抗高血压药丁酸氯维地平及其杂质标准品合成工艺研究

摘要

丁酸氯维地平是一种短效的新型静脉注射用二氢吡啶类钙拮抗剂，通过对血管的高选择性，控制动脉血管平滑肌细胞外钙离子的内流减少，使动脉血管扩张，进而起到降低动脉血压的效果。它具有起效快、半衰期短等特点。临床上主要用于不宜口服或口服无效的高血压，也用于治疗急性高血压和控制围手术期高血压。该药的研发公司是英国AstraZeneca公司，美国FDA在2008年8月批准其上市。
　　为了找到一条适宜工业化生产的路线，我们对丁酸氯维地平的合成工艺进行了研究，在分析国内外合成路线优缺点的基础上，设计了一条合成路线:以2，2，6-三甲基-4H-1，3-二噁英-4-酮和3-羟基丙腈为起始原料，经缩合、一锅法环合、水解和酯化4步反应合成丁酸氯维地平粗品，总收率为48.3％。粗品经无水乙醇重结晶，得到丁酸氯维地平纯品，其纯度满足制剂对原料药的要求。丁酸氯维地平的结构经核磁共振谱（1H-NMR）、质谱表征，纯度经HPLC测定达到99.94％以上，最大单杂低于0.04％。
　　本课题着重对第4步酯化反应条件进行了优化探索，包括反应时间、反应温度、反应溶剂、物料比以及重结晶溶剂的选择。通过各组产率与高效液相色谱所测纯度比较，最终确定了最优的反应条件:以化合物5(1.0 eq)和丁酸氯甲酯(1.3 eq)在乙腈溶剂中回流状态下反应6h，所得粗品经无水乙醇重结晶可得收率和纯度较高的丁酸氯维地平。
　　在合成过程中，由于氧化、水解、脱羧等原因，终产物中会出现杂质，终产物在储存时由于光照、高温以及与空气接触会出现降解杂质。我们通过分析合成工艺和降解机理，发现9种可能存在的杂质。杂质对原料药的质量控制十分重要，许多国家在药品质量研究指导中对药品杂质研究做出了明确的技术要求，在进行质量研究时需得到杂质标准品。因此，我们对杂质结构进行逆合成分析，参考文献设计路线定向合成了杂质，其结构经过质谱和核磁共振氢谱表征后以它们为标准品进行质量研究。通过相关杂质的合成研究，对副产物的产生机理有了进一步的认识，也为丁酸氯维地平的生产、检测和储存等各环节减少杂质的产生提供了可靠的依据，利于原料药质量控制的同时也为提高制剂质量标准研究提供了依据，并且有利于延长产品的有效期。

目录

声明

摘要

第一章 绪论

1．1 抗高血压药物的分类

1．2 抗高血压药物介绍

1．2．1 利尿降血压药

1．2．2 β-受体阻滞剂

1．2．3 血管紧张素Ⅰ转换酶抑制剂(ACEI)

1．2．4 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂

1．2．5 血管扩张药

1．2．6 α-受体拮抗剂

1．2．7 中枢性降压药

1．2．8 钙拮抗剂

1．3 立题依据

1．3．1 丁酸氯维地平临床药理学

1．3．2 丁酸氯维地平临床研究

1．3．3 小结

第二章 丁酸氯维地平的合成路线选择

2．1 引言

2．2 合成路线综述

2．2．1 丁酸氯维地平逆向合成分析

2．2．2 丁酸氯维地平台成路线分析

2．3 丁酸氯维地平合成路线的选择

第三章 丁酸氯维地平的合成和结构鉴定

3．1 引言

3．2 实验试剂和仪器

3．2．1 试剂和原料

3．2．2 仪器

3．3 丁酸氯维地平的合成方法

3．3．1 乙酰乙酸2-氰基乙酯(3)的合成

3．3．2 4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基(2-氰基乙基)酯(4)的合成

3．3．3 4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单甲酯(5)的合成

3．3．4 4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸甲基(1-氧代丁氧基)甲酯(丁酸氯维地平)的合成

3．3．5 三废处理

3．4 丁酸氯维地平的结构鉴定

3．4．1 HPLC纯度分析

3．4．2 红外分析

3．4．3 核磁共振氢谱

3．4．4 高分辨率质谱(ESI-MS)

3．5 实验结果与讨论

3．5．1 乙酰乙酸2-氰基乙酯(3)的制备

3．5．2 4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基(2-氰基乙基)酯(4)的制备

3．5．3 4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单甲酯(5)的制备

3．5 小结

第四章 丁酸氯维地平杂质标准品的合成和结构鉴定

4．1 引言

4．2 丁酸氯维地平杂质标准品的合成方法

4．2．1 4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单甲酯(A)的合成

4．2．2 4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸甲基(1-氧代丁氧基)甲酯(B)的合成

4．2．3 4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸乙基(1-氧代丁氧基)甲酯(C)的合成

4．2．4 4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基酯(D)的合成

4．2．5 4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸丁酰氧基甲基酯(E)的合成

4．2．6 4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(F)的合成

4．2．7 4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-3-吡啶羧酸甲酯(G)的合成

4．2．8 6-(2，3-二氯苯基)-2-甲基-4-氧代环己烯-2-甲酸甲酯(H)的合成

4．2．9 6-(2，3-二氯苯基)-4-甲基-2-氧代环己烯-3-甲酸甲酯(I)的合成

4．3 丁酸氯维地平相关物质的结构鉴定

4．3．1 4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单甲酯(A)的结构鉴定

4．3．2 4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二援酸甲基(1-氧代丁氧基)甲酯(B)的结构鉴定

4．3．3 4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸乙基(1-氧代丁氧基)甲酯(C)的结构鉴定

4．3．4 4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲酯(D)的结构鉴定

4．3．5 4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸丁酰氧基甲基酯(E)的结构鉴定

4．3．6 4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(F)的结构鉴定

4．3．7 4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-3-吡啶羧酸甲酯(G)的结构鉴定

4．3．8 6-(2，3-二氯苯基)-2-甲基-4-氧代环己烯-2-甲酸甲酯(H)的结构鉴定

4．3．9 6-(2，3-二氯苯基)-4-甲基-2-氧代环己烯-3-甲酸甲酯(I)的结构鉴定

4．4 结果与讨论

4．4．1 杂质A的制备

4．4．2 杂质B的制备

4．4．3 杂质C的制备

4．4．4 杂质D的制备

4．4．5 杂质E的制备

4．4．6 杂质F的制备

4．4．7 杂质G的制备

4．4．8 杂质H的制备

4．4．9 杂质I的制备

第五章 总结

参考文献

致谢

攻读硕士期间发表的学术论文

附录