的闭环系统的可 行性，需要将二进制滤波器添加至闭环系统以模仿其实际应用的随机性质。在 Vijn和Sneyd数据上实现并测试算法以确保其精确地输出p_t的动态估计。在Vijn 和Sneyd数据的每1秒间隔，生成200个二进制整数的伯努利过程，从而模拟分 割成多个间隔并定限的EEG信号。该向量用作到二进制滤波算法的输入，该二 进制输入算法每秒输出一个经更新的基于算法的用于准确且动态地估计 Vijn和Sneyd BSR曲线的能力，如图16A-B中所证实的，该算法被合并到控制回 路中以建模随机控制系统。

在区间[0.15,0.9]上等间隔的六个目标BSP值处测试经优化的控制器。首 先，采用确定性反馈信号模拟系统响应；数值评估的x_2t被简单地转换至pt并且 在每个时间间隔处被反馈，而不使用二进制滤波器。对于这六个目标，采用用 于丙泊酚输注的1.319分钟的和用于依托咪酯输注的3.031分钟的平均上升时间 (t_90％-t_10％)执行模拟的闭环系统，并且如由控制器设计理论所预测的，在 任一模型中没有过冲。为了在确定性反馈场景下提供更真实的模拟，在转换之 前将高斯噪声添加至经评估的x_2t，并且具有0均值和其当前值的3％标准偏差。 控制系统仍能够实现并维持具有添加的噪声的目标BSR水平。最后，通过使用 二进制滤波器采用随机反馈信号模拟控制系统以提供BSP的动态估计图 17A-D’显示了在这三个反馈场景中老鼠模型的系统响应。

首先针对人类中的丙泊酚和依托咪酯执行控制系统标识和公式表示。表2 显示了用于人类中的丙泊酚和依托咪酯输注两者的系统参数。

  丙泊酚 依托咪酯 K₁₂0.0001457 0.00006598 K₂₁0.8193 0.6434 K₁₀0.8236 0.4982 σ 0.1095 0.3614 K_p177.2 72.34 K_i2.420 0.6006

表2速率常量(以分钟^-1给出)和用于药物动力学模型估计的比例因子和用 于药物特定的人类模型的经优化的确定性控制器增益

现有的四室药物动力学模型用于生成与Vijn和Sneyd数据类似的人类BSP 时程。从这些曲线，拟合上述两室模型，并且所得的参数用于设计闭环控制器 (参见下文)。图18A-B显示了与模拟的四室模型BSP迹线相比，这些模拟的 两室模型BSP迹线。

可以推理，二进制滤波器在人类模型中将表现得与在老鼠模型中完全相 同，在区间[0.15,0.9]上的相同的六个目标处利用人类药物动力学模型测试经优 化的控制器。再次在三个反馈场景中模拟闭环系统：确定性反馈p_t、具有高斯 噪声的确定性反馈pt、和随机二进制滤波反馈通过理想的确定性反馈信号， 采用用于丙泊酚输注的7.356分钟的和用于依托咪酯输注的9.411分钟的平均上 升时间执行我们的系统，并且没有目标过冲。图19A-D’显示了在这三个反馈场 景下人类模型的系统响应。

最后，为了模拟可应用于临床设置中的BSP目标方案，采用变化的目标测 试闭环系统，从而驱动人类模型更深地进入爆发抑制，并且以患者从爆发抑制 出来结束(参见图20)。

对于药物动力学模型估计，从Vijn和Sneyd的CLAD系统研究取得老鼠模型 的数据，其在10秒丸剂剂量(8 mg kg^-1丙泊酚,3.5 mg kg^-1依托咪酯)之后呈 现计算出的BSR的平滑的时程。对于人类模型，针对30岁、180cm、70kg的男 性校准现有的种群药物动力学模型。对于丙泊酚，Schnider TW、Minto CF、 Gambus PL、Andresen C、Goodale DB等人(1998)的“The inuence of method of  administration and covariates on the pharmacokinetics of propofol in adult  volunteers(在成人志愿者中的丙泊酚的药物动力学上的施用和协变量的方法和 影响)”(Anesthesiology 88:1170-82)中的种群模型用于数值地评估在250mg  kg^-1的10秒丸剂期间和之后的效应部位浓度，其中该文献通过引用结合于此。 由于患者可能不立即进入爆发抑制状态，效应部位浓度为非零的，浓度迹线负 移并转化为pt使得患者达到BSP峰值0.7，并在剂量开始之后的7分钟出现爆发 抑制。对于依托咪酯，Arden JR、Holley FO、Stanski DR(1986)的“Increased  sensitivity to etomidate in the elderly:initial distribution versus altered brain  response(对老年人中的依托咪酯的增加的灵敏度：初始分布相对于改变的脑 部反应)”(Anesthesiology 65:19-27)中的种群模型用于数值地评估在110mg  kg^-1的10秒丸剂期间和之后的效应部位浓度，其中该文献通过引用结合于此。 浓度迹线负移并转化为pt使得患者达到BSP峰值0.7，并在剂量开始之后的12分 钟从爆发抑制出来。

为了将两室药物动力学模型拟合至该数据，创建Matlab函数来计算这些 BSP时程和从给定组的两室模型参数k₁₀、k₁₂、k₂₁和σ数值评估的BSP时程之间 的均方误差。Matlab的优化工具箱用于优化药物动力学模型的这四个参数，以 最小化该均方误差，并产生对最佳拟合速率常量和比例因子的估计。

总的来说，本发明提供了一种脑电图(EEG)标记，该脑电图标记可直接 与麻醉药物的作用关联，可被实时地计算并用于产生误差信号。该误差信号或 测得的标记值和标靶的标记值之差可用于维持期望的麻醉状态。在一个方面 中，实时地处理误差信号以调节从计算机控制的输注设备的药物施用的速率。 如果很好地表征底层系统的药物动力学和闭环控制器的响应，则能够控制EEG 标记并且将脑部维持在指定的麻醉状态达期望长的时间。

根据本发明的一个方面，可在依赖于旧的度量(诸如，爆发抑制速率)的 传统系统中没有想到的新的不同的方法中使用新的度量(例如，爆发抑制概 率)。此外，一种系统和方法提供用于将EEG爆发和抑制实时转换成二进制时 间序列。二进制时间序列用于到爆发抑制概率(BSP)算法的输入。BSP算法 使用用于二进制和点处理观察的状态空间模型来提供脑部的爆发抑制状态的 秒到秒估计。分析范例被提供成使用期望最大化(EM)算法估计模型参数。 EM算法提供置信区间以促进在任何两个时间点估计的BSP之间的正式统计比 较。

此外，本发明提供了一种用于监测和控制麻醉化合物的施用和/或接受麻醉 化合物的患者的当前或期望状态。本发明的闭环系统可被设计成利用爆发抑制 和BSP作为控制机制。已使用药物动力学种群模型实现用于各种药物的多室、 爆发抑制特定的模型。更具体地，药物特定的比例－积分(PI)控制器已被设 计成维持特定BSP目标水平。在该控制系统内，可使用本发明的二进制滤波算 法可靠地计算误差信号以从EEG记录估计BSP。此外，本发明提供一种用于使 用随时可用的监测信息(诸如，来自患者的脑电图(EEG))确定处于麻醉下 的患者的脑部状态的系统和方法。

本发明还提供一种两室模型，该模型由通过一阶传递过程连接的中央等离 子室和辅助的效应部位室组成并且为了简单和有效性起见，可按需忽略任何其 他外围药物分布室。该模型可用于闭环系统以有利地利用二进制滤波算法来将 EEG信号实时转换成BSP的估计。而且，BSP越大，则抑制的水平越高，并且 由此BSP提供所诱发的医疗昏迷的深度的具体量化测量。提供将麻醉输注动力 学与爆发抑制概率参数相关联的数学模型。还提供用于从EEG提取爆发抑制形 态的信号处理算法。控制器可设计成基于二进制滤波器输出使用反馈控制实时 地调节BSP。

本发明认识到，麻醉化合物诱发处于麻醉下的患者的生理特性中的不同特 征并有助于解释此类信息。例如，本发明适用于不同列表的临床应用，包括例 如医疗昏迷的控制、重症监护室(ICU)镇静的控制、手术室(OR)中的全身 麻醉的控制、用于门诊程序的镇静的控制等等。与用于控制麻醉的深度和其它 CLAD系统的之前的尝试不同，本发明通过提供“自动驾驶仪”以帮助保持由临 床医生所选择的特定的生理定义的脑部状态来设想与临床医生的医学判断结 合使用。由此，该CLAD系统增强了临床医生管理患者的护理的能力。使用与 所选择的麻醉化合物相关联的生理特性和特征，本发明有助于将生理特性和特 征与患者的脑部状态相关联。更进一步，本发明提供了用于主动控制和/或诱发 处于麻醉化合物影响下的患者的主动唤醒的系统和方法。

根据本发明的另一方面，一种自动化系统提供用于维持爆发抑制以实现精 确或期望的患者状态。本发明可用于针对特定疾病状态(诸如，体温过低、全 身麻醉、医疗昏迷等待)标识和跟踪爆发抑制。同样地，本发明可用于例如实 现将体温过低用于在心肺转流、完全循环停止和缺氧后脑病的治疗期间的神经 保护的目的合理的方法。

更具体地，上述闭环系统可有利地利用以上描述的二进制滤波算法以将 EEG实时地转换为BSP的估计。而且，BSP越大，则抑制的水平越高，并且由 此BSP提供所诱发的医疗昏迷的深度的具体量化测量。提供将麻醉输注动力学 与爆发抑制概率参数相关联的数学模型。还提供用于从EEG提取爆发抑制形态 的信号处理算法。控制器可设计成基于二进制滤波器输出使用反馈控制实时地 调节BSP。

除了以上描述的功能之外，闭环系统可利用用于完整的多药物解决方案和 主动唤醒的算法。具体而言，本发明认识到，麻醉化合物诱发处于麻醉下的患 者的生理特性中的不同特征并有助于基于所选择的麻醉化合物解释生理特性 及其中的特征。使用与所选择的麻醉化合物相关联的生理特性和特征，本发明 有助于将生理特性和特征与患者的脑部状态相关联，诸如题为“SYSTEM AND  METHOD FOR TRACKING BRAIN STATES DURING ADMINISTRATION OF  ANESTHESIA(用于跟踪在施用麻醉期间的脑部状态的系统和方法)”的共同 待审的申请PCT/US12/36854中所详细描述的，该申请通过引用整体结合于此。

以上提出的各种配置仅是示例并且不以任何方式意味着限制本公开的 范围。本文所描述的配置的变型将对本领域技术人员显而易见，此类变型 在本发明的预期范围内。具体而言，来自以上描述的配置中的一个或多个 的特征可被选择成创建由可能没有在以上明确描述的功能的子组合构成的 替代配置。此外，来自以上描述的配置中的一个或多个的特征可被选择和 组合成创建由可能没有在以上明确描述的功能的组合构成的替代配置。适 合于此类组合和子组合的特征将对在将本申请作为整体查阅之后的本领域 技术人员是显而易见的。本文中所描述的和列出的权利要求中的主题旨在 覆盖和包含技术中的所有合适的改变。