一种丁酸氯维地平特定脱羧杂质及其制备方法

摘要

本发明涉及一种丁酸氯维地平特定脱羧杂质及其制备方法，所述脱羧杂质的结构式为：制备方法包括：将2，3-二氯甲苯醛和乙酰乙酸甲酯按摩尔比1:1～2充分搅拌混合，在0-100℃下加入0.01％-100倍的溶剂，搅拌，洗涤，干燥，抽干得粗产物，最后柱层析，即得丁酸氯维地平特定脱羧杂质。本发明操作简便、产物纯度较高，得到的目标产物可用于药物质量研究，具有良好的应用前景。

说明书

技术领域

本发明属于丁酸氯维地平领域，特别涉及一种丁酸氯维地平特定脱羧杂质及其制备方 法。

背景技术

式Ⅰ化合物(丁酸氯维地平)为阿斯利康公司开发的第四代静脉注射用二氢吡啶类钙 通道阻滞药。它是十年来美国首个批准上市的静脉注射抗高血压药物。它具有短效、速效 的特点，与目前许多静脉注射经肾和(或)肝代谢的抗高血压药不同，其在血液和组织中 代谢，因而不在体内蓄积。

药理研究表明，丁酸氯维地平作为一种最新的地平类抗高血压药物，能够选择性阻滞 钙离子，诱发钙离子流动，降低细胞内钙离子浓度，减少血管平滑肌的张力及其对内源性 加压物质的反应，从而舒张血管，降低血压。本品为注射用乳剂，用于降低不宜口服治疗 或口服治疗无效的高血压，起效快、作用消除也快，可递增剂量精确地控制血压。与目前 许多经肾和(或)肝代谢的静脉注射用抗高血压药不同，丁酸氯维地平在血液和组织中代 谢，因而不在体内蓄积。

国内对于丁酸氯维地平的合成方法研究较多，但是对其杂质的制备较少研究，而目前 药物申报对于杂质研究的要求较高，杂质研究有利于提高对于药物质量的研究和提高。

专利WO2010014234A1虽然报道了丁酸氯维地平的较多杂质，但是其未能提供这些杂 质的制备方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种丁酸氯维地平特定脱羧杂质及其制备方法，该 脱羧杂质可用于药物质量研究，操作简便、产物纯度较高。

本发明的一种丁酸氯维地平特定脱羧杂质，所述脱羧杂质的结构式为：

本发明的一种丁酸氯维地平特定脱羧杂质的制备方法，包括：

将2，3-二氯甲苯醛和乙酰乙酸甲酯按摩尔比1:1～2充分搅拌混合，在0-100℃下加入 0.01％-100倍的溶剂，搅拌，洗涤，干燥，抽干得粗产物，最后柱层析，即得丁酸氯维地 平特定脱羧杂质。

所述溶剂选自四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、乙烷、环己烷、庚烷、石油醚、二氯甲 烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯苯、乙醚，异丙醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、 丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙腈、丙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基 亚砜、哌啶、三乙胺中的一种或多种，优选哌啶、三乙胺中的一种或几种。

优选在20-30℃下加入溶剂。

所述洗涤采用水以及饱和盐水洗涤。

所述干燥采用无水硫酸钠干燥。

在本发明中，如果没有特别的说明，百分数(％)或者份都指相对于组合物的重量百 分数或者重量份。

在本发明中，如果没有特别的说明，所涉及的各组分或其优选组分可以相互组合形成 新的技术方案。

在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有实施方式以及优选实施方式可 以相互组合形成新的技术方案。

在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有技术特征以及优选特征可以相 互组合形成新的技术方案。

在本发明中，如果没有相反的说明，组合物中各组分的含量之和为100％。

在本发明中，如果没有相反的说明，组合物中各组分的份数之和可以为100重量份。

在本发明中，除非有其他说明，数值范围“a-b”表示a到b之间的任意实数组合的缩略 表示，其中a和b都是实数。例如数值范围“0-5”表示本文中已经全部列出了“0-5”之间的全 部实数，“0-5”只是这些数值组合的缩略表示。

在本发明中，除非有其他说明，整数数值范围“a-b”表示a到b之间的任意整数组合的 缩略表示，其中a和b都是整数。例如整数数值范围“1-N”表示1、2……N，其中N是整 数。

在本发明中，除非有其他说明，“其组合”表示所述各元件的多组分混合物，例如两种、 三种、四种以及直到最大可能的多组分混合物。

如果没有特别指出，本说明书所用的术语“一种”指“至少一种”。

如果没有特别指出，本发明所述的百分数(包括重量百分数)的基准都是所述组合物 的总重量。

本文所公开的“范围”以下限和上限的形式。可以分别为一个或多个下限，和一个或多 个上限。给定范围是通过选定一个下限和一个上限进行限定的。选定的下限和上限限定了 特别范围的边界。所有可以这种方式进行限定的范围是包含和可组合的，即任何下限可以 与任何上限组合形成一个范围。例如，针对特定参数列出了60－120和80－110的范围， 理解为60－110和80－120的范围也是预料到的。此外，如果列出的最小范围值1和2， 和如果列出了最大范围值3，4和5，则下面的范围可全部预料到：1－3、1－4、1－5、2 －3、2－4、和2－5。

在本文中，除非另有说明，各组分的比例或者重量都指干重。

有益效果

本发明操作简便、产物纯度较高，得到的目标产物可用于药物质量研究，具有良好 的应用前景。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而 不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人 员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定 的范围。

实施例1

将2，3-二氯甲苯醛(10g,57.1mmol)和乙酰乙酸甲酯(13.27g,114mmol)在圆底瓶 充分搅拌混合，室温下加入哌啶(0.566ml,5.71mmol),反应物在室温下搅拌。加入200毫 升二氯甲烷溶解后，再加入哌啶(2.83ml,28.6mmol)。反应液在室温下搅拌，反应液用水 以及饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽干得粗产物。柱层析得化合物为黄色油状物，得到 13.5g丁酸氯维地平特定脱羧杂质，产率75％、纯度为98％。

谱图数据：

1H NMR(500MHz,Acetone-d6)δ7.52(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.48(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H), 7.38(t,J＝7.9Hz,1H),6.04(s,1H),4.29(ddd,J＝10.2,8.9,5.4Hz,1H),3.99(ddd,J＝8.9,2.2, 1.2Hz,1H),3.64(s,3H),2.71–2.58(m,2H),2.01(s,3H)；

13C NMR(126MHz,Acetone)δ196.05,172.13,156.95,142.53,133.95,132.38,130.31, 129.16,128.70,127.71,52.71,52.50,42.01,41.78,22.61；

MS(ESI):312.93(M+H)

实施例2

将2，3-二氯甲苯醛(10g,57.1mmol)和乙酰乙酸甲酯(13.27g,114mmol)在圆底瓶 充分搅拌混合，室温下加入三乙胺(10ml),反应物在室温下搅拌。反应液在室温下搅拌， 反应液用水以及饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽干得粗产物。柱层析得化合物为黄色油 状物，得到10.8g丁酸氯维地平特定脱羧杂质，产率60％、纯度为97.5％。

实施例3

将2，3-二氯甲苯醛(10g,57.1mmol)和乙酰乙酸甲酯(13.27g,114mmol)在圆底瓶 充分搅拌混合，室温下加入N,N-二乙基苄胺(10ml),反应物在室温下搅拌。反应液在室温 下搅拌，反应液用水以及饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽干得粗产物。柱层析得化合物 为黄色油状物，得到11.1g丁酸氯维地平特定脱羧杂质，产率61.67％、纯度为86.9％。