治疗高危人群流行性感冒重症的中药组合物及其制备方法和用途

摘要

一种用于治疗高危人群流行性感冒重症之毒热闭肺型的中药组合物，其特征在于，该中药组合物的原料药组成及其重量比例为：上述中药组合物能够有效治疗高危人群流行性感冒重症，尤其是用于该病中辨证属于毒热闭肺型者。能够有效改善流感的症状、体征、各项临床指标，减少继发细菌感染，从而减少危重症的发生，降低死亡率。

说明书

技术领域：本发明涉及中药组合物及其制备方法和用途，更具体地涉及一种治疗高危人群流行性感冒重症辨证属于毒热闭肺型的中药组合物及其制备方法和用途。

背景技术：流感是人类最常见急性呼吸道疾病，目前已成为全球重大公共卫生问题。流感分型包括：甲型、乙型、丙型以及其他。根据卫生部《流行性感冒诊断与治疗指南(2009、2011年版)》(2009，2011年版)，流感轻症指上呼吸道流感病毒感染，流感重症则是发生了流感病毒引起的下呼吸道感染即肺炎或支气管炎并肺炎。

中医药治疗时行感冒即轻症流感有很好的疗效，中医药治疗流感具有退热及可改善患者卡他症状的作用已在轻症研究中已充分体现。

在现代医学背景下，有疫苗、先进的氧疗、快速降温、补液、抗病毒、抗细菌药物等治疗手段，因而重症流感的发病率不高、病死率也较低。然而，重症流感可使老龄、幼儿、孕妇及伴有慢性基础疾病等的高危人群患病后出现继发感染，进而成为致死原因。继发细菌感染是流感危重症及死亡的主要原因。

流感重症一般发生在下呼吸道，支气管肺炎最为多见，严重肺炎、急性呼吸窘迫综合征少见。死因常见为呼吸衰竭、继发细菌感染、多脏器衰竭，需要及时阻抑炎症发展和继发感染，从而降低危重症的发生、降低病死率。流感患者是否继发细菌、真菌感染与病情轻重、病程呈正相关，继发感染导致死亡的机率提高，也是引发呼吸衰竭是主要死因。高危人群发生流感重症后，更容易继发细菌感染，病情恶化，死亡率增高。

中医药治疗流感已经有很多的实践和尝试，然而如何有效治疗高危人群流感重症仍是现有技术中的一个难题。目前尚无对于高危人群所患的流感重症有确切疗效的中医药治疗方法。

发明内容：

由于现代对症药物、抗流感药物的使用，在改善症状、流感病毒核酸阴转等方面，中医药的优势不明显或无法通过比较显示，但在防治继发细菌感染方面优势突出，能有效降低危重症发生，降低病死率。

本发明发现，中医药早期参与治疗病毒感染性疾病对防治继发细菌、真菌感染，减少使用抗生素的种类和用量有显著效用，同时有助于提高抗生素敏感性及避免抗生素带来的不良反应，这对于重症流感患者的治疗和预后具有重要意义，尤其是在近年来抗生素滥用成灾的情况下。

进一步地，本发明发现，中医药治疗高危人群流感重症，可减少继发细菌感染和抗生素的使用，从而减少危重症的发生。

更进一步地，本发明发现，中医药对于高危人群流感重症中辨证属于毒热闭肺的情况，能减少继发细菌感染和抗生素的使用，从而减少危重症的发生，具有更好的治疗效果。

高危人群流感重症是指老龄、幼儿、孕妇及伴有慢性基础疾病等的高危人群感染的重症流感。按流行 性感冒诊断与治疗指南(2011年版)的诊断标准符合重症判定标准的病情分布情况，合并肺炎的最为多见，在本发明的试验研究中，所筛查的137例病人中有118例肺炎表现，占总病例数的86.13％；其次为持续高热，伴有剧烈咳嗽，咳脓痰、血痰，或胸痛有76人，占总病例数的55.47％；其它重症表现则相对较少。

毒热闭肺证候多见于流感重症的进展期，临床表现为高热持续，咳嗽剧烈，夜间不能入睡，无痰或少痰，或痰中带血、咯血，乏力，活动后气促，心悸，舌红或紫绀，苔薄黄，脉弦数，双肺多可闻及湿罗音。此证候阶段患者高热难退，剧烈咳嗽成为主诉，胸片已经出现浸润影，氧饱和度正常或轻度下降。

本发明涉及一种用于治疗高危人群流行性感冒重症的中药组合物及其制备方法和用途，尤其是用于该病中辨证属于毒热闭肺型的中药组合物及其制备方法和用途。该中药组合物的原料药组成及其重量比例为：

炙麻黄3-10  生石膏20-40  桑白皮10-20  黄芩10-15

葶苈子15-25  马鞭草20-40  金银花10-20  大青叶5-15

酒大黄2-10  炙款冬花5-15  草河车10-20  生甘草2-10。

优选地，该中药组合物的原料药组成及其重量比例为：

炙麻黄4-8  生石膏25-35  桑白皮12-18  黄芩8-12

葶苈子18-23  马鞭草25-35  金银花12-18    大青叶8-12

酒大黄4-8    炙款冬花8-12  草河车12-18  生甘草4-8。

更优选地，该中药组合物的原料药组成及其重量比例为：

炙麻黄6  生石膏30  桑白皮15  黄芩10

葶苈子20  马鞭草30  金银花15  大青叶10

酒大黄6  炙款冬花10  草河车15  生甘草6。

上述中药组合物能够有效治疗高危人群流行性感冒重症，尤其是用于该病中辨证属于毒热闭肺型者。能够有效改善流感的症状、体征、各项临床指标，减少继发细菌感染，从而减少危重症的发生，降低死亡率。

对上述中药组合物中各原料药的分析如下：

炙麻黄：拉丁名Herba Ephedrae，具有发汗解表，平喘利水的功效。

生石膏：具有清热泻火，除烦止渴的作用。

桑白皮：拉丁名Cortex Mori，具有泻肺平喘，利水消肿的功效。

黄芩：拉丁名Radix Scutellariae，功能清热燥湿，泻火解毒，止血安胎。

葶苈子：拉丁名Semen Lepidii；Semen Descurainiae，功能泻肺降气，祛痰平喘，利水消肿。

马鞭草：拉丁名Herba Verbenae，具有清热解毒，活血散瘀，利水消肿的作用。

金银花：拉丁名Flos Lonicerae，具有清热解毒，凉散风热的功效。

大青叶：拉丁名Folium Isatidis，有清热、解毒、凉血的作用。

酒大黄：拉丁名Radix Et Rhizoma Rhei，其泻下作用较缓，善清热毒。

炙款冬花：拉丁名Flos Farfarae，有润肺下气，止咳化痰之功。

草河车：拉丁名Rhizoma Paridis，又名重楼，具有清热解毒的作用。

生甘草：拉丁名Radix Glycyrrhizae，有补脾益气、清热解毒、祛痰止咳、缓急止痛的作用。

上述中药组合物的组方分析：

中医认为流感是风温，治疗温病清热解毒是第一大法，也称驱邪为第一要义，其中的毒与邪既包含现代医学的病原还包含病理生理代谢的有害产物，促炎性细胞因子等，清热类药物兼具上述治疗需要。同时清热解毒类要多具有广谱抗菌作用，方中黄芩、银花、桑白皮、葶苈子、马鞭草、大青叶、草河车、酒大黄均属此类。

本方在传统治疗急性呼吸道疾病的常用方剂麻杏石甘汤的基础上做了较大完善，除了尊古意药性归经，以麻杏石甘汤为基础，辛凉解表重剂，宣肺化痰平喘恰合肺主皮毛、司呼吸，流感及流感肺炎正是“温邪上受，首先犯肺”，引发的太阴肺经、肺脏病变、肺气闭郁之证的病机。结合现代药理研究成果增强了抑制炎症、促进吸收、防治继发细菌感染，实现缩短病程、减少并发症和发生危重症的目的。当呼吸道粘膜损伤时极易成为细菌侵入的机会，所以治疗从消炎、促粘膜修复、改善呼吸道症状设计。较之古方麻杏石甘汤拓展了临床病证范围，经过临床试验提高疗效，发挥了中医药的优势，针对流感缺乏特效治疗(奥司他韦最佳效用时间为36小时)，以及当今滥用抗生素及因此造成对患者的第二次伤害的情况，中医药治疗流感及流感肺炎具有独到的价值。

麻黄为君，其功效强、作用广泛，兼具清热、对甲型流感病毒抑制、对肺炎双球菌、大肠杆菌等有广谱抗菌作用。伍用桑白皮、葶苈子、马鞭草、炙款冬花、生甘草共奏止咳、化痰、平喘、宣肺理气功能，还有泻肺中水气，减轻粘膜炎症、水肿，改善肺炎症状的作用。

进一步地，本发明还提供了制备上述中药组合物的方法：

本发明中的中药组合物可以采用任何药学上接受的方法加以制备，优选地，采用水煎的方法，例如，每剂水煎至400毫升。其服用方法为，每次口服200毫升，1日2次；必要时可日服2剂，每6小时口服1次，每次200毫升。也可鼻饲或结肠滴注。

更进一步地，本发明还提供了上述中药组合物在制备治疗毒热闭肺型高危人群流行性感冒重症的药物中的用途。

具体实施方式：

【实施例1】药物组合物的制备方法

按照以下配方准备原料药：

炙麻黄6g 生石膏30g 桑白皮15g 黄芩10g

葶苈子20g  马鞭草30g  金银花15g  大青叶10g

酒大黄6g  炙款冬花10g  草河车15g  生甘草6g

将上述原料药加入适量水，武火煮沸，继续文火煎煮15分钟，至药液为400ml，即得。

【实施例2】药物组合物的制备方法

按照以下配方准备原料药：

炙麻黄3g  生石膏20g  桑白皮20g  黄芩15g

葶苈子15g  马鞭草40g  金银花10g  大青叶15g

酒大黄3g  炙款冬花18g  草河车20g  生甘草2g

将上述原料药加入适量水，武火煮沸，继续文火煎煮15分钟，至药液为400ml，即得。

【实施例3】临床试验研究

研究目的：评价本发明所述中药组合物治疗流行性感冒高危人群重症的临床疗效，在降低高危人群并发症发生中的作用。

1、对象与方法 

1.1病例来源与分组

2012年11月至2013年4月期间在京津沈粤鲁甘等地十五家三级甲等医院的就诊的高危人群重症流感患者(甲型流感/乙型流感)，发病在48小时之内，年龄、男女、基础病不限。排除孕妇及基础病需要特殊监护治疗者。用中心随机方法将患者分别纳入中西医结合治疗组和单纯西医药治疗组，以下简称中西组、西医组。

本次研究所有病人都进行了流感病毒甲型与乙型通用性的筛查，就FAS集的病例为最终结果，137例患者中，甲型流感总筛出30例，占总人数的21.90％，乙型流感筛查出47例，占总数的34.31％。总共流感核酸阳性患者为56.21％。

重症流感患者流感病毒快速检测情况

  中西组 西医组 总例数 占病例百分比(N＝137) 甲型流感 13 17 30 21.90％ 乙型流感 26 21 47 34.31％ 合计 39 38 77 56.21％

注：其中中西组与西医组各1例双阳性

1.2诊治依据及观察研究方法

1.2.1诊断及治疗方案

西医组和中西组中的西医治疗均以卫生部《流行性感冒诊断与治疗指南(2009、2011年版)》(卫生部办公厅关于印发《甲型H1N1流感诊疗方案(2009年试行版第二版)》的通知二○○九年七月，卫生部办公厅文件，关于印发《流行性感冒诊断与治疗指南(2011年版)》的通知，卫办医政发〔2011〕25号)为依据。中西组的中医药治疗采用本发明实施例1或2所制备的中药组合物，每日1-2剂。

1.2.2实验室检查 

甲、乙型流感病毒快速病原检测用胶体金免疫层析法，定性检测人鼻咽分泌物标本中的流感病毒核蛋白抗原。试剂盒由广州万孚生物科技有限公司提供，统一配置。所有观察对象在入院后均进行生命体征监测，做血常规、肝肾功能、部分做胸部x光片或胸部CT、部分病例做血气分析、T细胞亚群等检测。对主要的异常指标进行复查。

1.2.3临床症状及体征

入选病例均有高热、剧烈咳嗽、乏力疲倦等症状，舌红或紫绀，脉弦数，双肺多可闻及湿罗音，胸片已经出现浸润影，氧饱和度正常或轻度下降，符合毒热闭肺证型的中医症候表现

1.2.4观察内容

患者的发病情况、住院期间每日记录其临床表现，对重要体征进行调查记录。主要结局指标是病死率、退热时间、继发细菌感染、糖皮质激素、抗生素的使用情况。临床痊愈标准是体温正常3天，且咽拭子流感病毒核酸检测阴性，胸片或胸部CT检查提示肺炎基本吸收，观察周期7-14天。同时记录治疗药物的安全性、不良事件并给予分析。

1.3统计学方法 

中国中医科学院中医临床基础医学研究所承担数据库建立、中心随机系统、数据统计。统计数据以入组及入组后第3、6、14天为主要统计点。P值小于或等于0.05者将被认为所检验的差别有统计意义，若P值大于0.05将被认为检验的差别无统计学意义；计量资料采用t检验进行比较，计数资料采用卡方、校正卡方、秩和检验进行组间比较。聘请北京中联立鼎医药科技有限公司做第三方监理质控。

2、结果

2.1人口学资料 

多中心共纳入137例患者，男73例，女64例；最小年龄1岁，最大年龄96岁，其中5岁及以下儿童共59人，占60.58％。中西结合组69例，西医组68例。

对患者入组时的人口学资料(性别、年龄、身高、体重)、生命特征(体温、血压、心率、呼吸频率、脉搏)、疾病信息(病史、高危因素、病原学)进行统计分析无显著差异(见表1)。

表1、两组年龄(岁)、性别、病原比较无显著差异

2.2临床症状及体征基线情况

入组时中西组和西医组之间肺炎、发热、咳嗽、痰量、头痛、关节痛、肌肉酸痛、恶风寒、寒颤、出汗、喷嚏、鼻塞流涕、咽痛等症状多项评价指标均无统计学差异。组间基线生理病理指标均无显著性差异(见表2)。

表2、基线时体温、呼吸、心率、咳嗽的比较无显著差异

2.3治疗后疗效分析

中西医结合组无死亡，西医组1例93岁老人(006008)入组3天，病情恶化家属放弃治疗自动出院，于出院后第4天死亡。住院日数比较均无显著差异。经治疗组内前后自身对照在退热、缓解剧烈咳嗽、喘促改善等方面有显著差异(见表3)，但组间比较无显著差异。

表3、组间比较首次退热时间(天)、喘促、咳嗽改善无显著差异

2.4肺炎及抗生素的使用情况

继发细菌感染是流感危重症及死亡的主要原因，当呼吸道粘膜损伤时极易成为细菌侵入的机会，临床常用抗生素预防或治疗。两组在入组时已经诊断肺炎及记录炎症积分别是48、52例，炎症积分组间比较无显著差异。两组均有约1/3患者使用了一种抗生素，主要作用为预防细菌感染。为必须治疗继发细菌感染而使用两种及两种以上抗生素的病例数，西医组显著多于中西医组，而且在西医组有2例发生霉菌感染， 同时使用了抗霉菌药。两组在使用抗生素及其联合肾上腺皮质激素的人数、种类方面的比较具有显著性差异(见表4)。

表4、两组肺炎用两种及以上用药情况

表5、中西组和西医组使用抗生素种类列表

表5中所记载的抗生素均为临床常用的治疗肺部细菌感染的药物，依据患者的感染的细菌种类和严重程度选用，其用量均在临床常规用量范围之内。表5显示，中西组中有5例病例必须治疗继发细菌感染而使用两种及两种以上抗生素，西医组中有11例病例必须治疗继发细菌感染而使用两种及两种以上抗生素，而且中西族所使用的抗生素的级别和效力多数低于西医组所选用的抗生素，经统计分析，两组间差别P＜0.05，具有统计学显著意义。该数据结果表明本发明所要求保护的中药组合物能够有效减轻流感重症患者的肺部细菌感染，从而减少了抗生素的使用，改善患者预后，降低高危重症患者的死亡率。

2.5在标志心肌、肺等炎症的酶学指标方面，治疗前后组内有显著改善，组间比较无显著差异。

2.6安全性指标血常规、尿常规、肝肾功能未发现治疗引发的异常。治疗结束时的安全性分析显示未发现不良事件，未发现与使用本发明的中药组合物相关的不良反应。

3、小结

3.1本研究是多中心、随机对照临床研究，纳入FAS数集137例高危人群重症流感，5岁以下儿童为主体约占60.58％。患者分为中西医组与西医组，两组入组时基线水平在人口自然资料、病原学、病情、症状、理化检查等各方面具有很好齐同性，各项检查数据经统计学处理均无显著差异。

3.2在入组治疗进行的第6天即病程第7-8天时，各种症状体征都显著改善，治疗前后有显著差异，组间比较疗效相当，无显著差异。两组治疗期间均无死亡病例，西医组例93岁患者入院3天，病情恶化放弃治疗，于出院后第4天死亡，视为治疗无效转重病例。

3.3对病情的影响显示在预防、治疗病毒性肺炎继发细菌及霉菌感染、减少抗生素的使用方面发挥了较好作用，中西医结合组显著优于单纯西医治疗组。

3.4本研究所用药物是安全的。中药组合物煎剂未引发不良事件。治疗前后相关安全指标血常规、肝、肾功能均未见与用药物相关性变化。

4、结论

本研究对象是高危人群流感重症病例137例，幼儿居多，48小时内就诊。中医药早期介入重症流感治疗可有效地减少继发细菌感染及抗生素的使用。

参考文献 高学敏主编 中药学 人民卫生出版社 2000年11月第一版。