一种中药组合物在制备治疗短暂性脑缺血发作的药物中的应用

摘要

本发明公开了一种中药组合物在制备治疗短暂性脑缺血发作的药物中的应用。本发明中药组合物由黄芪、人参、丹参等11味中药组成，临床实验证实，本发明中药组合物对短暂性脑缺血发作有显著的治疗作用。

说明书

技术领域

本发明涉及一种中药组合物的新用途，具体地，涉及一种中药组合物在制备治疗短暂性脑缺血发作的药物中的应用。

背景技术

短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack, TIA)是指颈内动脉系统或椎基底动脉系统局部短暂性血液供应不足引起的一过性神经功能障碍综合征，脑缺血的局灶性、短暂性和反复发作性是其最主要的临床特征，多见于50岁以上的中老年人。TIA是缺血性中风的临床早期表现，TIA发作越频繁，发生中风的危险性就越大。TIA患者有10%-37%在3-5年内可发展为完全性脑卒中，从第1次TIA发作到发展为脑卒中，多数在TIA后第1年内，且在TIA后头2个月内发生脑卒中的危险性最高。TIA患者1年后脑卒中的发生率比同年龄而无TIA的对照高16倍。TIA被认为是脑梗死的超级预警信号，无论何种原因所致的TIA都应作为发生完全性脑卒中的重要危险因素，一旦出现即意味着脑梗死风险显著增加，及时治疗TIA是预防缺血性脑卒中的重要措施。

药物对脑血管疾病的干预治疗已成为社会和医学界关注的重要课题，虽然对治疗脑血管疾病药物的开发还在不断深入，但是现有的药物由于价格较贵且给药方式受限、不良反应及副作用多而不适宜正常状况下反复应用或因用药时间长、给药剂量大等使应用受到了限制，目前缺少一种专一用于防治TIA的药物，因而仍需进一步研发高效、低毒的防治脑缺血疾病的药物。

中药治疗脑血管疾病的历史悠久，且中药具有副作用小，成本低等优点;中医学具有整体观念的特点，而中药又具有多成分、作用于多靶点的特征，从而干预脑缺血损伤病理程多条路经。对于脑缺血疾病，中医多认为血瘀、火热内灼是缺血性脑卒中常见原因，因此长期主张使用以“活血化瘀”、“清热解毒”为主的治则来治疗本病。中医药利用“活血化瘀”方法治疗脑缺血取得了较好的效果，得到了较广泛的肯定。运用“活血化瘀”方药治疗TIA 具有较广阔的研究前景，研发出疗效确切、起效快、剂量小的新剂型是中药治疗脑血管疾病的关键。

本发明是在中国专利ZL 02146573.8的基础上进行的改进发明，在此全文引用该专利文件记载的内容。中国专利ZL 02146573.8未记载该中药组合物在制备治疗短暂性脑缺血发作的药物中的应用。

发明内容

本发明目的是提供一种中药组合物在制备治疗短暂性脑缺血发作的药物中的应用。

本发明中药组合物中，作为活性组分的原料药的拉丁名及其加工方法来自《中药大辞典》（1977年7月，第一版，上海科学技术出版社）和《中国药典》（2005年版，化学工业出版社）。

所述中药组合物由如下重量份的原料药制成：

黄芪 170-425份、附子45-100份、人参或党参90-190份、丹参80-220份、葶苈子70-125份、香加皮或南五加皮65-170份、泽泻90-200份、

玉竹30-65份、桂枝40-85份、红花45-85份、陈皮30-70份;

优选地，所述中药组合物由如下重量份的原料药制成：

黄芪425份、附子89.5份、人参或党参90份、丹参220份、

葶苈子125份、香加皮或南五加皮65份、泽泻200份、玉竹30份、

桂枝85份、红花85份、陈皮70份。

或

黄芪170份、附子45份、人参或党参190份、丹参80份、

葶苈子70份、香加皮或南五加皮170份、泽泻90份、玉竹65份、

桂枝40份、红花45份、陈皮30份。

或：

黄芪250份、附子89.5份、人参或党参160份、丹参100份、

葶苈子115份、香加皮或南五加皮150份、泽泻180份、玉竹60份、

桂枝75份、红花75份、陈皮60份。

本发明还提供了所述中药组合物的活性成分由下列步骤制成：

（1）将黄芪、葶苈子、泽泻、人参或党参、香加皮或南五加皮用7-9倍量70%乙醇提取，滤过，浓缩提取液至在60℃热测时相对密度为1.25-1.30的清膏； 

（2）提取桂枝、陈皮的挥发油；

（3）附子、丹参、玉竹、红花加6-10倍量水煎煮2次，每次2小时，合并提取液，滤过；桂枝、陈皮提油后的水溶液滤过，收集水溶液滤液，再加6-10倍量水煎煮残渣1小时，滤过，合并水溶液；将上述所得的各种水溶液合并，浓缩至相对密度为1.25-1.30清膏，搅拌中加入乙醇，至醇浓度70%，静置，滤过，滤液浓缩至在60℃热测时相对密度为1.25-1.30清膏；

步骤（1）所得清膏、步骤（2）所得挥发油以及步骤（3）所得清膏共同构成活性成分。

本发明中药组合物还可以按常规的制剂工艺，例如，范碧亭《中药药剂学》（上海科学出版社1997年12月第1版）记载的制备工艺，制成药剂学可接受的任意常规剂型，例如胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液或丸剂等。

为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，如范碧亭《中药药剂学》（上海科学出版社1997年12月第1版）中各剂型记载的辅料，例如：填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括：甜味剂及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括：PEG6000，PEG4000，虫蜡等。

本发明还提供了该中药组合物胶囊剂的制备方法：

（1）将黄芪、葶苈子、泽泻、人参或党参、香加皮或南五加皮按照比例量称取，加8倍量70%乙醇回流提取2次，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩至60℃测定相对密度为1.25-1.30的清膏，备用；

（2）按照比例称取桂枝、陈皮，蒸馏提取挥发油，提油后的水溶液滤过，备用，残渣再加8倍量水煎煮1小时，滤过，合并水溶液，备用；

（3）按比例量称取附子、丹参、玉竹、红花，加水9倍量煎煮2次，每次2小时，合并提取液，滤过，与步骤（2）中桂枝、陈皮水溶液合并，浓缩至60℃测定相对密度为1.25-1.30清膏，搅拌中加入乙醇，至醇浓度70%，4℃以下静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩至60℃测定相对密度为1.25-1.30清膏，与步骤（1）的醇提清膏混合，65-70℃烘干；

（4）将步骤（3）所得干膏粉碎成100目粉，加适量70%乙醇制粒，喷入步骤（2）所得桂枝、陈皮挥发油，混匀，装胶囊，即得。

本发明中药组合物的用量，按活性组分原料药总重量计，为4-20克/日，可每日服用一次，优选为分2-4次服用，还优选为6-12克/日，分2-4次服用，更优选为7.59克/日，分3次服用。

所述中药组合物药物在制备防止心源性晕厥药物中的应用。

所述中药组合物药物在制备治疗脑供血不足药物中的应用。

实验例：

为阐明本发明中药组合物治疗短暂性脑缺血发作的活性，用按实施例1方法所制得的药物（以下称本发明药物）进行了下列临床试验。

1.材料和方法

1.1研究对象

120例患者均为河北以岭医院住院患者，按（1：1）随机分为西药组+本发明药物组（以下简称治疗组），单纯西药组（以下简称对照组）。治疗组60例，男32例，女28例；年龄51岁～83岁(67.5岁±12.9岁)；对照组60例，男30例，女30例；49岁～84岁(66.3岁±13.4岁)。两组年龄、性别构成、病程和心功能无显著差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

（1）临床表现符合颈部动脉系统TIA 。TIA的诊断符合2009年美国卒中协会（ASA）发布的新定义：“脑、脊髓或视网膜局灶性缺血所致的，不伴急性梗死的短暂性神经功能障碍”。（2）经头部核磁共振加权成像（DWI）或头颅CT证实无新发梗死灶。（3）心脏彩色B超：左室射血分数（LVEF）＜60%。排除条件：①心源性栓塞，②进展性脑梗死，③脑出血病史者，④不明原因的TIA。

1.3治疗方法

对照组采用西医常规治疗：吸氧，镇静，硝酸甘油、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、强心甙、利尿剂等常规治疗以及对症治疗；治疗组在西医治疗的基础上，服用本发明药物（石家庄市以岭药业有限公司生产），每次4粒，每日3次，（将胶囊壳去掉，用温开水冲服）。两组病例共治疗12个月进行效果判定，根据统一表格和观察指标，每3个月随访一次，记录TIA发作情况及临床症状变化情况。

1.4临床疗效判定标准

在12个月内两组进行进行随访，记录心排出量与TIA再发生情况并对比。

1.5 统计学方法

统计学方法 所有数据进行t检验及х²检验，以P＜0.05为差异有显著性。

2.结果

两组在治疗前、治疗后的每3个月记录LVEF进行比较：对照组治疗后LVEF有所提高，但差异无统计学意义（P>0.07）；治疗组治疗后LVEF有所提高，治疗时间越长提高越明显，差异有统计学意义（P<0.01）。治疗组与对照组比较差异有统计学意义（P<0.01）。 

表1两组不同时间LVEF的比较

注:与对照组比较,1）P <0.05  2）P<0.01

观察两组TIA再发例数：3个月内治疗组发生4例，对照组发生7例，差异有显著性（P<0.05）；6个月内治疗组发生7例，对照组发生13例差异有极显著性（P<0.01）；9个月内治疗组发生9例，对照组发生20例，差异有极显著性（P<0.01）12个月内治疗组发生11例，对照组发生28例，差异有极显著性（P<0.01）。

表2两组不同时间TIA再发生的比较

 

注:与对照组比较,1）P <0.05  2）P<0.01

综上所述，本发明药物组合物可以明显减少TIA的再发生。组方中有：人参、黄芪，经研究人参能够改善左室的舒缩功能，降低血浆Ang、ET浓度，影响ANP分泌。黄芪提取物可以抑制异丙肾上腺素引起的细胞内钙离子浓度增加，减少心肌细胞肌浆网的钙负荷，并抑制脂质过氧化，具有抗心力衰竭作用。本发明药物组合物既能增加心肌收缩力、心输出量、肾血流量，利尿消肿，又能明显抑制RAS系统，降低血浆Ang，明显阻抑室壁厚度的增加，减少心脏指数及心室重构，从而改善心力衰竭的生物学基础。心脑血管疾病发病机制相关，中医认为心气虚乏是慢性心力衰竭发生的中医病机根本，瘀血阻络是其中心环节，通过补心气、活血通络，从根本上纠正其发病环节，改善了临床症状，从而避免了缺血性卒中的发生率及高致残率，提高了患者的生存质量。

具体实施方式

实施例1：本发明药物胶囊剂的制备

处方：

黄芪425 g、附子89.5 g、人参190 g、丹参220 g、葶苈子125 g、香加皮170 g、泽泻200 g、玉竹65 g、桂枝85 g、红花85 g、

陈皮70 g

制备方法：

（1）将黄芪、葶苈子、泽泻、人参、香加皮按照上述处方加8倍量（重量比）70%乙醇回流提取2次，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩至60℃测定相对密度为1.25 的清膏，备用；

（2）桂枝、陈皮按照比例蒸馏提取挥发油，提油后的水溶液滤过，备用，残渣再加8倍量水煎煮1小时，滤过，合并水溶液，备用；

（3）附子、丹参、玉竹、红花加水9倍量（重量比）煎煮2次，每次2小时，合并提取液，滤过，与步骤（2）中桂枝、陈皮水溶液合并，浓缩至60℃测定相对密度为1.25清膏，搅拌中加入乙醇，至醇浓度70%，4℃以下静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩至60℃测定相对密度为1.25清膏，与步骤（1）的醇提清膏混合，65℃烘干；

（4）干膏混合粉碎成100目粉，加70%乙醇适量制粒，喷入桂枝、陈皮挥发油，混匀，装胶囊，制成1000粒，即得。

实施例2：丸剂的制备

处方：

黄芪425 g、附子89.5 g、人参90 g、丹参220 g、葶苈子125 g、香加皮65 g、泽泻200 g、玉竹30 g、桂枝85 g、红花85 g、陈皮70 g

制备方法：

（1）将黄芪、葶苈子、泽泻、人参、香加皮用7倍量70%乙醇提取，滤过，浓缩提取液至在60℃热测时相对密度为1.30的清膏； 

（2）提取桂枝、陈皮的挥发油；

（3）附子、丹参、玉竹、红花加水6倍量煎煮2次，每次2小时，合并提取液，滤过，与步骤（2）中桂枝、陈皮水溶液合并，浓缩至60℃测定相对密度为1.30清膏，搅拌中加入乙醇，至醇浓度70%，4℃以下静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩至60℃测定相对密度为1.30清膏，与步骤（1）的醇提清膏混合，70℃烘干；

（4）按常规制剂方法制成丸剂。

实施例3：本发明药物片剂的制备

处方：

黄芪170 g、附子45 g、党参190 g、丹参80 g、

葶苈子70 g、南五加皮170 g、泽泻90 g、玉竹65 g、

桂枝40 g、红花45 g、陈皮30 g

制备方法：

（1）将黄芪、葶苈子、泽泻、党参、南五加皮按照上述处方加9倍量70%乙醇回流提取2次，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液，滤过，滤液减与步骤（1）的醇提清膏混合， 70℃烘干；

（2）桂枝、陈皮按照处方量蒸馏提取挥发油，提油后的水溶液滤过，备用，残渣再加8倍量水煎煮1小时，滤过，合并水溶液，备用；

（3）附子、丹参、玉竹、红花加水10倍量煎煮2次，每次2小时，合并提取液，滤过，与步骤（2）中桂枝、陈皮水溶液合并，浓缩至60℃测定相对密度为1.28清膏，搅拌中加入乙醇，至醇浓度70%，4℃以下静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩至60℃测定相对密度为1.25清膏，与步骤（1）的醇提清膏混合，67℃烘干；

（4）按常规制剂方法制成片剂。

实施例4：本发明药物颗粒剂的制备

处方：

黄芪250 g、附子89.5 g、人参160 g、丹参100 g、

葶苈子115 g、香加皮150 g、泽泻180 g、玉竹60 g、

桂枝75g、红花75g、陈皮60g

制备方法：

（1）将黄芪、葶苈子、泽泻、人参、香加皮按照上述处方加9倍量70%乙醇回流提取2次，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液，滤过，滤液减与步骤（1）的醇提清膏混合， 70℃烘干；

（2）桂枝、陈皮按照处方量蒸馏提取挥发油，提油后的水溶液滤过，备用，残渣再加8倍量水煎煮1小时，滤过，合并水溶液，备用；

（3）附子、丹参、玉竹、红花加水10倍量煎煮2次，每次2小时，合并提取液，滤过，与步骤（2）中桂枝、陈皮水溶液合并，浓缩至60℃测定相对密度为1.28清膏，搅拌中加入乙醇，至醇浓度70%，4℃以下静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩至60℃测定相对密度为1.25清膏，与步骤（1）的醇提清膏混合，67℃烘干；

（4）按常规制剂方法制成颗粒剂。