胱硫醚-γ-裂合酶(CSE)抑制剂

摘要

本文描述了抑制胱硫醚-γ-裂合酶(CSE)的化合物和含有此类化合物的药物组合物。本文还描述了单独地或与其它化合物联合地使用此类CSE抑制剂治疗将会受益于CSE抑制的疾病或病况的方法。

说明书

交叉引用

本申请要求于2012年7月25日提交的第61/675,754号美国申请 的权益，该申请通过引用整体并入本文。

发明背景

硫化氢(H₂S)是一种公认的、参与影响生理及病理过程各个方面的 多重信号途径的内源性气体递质。这样的过程包括但不限于：疼痛、炎 症、神经变性病症、呼吸的调节、呼吸障碍、皮肤损伤、血压的调节、 代谢性障碍和泌尿系统病症及其它。胱硫醚-γ-裂合酶(CSE)是一种参与 H₂S生成的关键酶，并且是治疗性干预H₂S介导的病理学和病症的重要 靶标。能够有效地调节CSE活性的化合物将向对H₂S的产生敏感的病症 提供重要的治疗机会。

发明内容

本文描述了胱硫醚-γ-裂合酶(CSE)的抑制剂。本文还公开了合成这 样的CSE抑制剂的方法和使用这样的CSE抑制剂治疗疾病的方法，其 中CSE抑制对患有该疾病的患者提供治疗益处。进一步描述了包含CSE 抑制剂的药物制剂。

在一方面为具有式(I)结构的化合物：

其中：

A为羧酸等排体；

R₁为取代或未取代的C₃-C₆烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未 取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；或 其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。

在另一方面为具有式(II)结构的化合物：

其中：

R₁为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未 取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；

A选自：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。

在另一方面为具有式(III)结构的化合物：

其中：

R₁为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未 取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；

A为羧酸等排体，该羧酸等排体选自-SO₃H、-SO₂NHR₄、-P(O)(OR₄)₂、 -P(O)(R₄)(OR₄)、-CON(R₄)₂、-CONHNHSO₂R₄、-CONHSO₂R₄、 -C(R₄)₂B(OR₅)₂和-CON(R₄)C(R₄)₂B(OR₅)₂；其中各个R₄独立地为H、OH、 取代或未取代的烷基或者取代或未取代的芳基；且R₅为H或C₁-C₆烷基； 或

其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。

在另一方面为具有式(IV)结构的化合物：

其中：

A为

R₁为取代或未取代的C₂-C₆烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或 未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基； 或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。

在另一方面为具有式(V)结构的化合物：

其中：

A为

R₁为H、取代或未取代的C₃-C₆烷基、取代或未取代的杂烷基、取 代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳 基；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。

在一些实施方案中，本文提供了在有需要的个体中治疗或预防或 降低毒性剂(例如顺铂、氨基糖苷类和放射学造影材料)继发的急性肾损 伤(AKI)、伤害性疼痛、急性术后疼痛、神经性疼痛、三叉神经痛、糖尿 病性周围神经病变、疱疹神经痛、疱疹后神经痛、炎性疼痛、神经性疼 痛和炎性疼痛混合状态、类风湿性关节炎、炎性肠病、肠易激综合征、 骨关节炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、与急性胰腺炎相关的疼痛、与慢 性胰腺炎相关的疼痛、偏头痛、痛风、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮 (SLE)、系统性炎症应答综合征(SIRS)、多器官功能障碍综合征(MODS)、 哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、敏感性皮肤、痤疮、酒渣鼻、接触性 皮炎或与癌症相关的疼痛的发病率的方法，包括向有需要的个体施用治 疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物。在一些实施方 案中，与癌症相关的疼痛与胰腺癌相关。在一些实施方案中，与癌症相 关的疼痛与肺癌相关。在一些实施方案中，与癌症相关的疼痛与前列腺 癌相关。在一些实施方案中，与癌症相关的疼痛与乳腺癌相关。

在一些实施方案中，本文还提供了在有需要的个体中治疗或预防 或降低急性术后疼痛、神经性疼痛、三叉神经痛、糖尿病性周围神经病 变、疱疹神经痛、疱疹后神经痛、炎性疼痛、类风湿性关节炎、骨关节 炎或偏头痛的发病率的方法，该方法包括向有需要的个体施用治疗有效 量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物。

在一些实施方案中，本文还提供了在有需要的个体中治疗或预防 或降低毒性剂(例如顺铂、氨基糖苷类和放射学造影材料)继发的急性肾 损伤(AKI)、伤害性疼痛、急性术后疼痛、神经性疼痛、三叉神经痛、糖 尿病性周围神经病变、疱疹神经痛、疱疹后神经痛、炎性疼痛、神经性 疼痛和炎性疼痛混合状态、类风湿性关节炎、炎性肠病、肠易激综合征、 骨关节炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、与急性胰腺炎相关的疼痛、与慢 性胰腺炎相关的疼痛、偏头痛、痛风、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮 (SLE)、系统性炎症应答综合征(SIRS)、多器官功能障碍综合征(MODS)、 哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、敏感性皮肤、痤疮、酒渣鼻、接触性 皮炎或与癌症相关的疼痛的发病率的方法，该方法包括向有需要的个体 施用治疗有效量的2-肼基乙酸盐酸盐、2-(2-(丙-2-亚基)肼基)乙酸、 4-((2-(1H-四唑-5-基)肼基)甲基)-N,N-二甲基苯胺、(E)-4-((2-(1H-四唑-5- 基)亚肼基)甲基)-N,N-二乙基苯胺、(E)-1-((2-(1H-四唑-5-基)亚肼基)甲基) 萘-2-醇、(E)-5-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊-5-基亚甲基)肼基)-1H-四唑、 (E)-4-((2-(1H-四唑-5-基)亚肼基)甲基)苯酚、(E)-5-(2-(4-硝基亚苄基)肼 基)-1H-四唑、(E)-5-(2-(呋喃-2-基亚甲基)肼基)-1H-四唑、5-肼基-1H-四 唑、5-(1-甲基肼基)-1H-四唑、5-(1-甲基肼基)-1H-1,2,4-三唑-3(2H)-酮、 5-(1-乙基肼基)-1H-1,2,4-三唑-3(2H)-酮或5-(肼基甲基)-1H-四唑。

在一些实施方案中，本文还提供了在有需要的个体中治疗或预防 或降低急性术后疼痛、神经性疼痛、三叉神经痛、糖尿病性周围神经病 变、疱疹神经痛、疱疹后神经痛、炎性疼痛、类风湿性关节炎、骨关节 炎或偏头痛的发病率的方法，该方法包括向有需要的个体施用治疗有效 量的2-肼基乙酸盐酸盐、2-(2-(丙-2-亚基)肼基)乙酸、4-((2-(1H-四唑-5- 基)肼基)甲基)-N,N-二甲基苯胺、(E)-4-((2-(1H-四唑-5-基)亚肼基)甲 基)-N,N-二乙基苯胺、(E)-1-((2-(1H-四唑-5-基)亚肼基)甲基)萘-2-醇、 (E)-5-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊-5-基亚甲基)肼基)-1H-四唑、 (E)-4-((2-(1H-四唑-5-基)亚肼基)甲基)苯酚、(E)-5-(2-(4-硝基亚苄基)肼 基)-1H-四唑、(E)-5-(2-(呋喃-2-基亚甲基)肼基)-1H-四唑、5-肼基-1H-四 唑、5-(1-甲基肼基)-1H-四唑、5-(1-甲基肼基)-1H-1,2,4-三唑-3(2H)-酮、 5-(1-乙基肼基)-1H-1,2,4-三唑-3(2H)-酮或5-(肼基甲基)-1H-四唑。

在一些实施方案中，该方法进一步包括施用选自碳酸酐酶抑制剂、 胆碱酯酶抑制剂、腺苷抑制剂、促孕剂、阿片样拮抗剂、中枢神经系统 刺激剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、双重5-HT-NE再摄取抑 制剂(SNRI)、抗抑郁剂、抗高血压剂、钙通道拮抗剂、ACE抑制剂、呼 吸兴奋剂、α-2肾上腺素能激动剂、γ氨基丁酸激动剂、抗癫痫药、NSAID、 类固醇和谷氨酸拮抗剂的第二药剂。在一些实施方案中，该方法进一步 包括施用选自乙酰唑胺、茶碱、孕酮、多奈哌齐、纳洛酮、烟碱、帕罗 西汀、普罗替林、美托洛尔、西拉普利、普萘洛尔、阿替洛尔、氢氯噻 嗪、伊拉地平、螺普利、多沙普仑、可乐定、巴氯芬、沙贝鲁唑、加巴 喷丁(gabapentin)、普瑞巴林(pregablin)和度洛西汀(duloxetine)的第二药剂。

在一些前述实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化 合物抑制或部分抑制胱硫醚-γ-裂合酶(CSE)的活性。在一些具体的实施 方案中，抑制或部分抑制CSE活性的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI) 化合物直接地或间接地降低有需要的个体中阳离子电导通道(例如TRP、 CaV、NaV、Katp离子通道)的致敏或直接活化。在一些具体的实施方案 中，抑制或部分抑制CSE活性的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合 物直接地或间接地降低有需要的个体中阳离子电导通道(例如TRP、CaV、 NaV、Katp离子通道)的致敏或直接活化，从而改善痛觉过敏。在一些实 施方案中，抑制或部分抑制胱硫醚-γ-裂合酶(CSE)活性的式(I)、(II)、(III)、 (IV)、(V)或(VI)化合物经口服、皮下、局部、肌肉内或静脉内给药。

在一些前述实施方案中，2-肼基乙酸盐酸盐、2-(2-(丙-2-亚基)肼基) 乙酸、4-((2-(1H-四唑-5-基)肼基)甲基)-N,N-二甲基苯胺、(E)-4-((2-(1H- 四唑-5-基)亚肼基)甲基)-N,N-二乙基苯胺、(E)-1-((2-(1H-四唑-5-基)亚肼 基)甲基)萘-2-醇、(E)-5-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊-5-基亚甲基)肼 基)-1H-四唑、(E)-4-((2-(1H-四唑-5-基)亚肼基)甲基)苯酚、(E)-5-(2-(4-硝 基亚苄基)肼基)-1H-四唑、(E)-5-(2-(呋喃-2-基亚甲基)肼基)-1H-四唑、5- 肼基-1H-四唑、5-(1-甲基肼基)-1H-四唑、5-(1-甲基肼基)-1H-1,2,4-三唑 -3(2H)-酮、5-(1-乙基肼基)-1H-1,2,4-三唑-3(2H)-酮或5-(肼基甲基)-1H- 四唑抑制或部分地抑制胱硫醚-γ-裂合酶(CSE)的活性。在一些具体的实 施方案中，2-肼基乙酸盐酸盐、2-(2-(丙-2-亚基)肼基)乙酸、4-((2-(1H- 四唑-5-基)肼基)甲基)-N,N-二甲基苯胺、(E)-4-((2-(1H-四唑-5-基)亚肼基) 甲基)-N,N-二乙基苯胺、(E)-1-((2-(1H-四唑-5-基)亚肼基)甲基)萘-2-醇、 (E)-5-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊-5-基亚甲基)肼基)-1H-四唑、 (E)-4-((2-(1H-四唑-5-基)亚肼基)甲基)苯酚、(E)-5-(2-(4-硝基亚苄基)肼 基)-1H-四唑、(E)-5-(2-(呋喃-2-基亚甲基)肼基)-1H-四唑、5-肼基-1H-四 唑、5-(1-甲基肼基)-1H-四唑、5-(1-甲基肼基)-1H-1,2,4-三唑-3(2H)-酮、 5-(1-乙基肼基)-1H-1,2,4-三唑-3(2H)-酮或5-(肼基甲基)-1H-四唑直接地 或间接地降低有需要的个体中阳离子电导通道(例如TRP、CaV、NaV、 Katp离子通道)的致敏或直接活化。

在一些具体的实施方案中，2-肼基乙酸盐酸盐、2-(2-(丙-2-亚基) 肼基)乙酸、4-((2-(1H-四唑-5-基)肼基)甲基)-N,N-二甲基苯胺、 (E)-4-((2-(1H-四唑-5-基)亚肼基)甲基)-N,N-二乙基苯胺、(E)-1-((2-(1H- 四唑-5-基)亚肼基)甲基)萘-2-醇、(E)-5-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊-5-基 亚甲基)肼基)-1H-四唑、(E)-4-((2-(1H-四唑-5-基)亚肼基)甲基)苯酚、 (E)-5-(2-(4-硝基亚苄基)肼基)-1H-四唑、(E)-5-(2-(呋喃-2-基亚甲基)肼 基)-1H-四唑、5-肼基-1H-四唑、5-(1-甲基肼基)-1H-四唑、5-(1-甲基肼 基)-1H-1,2,4-三唑-3(2H)-酮、5-(1-乙基肼基)-1H-1,2,4-三唑-3(2H)-酮或 5-(肼基甲基)-1H-四唑降低有需要的个体中阳离子电导通道(例如TRP、 CaV、NaV、Katp离子通道)的致敏或直接活化，从而改善痛觉过敏。在 一些实施方案中，2-肼基乙酸盐酸盐、2-(2-(丙-2-亚基)肼基)乙酸、 4-((2-(1H-四唑-5-基)肼基)甲基)-N,N-二甲基苯胺、(E)-4-((2-(1H-四唑-5- 基)亚肼基)甲基)-N,N-二乙基苯胺、(E)-1-((2-(1H-四唑-5-基)亚肼基)甲基) 萘-2-醇、(E)-5-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊-5-基亚甲基)肼基)-1H-四唑、 (E)-4-((2-(1H-四唑-5-基)亚肼基)甲基)苯酚、(E)-5-(2-(4-硝基亚苄基)肼 基)-1H-四唑、(E)-5-(2-(呋喃-2-基亚甲基)肼基)-1H-四唑、5-肼基-1H-四 唑、5-(1-甲基肼基)-1H-四唑、5-(1-甲基肼基)-1H-1,2,4-三唑-3(2H)-酮、 5-(1-乙基肼基)-1H-1,2,4-三唑-3(2H)-酮或5-(肼基甲基)-1H-四唑经口服、 皮下、局部、肌肉内或静脉内给药。

附图说明

图1显示了CCI触觉异常性疼痛模型(实施例3a)中L-PAG，100 mpk IP；化合物A(Cmpd A)，30mpk口服；和AMG-517，3mpk口服 的图。

图2显示了CCI热痛觉过敏模型(实施例3a)中L-PAG，100mpk IP； 化合物A(Cmpd A)，30mpk口服；和AMG-517，3mpk口服的图。

图3显示了CCI触觉痛觉过敏模型(实施例3a)中L-PAG，100mpk  IP；化合物A(Cmpd A)，30mpk口服；和AMG-517，3mpk口服的图。

图4显示了CFA触觉异常性疼痛模型(实施例4a)中L-PAG，100 mpk IP；化合物A(Cmpd A)，30mpk口服；和AMG-517，3mpk口服 的圈。

图5显示了CFA热痛觉过敏模型(实施例4a)中L-PAG，100mpk IP； 化合物A(Cmpd A)，30mpk口服；和AMG-517，3mpk口服的图。

图6显示了CCI触觉异常性疼痛模型(实施例3b)中化合物A (Cmpd A)，1、3、10mpk口服和加巴喷丁，300mpk口服的图。

图7显示了CFA触觉异常性疼痛模型(实施例4b)中化合物A (Cmpd A)，1、3、10mpk口服和萘普生，30mpk口服的图。

图8显示了MIA触觉异常性疼痛模型(实施例5)中化合物A(Cmpd  A)，1、3、10mpk口服和加巴喷丁，300mpk口服的图。

图9显示了CSE抑制试验(实施例6)中化合物A(Cmpd A)，0.1、 0.3、1、3mpk口服的靶标接合的图。

图10显示了CSE抑制试验(实施例6)中化合物A(Cmpd A)，3mpk 口服的效应持续时间的图。

发明详述

在美国及国外的一个灾难性健康问题为疼痛的治疗不足。疼痛可 以是急性的或慢性的，并且可分类为伤害性、病理性/神经性和炎性疼痛。 急性疼痛通常为自限性的，而慢性疼痛则持续三个月或更久。全美有三 分之一的人口患有某种形式的慢性疼痛，并且其中的三分之一具有对目 前的药物疗法具有抗性的疼痛。疼痛的经济影响同样也相当大，每年约 一千亿美元。重度疼痛综合征降低了患者的生活质量，部分是由于长期 阿片剂疗法的止痛效果降低(即痛觉过敏及耐受性)导致剂量逐步增加及 令人苦恼的副作用。

神经性疼痛为具有复杂且多变的病因的特定类型的慢性病理性疼 痛。其经常为可归因于神经的完全或部分截断，神经、神经丛或软组织 的外伤或损伤，或包括癌症和特发性病因在内的其它病况的慢性病况。 神经性疼痛的特征在于痛觉过敏(痛阈降低及痛知觉增高)和异常性疼痛 (由无害的机械刺激或热刺激造成的疼痛)。该病况在本质上是进行性的。 由于神经性疼痛的感觉过敏成分并不像更加广泛的急性疼痛形式一样对 相同的药物干预有反应，故有效的长期治疗方案的开发已经成为问题。

对疼痛的治疗在医学上相当重要。但是，在预防神经性疼痛、炎 性疼痛和痛觉过敏的发展上极少有进展。因此，对治疗疼痛病况的新药 剂和方法有迫切需求。

通过胱硫醚-γ-裂合酶(CSE)或胱硫醚-β合酶(CBS)对L-半胱氨酸的 降解来合成内源性硫化氢。酶胱硫醚-γ-裂合酶(CSE)将胱硫醚转化成L- 半胱氨酸，产生丙酮酸盐、氨和硫化氢。硫化氢(H₂S)是在生理上调节神 经元传递和血管紧张度的气体递质。CBS为脑中的主要H₂S合成酶，而 CSE则在周边组织中占优势。

在一些实施方案中，已知硫化氢通过致敏或直接地活化多个离子 通道(例如TRPV通道、TRPA1、NAV和CaV阳离子通道)而在伤害感 受中起作用，潜在地促成痛觉过敏以及多个其它生理过程，包括血管舒 张(例如，平滑肌松弛和/或血管平滑肌K通道的开启)及神经调节(例如， 海马长期增强的诱导)。研究已显示硫化氢也与炎症(例如后爪水肿)、急 性胰腺炎、内毒素血症和脓毒症相关。

神经性疼痛

在某些实施方案中，本文公开了在有需要的个体中治疗神经性疼 痛的方法。神经性疼痛是复杂的慢性、病理性疼痛状态，其可能伴有或 可能不伴有活动性组织损伤过程。对于神经性疼痛，神经纤维本身可能 被损害、功能障碍或受损。这些受损的神经纤维向其它疼痛中心发送不 正确的信号，潜在地导致中枢神经系统水平上的功能改变。神经纤维损 伤的影响包括在损伤部位及损伤周围区域二者的神经功能的改变。

神经性疼痛的一个实例被称作幻肢综合征。其发生在当手臂或腿 因病或因受伤而被切除时，但大脑仍然从原先携载来自该消失的肢体的 脉冲的神经获得疼痛信息。这些神经现在发放失败(misfire)而引发疼痛。

神经性疼痛的其它实例包括但不限于：三叉神经痛、疼痛性糖尿 病性周围神经病变、坐骨神经痛和疱疹后神经痛。三叉神经痛为影响三 叉神经的慢性疼痛病况，三叉神经携载从面部至大脑的知觉。在三叉神 经痛中，即便轻微的面部刺激，诸如刷牙或化妆引起的刺激，也可能触 发一阵剧痛。

三叉神经痛可能作为短期、轻度的发作而发生，但三叉神经痛也 可能进展，造成更长期的、更频繁的灼烧疼痛发作。三叉神经痛的患者 女性比男性多，且更可能发生在50岁以上的人群中。

使用药物来减轻或阻断发送至大脑的疼痛信号是三叉神经痛最常 见的初步治疗。可以开具抗惊厥药如卡马西平来治疗三叉神经痛。卡马 西平(得理多(Tegretol)、卡马西平(Carbatrol))为最常开具的药物，且对于 三叉神经痛具有最经验证的有效性。其它用以治疗三叉神经痛的抗惊厥 药物包括奥卡西平(曲莱(Trileptal))、拉莫三嗪(利必通(Lamictal))、苯妥 英(狄兰汀(Dilantin)、苯妥英钠(Phenytek))和加巴喷丁(诺立汀(Neurontin))。

解痉剂也可用于治疗三叉神经痛。肌肉松弛剂如巴氯芬可以单独 使用或与卡马西平或苯妥英联合使用。副作用可包括意识错乱、恶心和 嗜睡。

醇注射通过使面部的患区麻木而提供暂时的疼痛缓解。通常，将 醇注射至与引起疼痛的三叉神经分支相对应的面部部分。这种疼痛缓解 并非永久的，因而可能需要重复注射或未来的不同程序。副作用可包括 注射部位感染、出血和邻近神经的损伤。

手术是治疗三叉神经痛的另一个选择。针对三叉神经痛的手术的 目的是为了终止血管压迫三叉神经或破坏三叉神经使其免于功能障碍。 破坏神经常常造成暂时性或永久性面部麻木，并且采用任何手术程序， 疼痛都可能在数月或数年后卷土重来。

三叉神经痛的手术选项包括γ-刀放射外科手术(GKR)和微血管减 压术(MVD)。GKR涉及将聚焦的高剂量辐射递送至三叉神经的根部。由 于与用于三叉神经痛的其它手术选项相比GKR具有有效性和安全性， 故该程序逐渐广泛采用并且可比其它手术程序更早提供。

γ-刀放射外科手术使用辐射来破坏三叉神经并减轻或消除疼痛。 缓解逐渐发生，并且可能需要数周才开始。GKR成功地为大多数人消除 疼痛。如果疼痛复发，可重复该程序。少于5％的接受该程序的病人出 现副作用，该副作用可包括面部知觉的持续丧失。该手术程序为无痛的 且通常在进行时无需麻醉。

微血管减压术(MVD)涉及重新安置或移除与三叉神经根接触的血 管。在MVD过程中，医生在痛侧耳后制作切口。然后，经由颅骨的小 孔，抬升大脑的一部分以暴露三叉神经。将接触神经根的任何动脉均导 引离开神经，外科医生将垫片置于该神经与该动脉之间。如果静脉压迫 神经，则外科医生通常将其移除。

大多数情况下MVD能够成功地消除或减轻疼痛，但在有些病人 中疼痛可能复发。虽然MVD具有高成功率，但也具有风险。有较少的 机会发生听力减退、面部无力、面部麻木、复视乃至中风或死亡。接受 该手术程序的大部分病人在术后未出现面部麻木。

应当注意，如果看起来没有动脉或静脉压迫神经，则取而代之可 以截断部分神经。该手术程序被称作神经根切断术。

在甘油注射过程中，将针头穿过面部并插入至颅底的开口中。将 针头导引入三叉神经池，三叉神经池为环绕三叉神经神经节的脊髓液的 小囊，在其中三叉神经分成三个分支，及部分神经根。拍摄影像以证实 针头处于适当的位置，然后注入少量无菌甘油。三或四小时后，甘油破 坏三叉神经并阻断疼痛信号。最初，该手术程序缓解大多数人的疼痛。 但有些人后来复发疼痛，并且许多人经历面部麻木或麻刺。

在三叉神经的气球压迫中，空心针穿过面部并插入至颅底的开口 中。然后，在末端附有气球的柔性细管(导管)穿过该空心针。用足够的 压力使气球膨胀以破坏神经并阻断疼痛信号。对大多数人而言，气球压 迫成功地控制疼痛，至少控制一段时间。接受该手术程序的大多数人经 历一定的面部麻木，并且有些人经历咀嚼肌的暂时性或永久性无力。

电流(射频热神经根切断术)选择性地破坏与疼痛相关的神经纤维。 中空针穿过面部并置入颅内开口中。一旦针头已经定位，电极即穿过其 到达神经根。然后，将电极加热直到电极破坏神经纤维为止，从而造成 损伤区域(病变)。如果疼痛未消除，则可产生额外的病变。接受射频热 神经根切断术的几乎每个人在手术程序后都经历一定的面部麻木。

被称为部分三叉神经根切断术的手术程序涉及切割脑底部的部分 三叉神经。经由耳后的切口，在颅骨上制作硬币大小的孔洞以接近神经。 由于部分三叉神经根切断术在神经源处切断神经，故面部麻木是永久性 副作用。

糖尿病性神经病变是与糖尿病相关的神经病性病症。除了在糖尿 病性神经病变中最严重的大血管病况之外，这些病况还被认为是由涉及 供应神经的小血管(神经滋养血管)的糖尿病性微血管损伤导致的。可能 与糖尿病性神经病变相关的相对常见的病况包括第三神经麻痹、单神经 病变、多发性单神经病变、糖尿病性肌萎缩、疼痛性多神经病变、自律 神经病变和胸腹神经病变。

尽管在理解神经病变的代谢性起因上有进展，但旨在中断这些病 理过程的治疗仍然有限。因此，除了严格的血糖控制之外，治疗是为了 减轻疼痛和其它症状。

疼痛控制的选项包括三环抗抑郁剂(TCA)、5-羟色胺再摄取抑制剂 (SSRI)、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)和抗癫痫药(AED)。 系统性评述得出的结论是：“三环抗抑郁剂和传统的抗惊厥剂比较新一代 抗惊厥剂更好地用于短期疼痛缓解”。这些药物的组合(加巴喷丁+去甲替 林)也可能优于单一药剂。

FDA核准用于糖尿病性周围神经病变的两种药物为抗抑郁剂度洛 西汀和抗惊厥剂普瑞巴林。在尝试全身性药物治疗之前，有些医生建议 使用利多卡因贴剂治疗局限性糖尿病性周围神经病变。

疱疹后神经痛(PHN)是因水痘带状疱疹病毒引起的损伤所致的神 经疼痛。通常，该神经痛局限于皮肤的皮区，并跟随着该相同的皮区中 带状疱疹(HZ，通常称为带状疱疹(shingles))的爆发。神经痛通常在HZ 水泡已经结痴且开始愈合时开始，但也可在不存在HZ的情况下开始， 在这种情况下推测为无疹性带状疱疹(参见“带状疱疹”)。

PHN的治疗选项包括抗抑郁剂、抗惊厥剂(如加巴喷丁或普瑞巴林) 和诸如利多卡因贴剂或辣椒辣素洗剂的局部药剂。在许多情况下，阿片 样止痛剂也可能是适用的。存在一些偶尔成功的实验性治疗，诸如神经 根切断术(截断或破坏患病神经以缓解疼痛)和TENS(一种类型的电脉冲 疗法)。

通常，神经性疼痛似乎没有明显原因，但是，神经性疼痛的某些 常见原因包括：酒精中毒；截肢；背部、腿部和臀部问题；化学疗法； 糖尿病；面神经问题；HIV感染或AIDS；多发性硬化；带状疱疹；和 脊椎手术。

症状可包括射痛及灼痛；及麻刺和麻木。

一些神经性疼痛研究提示，使用非甾体抗炎药如阿雷(Aleve)或美 林(Motrin)可缓解疼痛。有些人可能需要更强力的止痛药，诸如含吗啡的 止痛药。抗惊厥剂和抗抑郁药在某些情况下似乎有效。

如果涉及另一种病况，如糖尿病，则对该病症的更佳控制可能会 减轻疼痛。

如果难以治疗，则疼痛专科医生可使用侵入性或植入式装置疗法 以有效地处置疼痛。对涉及神经性疼痛生成的神经的电刺激可显著地控 制疼痛症状。

遗憾的是，神经性疼痛经常对标准疼痛治疗响应较差，偶尔随着 时间推移可能恶化而非好转。对于有些人，可能导致严重的失能。

在某些实施方案中，本文公开了在有需要的个体中治疗神经性疼 痛的方法。在一些实施方案中，该神经性疼痛为三叉神经痛。在一些实 施方案中，该神经性疼痛为糖尿病性周围神经病变。在一些实施方案中， 该神经性疼痛为疱疹神经痛。在一些实施方案中，该方法包括施用CSE 抑制剂。在一些实施方案中，该方法包括与第二治疗方案联合施用CSE 抑制剂。在一些实施方案中，该方法包括在第二治疗方案之前、同时或 之后施用CSE抑制剂。

与疾病或病况相关的疼痛

在某些实施方案中，本文公开了在有需要的个体中治疗与疾病或 病况相关的疼痛的方法。在一些实施方案中，该疾病或病况为自身免疫 性疾病。在一些情况下，该自身免疫性疾病为类风湿性关节炎。在一些 实施方案中，该自身免疫性疾病为狼疮。在一些实施方案中，该自身免 疫性疾病为系统性红斑狼疮。在一些实施方案中，该疾病或病况为炎性 疾病。在一些情况下，该炎性疾病为胰腺炎、急性胰腺炎或慢性胰腺炎。 在一些实施方案中，该炎性疾病为哮喘。在一些情况下，该炎性疾病为 关节炎。在一些情况下，该炎性疾病为骨关节炎。在一些情况下，该炎 性疾病为痛风。在一些情况下，该炎性疾病为类风湿性关节炎。在一些 情况下，该炎性疾病为强直性脊柱炎。在一些情况下，该炎性疾病为炎 性肠病或肠易激综合征。在一些实施方案中，该疾病或病况为癌症。在 一些实施方案中，该癌症为癌、肉瘤、黑素瘤、淋巴瘤或白血病。在一 些实施方案中，该癌症为胰腺癌、肺癌、前列腺癌、脑癌、肠癌、喉癌、 结肠癌和乳腺癌。在一些情况下，该疾病或病况为肺病。在一些情况下， 该肺病为慢性阻塞性肺疾病。在一些情况下，该肺病为慢性支气管炎。 在一些实施方案中，该肺病为肺气肿。在一些实施方案中，该方法包括 施用CSE抑制剂。在一些实施方案中，该方法包括与第二治疗方案联合 施用CSE抑制剂。在一些实施方案中，该方法包括在第二治疗方案之前、 同时或之后施用CSE抑制剂。

急性术后疼痛

在某些实施方案中，本文公开了在有需要的个体中预防或减轻急 性术后疼痛的方法。(因手术导致的)术后疼痛通常被认为是正常的。然 而，当控制不良时，该疼痛可能会引发心率及呼吸速率加快、焦虑、恶 心及呕吐、尿潴留以及肾上腺素和皮质醇水平升高，或免疫应答降低和 感染风险增高。

不受控制的疼痛类似于不受控制的恐惧，因为其促进“战或逃 (fight or flight)”反应。这种反应倾向于延迟创伤愈合并提高包括感染在 内的并发症发病率。

为了使术前恐惧和焦虑减至最低，关于手术或程序本质的教育是 非常重要的。

下文均已显示为了减轻术后疼痛和手术感染并加速创伤愈合，术 前使用非甾体抗炎药如布洛芬；缝合前向伤口内注射局部麻醉剂；更慷 慨地开具术后止痛剂；以及对复杂手术使用术中与术后硬膜外输注。大 量研究也证实了诸如催眠和按摩疗法的放松技术在减轻术后疼痛中的有 效性。

在某些实施方案中，本文公开了在有需要的个体中预防或减轻急 性术后疼痛的方法。在一些实施方案中，该方法包括施用CSE抑制剂。 在一些实施方案中，该方法包括与第二治疗方案联合施用CSE抑制剂。 在一些实施方案中，该方法包括在第二治疗方案之前、同时或之后施用 CSE抑制剂。在一些实施方案中，该方法包括与非甾体抗炎药联合施用 CSE抑制剂。在一些实施方案中，该方法包括与布洛芬联合施用CSE抑 制剂。在一些实施方案中，该方法包括与局部麻醉剂联合施用CSE抑制 剂。在一些实施方案中，该方法包括与硬膜外输注联合施用CSE抑制剂。

器官维持

在某些实施方案中，本文公开了在有需要的个体中预防或降低毒 性剂(例如顺铂、氨基糖苷类和放射学造影材料)继发的急性肾损伤(AKI) 的发病率的方法。在一些实施方案中，该方法包括施用CSE抑制剂。在 一些实施方案中，该方法包括与第二治疗方案联合施用CSE抑制剂。在 一些实施方案中，该方法包括在第二治疗方案之前、同时或之后施用CSE 抑制剂。

在某些实施方案中，本文公开了预防多器官功能障碍综合征 (MODS)的方法。在一些实施方案中，该方法包括施用CSE抑制剂。在 一些实施方案中，该方法包括与第二治疗方案联合施用CSE抑制剂。在 一些实施方案中，该方法包括在第二治疗方案之前、同时或之后施用CSE 抑制剂。

自身免疫性疾病

在某些实施方案中，本文公开了在有需要的个体中治疗自身免疫 性疾病的方法。自身免疫性疾病通常起因于身体对正常存在于体内的物 质及组织的不当的免疫应答。换言之，免疫系统将身体的某个部分误认 为是病原体并攻击其自身细胞。这可能局限于某些器官(例如自身免疫性 甲状腺炎)或涉及在不同位置的特定组织(例如，古德帕斯彻病可能影响 肺和肾中的基底膜)。通常，对自身免疫性疾病的治疗是使用免疫抑制 剂——降低免疫应答的药物。

自身免疫性疾病的实例包括但不限于：急性播散性脑脊髓炎 (ADEM)、阿狄森氏病、丙种球蛋白缺乏血症、斑秃、肌萎缩侧索硬化、 强直性脊柱炎、抗磷脂综合征、抗合成酶综合征、特应性变态反应、特 应性皮炎、自身免疫性再生障碍性贫血、自身免疫性心肌病、自身免疫 性肠病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳病、 自身免疫性淋巴组织增生综合征、自身免疫性周围神经病变、自身免疫 性胰腺炎、自身免疫性多内分泌综合征、自身免疫性孕酮皮炎、自身免 疫性血小板减少性紫癜、自身免疫性荨麻疹、自身免疫性葡萄膜炎、巴 洛病/巴洛同心硬化、病、Berger病、Bickerstaff脑炎、Blau综合 征、大疱性类天疱疮、卡斯尔曼病、乳糜泻、Chagas病、慢性炎性脱髓 鞘多神经病、慢性复发性多病灶性骨髓炎、慢性阻塞性肺病、丘-施二氏 综合征(Churg-Strauss syndrome)、瘢痕性类天疱疮、寇甘综合征(Cogan  syndrome)、冷凝集素病、补体成分2缺乏、接触性皮炎、颅动脉炎、CREST 综合征、克罗恩病(两种类型的特发性炎性肠病“IBD型之一)、柯兴综合 征(Cushing's Syndrome)、皮肤白细胞分裂性脉管炎、德戈氏病(Dego's  disease)、德尔肯氏病(Dercum's disease)、疱疹样皮炎、皮肌炎、I型糖尿 病、弥漫性皮肤系统性硬化症、德雷斯勒综合征(Dressler's syndrome)、 药物诱发的狼疮、盘状红斑狼疮、湿疹、子宫内膜异位症、与起止点炎 相关的关节炎、嗜酸细胞性筋膜炎、嗜酸细胞性胃肠炎、获得性大疱性 表皮松解症、结节性红斑、胎儿红血球母细胞增多症、特发性混合性冷 球蛋白血症、埃文斯综合征(Evan's syndrome)、进行性骨化性纤维发育不 良、纤维化肺泡炎(或特发性肺纤维化)、胃炎、胃肠类天疱疮、巨细胞 动脉炎、肾小球肾炎、古德帕斯彻综合征、格雷夫斯病、格林-巴利综合 征(GBS)、桥本氏脑病、桥本氏甲状腺炎、亨诺-许兰氏紫癜 (Henoch-Schonlein purpura)、妊娠疱疹(又名妊娠性类天疱疮)、化脓性汗 腺炎、休-斯二氏综合征(Hughes-Stovin syndrome)、低丙球蛋白血症、特 发性炎性脱髓鞘病、特发性肺纤维化、特发性血小板减少性紫癜、IgA 肾病、包涵体肌炎、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、间质性膀胱炎、 青少年特发性关节炎(又称幼年类风湿性关节炎)、川崎病(Kawasaki's  disease)、兰伯特-伊顿肌无力综合征(Lambert-Eaton myasthenic syndrome)、 白细胞分裂性血管炎、扁平苔癖、硬化性苔藓、线性IgA病(LAD)、路 格里克氏病(Lou Gehrig's disease)(又名肌萎缩侧索硬化)、类狼疮性肝炎 (又名自身免疫性肝炎)、红斑狼疮、马奇德综合征(Majeed syndrome)、 梅尼尔氏病(Ménière's disease)、显微镜下多血管炎、米勒-费希尔综合征 参见格-巴二氏综合征、混合性结缔组织病、硬斑病、穆-哈二氏病 (Mucha-Habermann disease)(又称急性苔藓痘疮样糠疹)、多发性硬化、重 症肌无力、肌炎、睡眠发作、视神经脊髓炎(又称德维克病(devic's disease))、 神经性肌强直、眼瘢痕性类天疱疮、眼球斜视痉挛综合征、欧德氏甲状 腺炎(Ord's thyroiditis)、复发性风湿病、PANDAS(与链球菌相关的小儿自 身免疫性神经精神障碍)、副肿瘤性小脑变性、阵发性夜间血红蛋白尿 (PNH)、帕-罗二氏综合征(Parry Romberg syndrome)、帕森尼-特纳综合征 (Parsonage-Turner syndrome)、睫状体扁平部炎、寻常天疱疮、恶性贫血、 静脉周脑脊髓炎、POEMS综合征、结节性多发性动脉炎、风湿性多肌 痛、多肌炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、进行性炎性 神经病、牛皮癣、牛皮癣关节炎、坏疽性脓皮病、单纯红细胞再生障碍、 罗斯默森氏脑炎(Rasmussen's encephalitis)、雷诺现象(Raynaud  phenomenon)、复发性多软骨炎、莱特尔综合征(Reiter's syndrome)、不宁 腿综合征、腹膜后纤维化、类风湿性关节炎、风湿热、肉瘤样病、精神 分裂症、施密特综合征(Schmidt syndrome)、史尼彻综合征(Schnitzler  syndrome)、巩膜炎、硬皮病、血清病、舍格伦综合征(syndrome)、 脊椎关节病、斯蒂尔病(Still's disease)、僵人综合征、亚急性细菌性心内 膜炎(SBE)、苏萨克氏综合征(Susac's syndrome)、斯威特综合征(Sweet's  syndrome)、西德纳姆舞蹈症(Sydenham chorea)、交感性眼炎、系统性红 斑狼疮、高安动脉炎(Takayasu's arteritis)、颞动脉炎(又称“巨细胞动脉炎”)、 血小板减少症、托-亨二氏综合征(Tolosa-Hunt syndrome)、横贯性脊髓炎、 溃疡性结肠炎(两种类型的特发性炎性肠病“IBD”之一)、与混合性结缔 组织病不同的未分化结缔组织病、未分化脊柱关节病、荨麻疹性血管炎、 脉管炎、白斑病和韦格纳肉芽肿病。

在某些实施方案中，本文公开了在有需要的个体中治疗自身免疫 性疾病的方法。在一些情况下，该自身免疫性疾病为类风湿性关节炎。 在一些实施方案中，该自身免疫性疾病为狼疮。在一些实施方案中，该 自身免疫性疾病为系统性红斑狼疮。在一些实施方案中，该方法包括施 用CSE抑制剂。在一些实施方案中，该方法包括与第二治疗方案联合施 用CSE抑制剂。在一些实施方案中，该方法包括在第二治疗方案之前、 同时或之后施用CSE抑制剂。

炎性疾病

在某些实施方案中，本文公开了在有需要的个体中治疗炎性疾病 的方法。炎症为血管组织对有害刺激物如病原体、受损细胞或刺激剂的 复杂生物反应的一部分。炎症为生物体去除有害刺激物并启动愈合过程 的保护性尝试。炎症并非感染的同义词，即便在炎症由感染所引起的情 况下。虽然感染是由微生物引起的，但炎症是生物体对病原体的多种应 答之一。然而，与对各种病原体具有特异性的适应性免疫相比，炎症为 刻板反应，因此被视为先天性免疫的机制。

在没有炎症的情况下，创伤与感染将永远不会愈合。类似地，组 织的进行性破坏将危及生物体的存活。然而，慢性炎症也可能导致大量 疾病，诸如枯草热、牙周炎、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎，甚至癌 症(例如胆囊癌)。正是由于该原因，炎症在正常情况下被身体严密地调 节。

炎症可分类为急性或慢性的。急性炎症为身体对有害刺激物的初 始应答，并且通过血浆和白细胞(尤其是粒细胞)从血液向受损组织内的 移动增加而实现。一连串的生化事件使炎症应答传播与成熟，涉及局部 血管系统、免疫系统和受损组织内的各种细胞。长期的炎症，称为慢性 炎症，导致存在于炎症部位的细胞类型的进行性转变，并且其特征为炎 性过程引起的组织的同时破坏与愈合。

炎性异常为构成众多人类疾病的一大组病症。免疫系统通常与炎 性病症有关，在变应性反应及某些肌病中均得到证实，多种免疫系统病 症导致异常炎症。病因起源于炎性过程的非免疫性疾病包括癌症、动脉 粥样硬化和缺血性心脏病。有大量蛋白质与炎症有关，并且其中的任何 一种可发生基因突变，该基因突变损害或以其它方式异常调节该蛋白质 的正常功能及表达。

与炎症相关的病症的实例包括但不限于：寻常痤疮、哮喘、自身 免疫性疾病、乳糜泻、慢性前列腺炎、肾小球肾炎、超敏反应、炎性肠 病、盆腔炎性疾病、原发性或继发性肺纤维化、慢性阻塞性肺病、再灌 注损伤、类风湿性关节炎、肉瘤样病、移植排斥、脉管炎和间质性膀胱 炎。炎症类型包括但不限于：阑尾炎、滑囊炎、结肠炎、膀胱炎、皮炎、 脑膜炎、静脉炎、鼻炎、肌腱炎和扁桃体炎。

在某些实施方案中，本文公开了在有需要的个体中治疗炎性疾病 的方法。在一些实施方案中，该疾病或病况为炎性疾病。在一些情况下， 该炎性疾病为胰腺炎、急性胰腺炎或慢性胰腺炎。在一些实施方案中， 该炎性疾病为哮喘。在一些情况下，该炎性疾病为关节炎。在一些情况 下，该炎性疾病为骨关节炎。在一些情况下，该炎性疾病为痛风。在一 些情况下，该炎性疾病为类风湿性关节炎。在一些情况下，该炎性疾病 为强直性脊柱炎。在一些情况下，该炎性疾病为炎性肠病或肠易激综合 征。在一些实施方案中，该炎性疾病为系统性炎症应答综合征(SIRS)。 在一些实施方案中，该方法包括施用CSE抑制剂。在一些实施方案中， 该方法包括与第二治疗方案联合施用CSE抑制剂。在一些实施方案中， 该方法包括在第二治疗方案之前、同时或之后施用CSE抑制剂。

头痛

在某些实施方案中，本文公开了在有需要的个体中治疗头痛的方 法。在某些实施方案中，本文公开了在有需要的个体中治疗偏头痛的方 法。在某些实施方案中，本文公开了在有需要的个体中治疗单纯性偏头 痛的方法。在某些实施方案中，本文公开了在有需要的个体中治疗复杂 性偏头痛的方法。在某些实施方案中，本文公开了在有需要的个体中治 疗紧张性头痛的方法。在某些实施方案中，本文公开了在有需要的个体 中治疗丛集性头痛的方法。在一些实施方案中，该方法包括施用CSE抑 制剂。在一些实施方案中，该方法包括与第二治疗方案联合施用CSE抑 制剂。在一些实施方案中，该方法包括在第二治疗方案之前、同时或之 后施用CSE抑制剂。

中风

中风是因脑血液供应扰乱而导致的脑功能的快速丧失。在缺血性 中风中，向部分脑的血液供应减少，从而导致该区域中脑组织的功能障 碍。目前的证据提示，H₂S通过对大脑神经元的直接变性效应而促成缺 血性损伤，尽管可能没有排除对大脑血流的影响。

在某些实施方案中，本文公开了在有需要的个体中治疗中风的方 法。在一些实施方案中，该方法包括施用CSE抑制剂。在一些实施方案 中，该方法包括与第二治疗方案联合施用CSE抑制剂。在一些实施方案 中，该方法包括在第二治疗方案之前、同时或之后施用CSE抑制剂。

定义

如本文所用的，术语“治疗”或“处理”包括缓解、减轻或改善疾病 或病况的至少一种症状，预防额外的症状，预防病况的进展，抑制疾病 或病况，例如阻止疾病或病况的发展，缓解疾病或病况，使疾病或病况 消退，缓解因疾病或病况所引发的状况，或终止疾病或病况的症状。在 一个实施方案中，处理为预防性处理。在另一个实施方案中，处理是指 治疗性处理。

如本文所用的，“施用”意指提供治疗，例如开具治疗、应用治疗 或分配治疗。在一些情况下，施用意指医务专业人员开具由患者应用的 治疗(例如，患者应用CPAP装置、服用药物或注射药物)。医学治疗的 施用并不需要医务专业人员立即或持续地监督。

如本文所用的，术语“共同施用”等意在涵盖向单个患者施用选定 的治疗剂，并且旨在包括通过相同或不同的给药途径或在相同或不同的 时间施用药剂的治疗方案。

如本文所用的，术语“有效量”或“治疗有效量”是指所施用的药剂 或化合物的足够量，该量将会一定程度地缓解所治疗的疾病或病况的一 或多种症状。其结果可以是疾病的体征、症状或病因的减轻和/或缓解， 或生物系统的任何其它期望的变化。例如，用于治疗用途的“有效量”是 包含本文所公开的化合物的组合物使疾病症状在临床上显著减轻所需要 的量。在任何个别的情况下，可以使用诸如剂量递增研究等技术来确定 适当的“有效”量。

术语“受试者”、“患者”包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的 实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人；非人灵长类动物，如黑 猩猩和其它猿和猴的物种；农畜，如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动 物，如兔、狗和猫；实验动物，包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠等。 在一个实施方案中，该哺乳动物是人。

“组织”包含两种或更多种细胞。该两种或更多种细胞可具有相似 的功能和/或功能。该组织可为结缔组织、上皮组织、肌肉组织或神经组 织。或者，该组织为骨、肌腱(二者合称为肌肉骨骼移植物)、角膜、皮 肤、心脏瓣膜或静脉。

“器官”包含两种或更多种组织。该两种或更多种组织可行使特定 的功能或一组功能。在某些情况下，该器官为肺、口、鼻、甲状旁腺、 松果腺、垂体、颈动脉体、唾液腺、皮肤、胆囊、胰腺、小肠、胃、脾 脏、脊髓、胸腺、甲状腺、气管、子宫或阑尾。或者，该器官为肾上腺、 阑尾、脑、膀胱、肾脏、肠、大肠、小肠、肝、心脏或肌肉。

术语“CSE抑制剂”涵盖在硫化氢合成中CSE酶活性的完全或部分 抑制剂。

“颈动脉体的活性”是指颈动脉体对各种信号的响应。在一些实施 方案中，这样的信号包括动脉血中的pCO₂或pO₂。在一些实施方案中， 这样的信号包括在颈动脉体内或在颈动脉体附近存在或不存在某些气体 递质如CO或H₂S。在一些实施方案中，这样的信号包括在颈动脉体内 或在颈动脉体附近存在或不存在某些离子如Ca²⁺或K⁺离子。在一些实施 方案中，这样的信号包括支配颈动脉体的神经的动作电位。

颈动脉体的“化学敏感性”是指颈动脉体对化学信使(包括但不限 于O₂、CO₂、CO和H₂S)的已知刺激水平的响应的量值。增高的化学敏 感性被定义为与正常生理条件下观察到的对类似刺激物的响应相比增高 的且不成比例的响应。

术语“任选取代的”或“取代的”意指所提到的基团被一个或多个另 外的基团取代。在某些实施方案中，该一个或多个另外的基团单独且独 立地选自酰胺、酯、烷基、环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基 (heteroalicyclic)、羟基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基(arylthio)、烷 基亚砜、芳基亚砜、酯、烷基砜、芳基砜、氰基、卤素、烷酰基(alkoyl)、 烷酰基氧代(alkoyloxo)、异氰酸基(isocyanato)、硫氰酸基(thiocyanato)、 异硫氰酸基(isothiocyanato)、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、氟烷基、氨 基、烷基-氨基、二烷基-氨基、酰胺基。在一个实施方案中，所提到的 基团被一个或多个卤素取代。在另一个实施方案中，所提到的基团被一 个或多个烷基取代。

“烷基”基团是指脂肪族烃基团。提及烷基包括“饱和烷基”和/或“不 饱和烷基”。烷基，无论是饱和的还是不饱和的，都包括支链、直链或环 状基团。仅举例而言，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、 异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基和己基。在一些实施 方案中，烷基包括但绝不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁 基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、环丙基、环丁基、 环戊基、环己基等。“低级烷基”为C₁-C₆烷基。“杂烷基”基团用杂原子取 代烷基的任何一个碳，该杂原子连接有适当数目的氢原子(例如，CH₂基 团连接至NH基团或O基团)。

“烷氧基”基团是指(烷基)O-基团，其中烷基如本文所定义。

术语“烷基胺”是指-N(烷基)_xH_y基团，其中烷基如本文所定义，且 x和y选自以下的组：x＝1、y＝1和x＝2、y＝0。当x＝2时，烷基与它们 所连接的氮一起任选地形成环状环系。

“酰胺”是具有式C(O)NHR或NHC(O)R的化学部分，其中R选自 烷基、环烷基、芳基、杂芳基(经环碳键合)和杂脂环基(经环碳键合)。

术语“酯”是指具有式-C(＝O)OR的化学部分，其中R选自烷基、环 烷基、芳基、杂芳基和杂脂环基。

如本文所用的，术语“芳基”是指其中构成环的每个原子都是碳原 子的芳环。本文所述的芳环包括具有5、6、7、8、9个或多于9个碳原 子的环。芳基任选地被取代。芳基的实例包括但不限于苯基和萘基。

术语“环烷基”是指单环或多环的非芳族基团，其中构成环的每个 原子(即，骨架原子)都是碳原子。在各个实施方案中，环烷基是饱和的 或部分不饱和的。在一些实施方案中，环烷基与芳环稠合。环烷基包括 具有3-10个环原子的基团。环烷基的示例性实例包括但不限于以下部分： 等。 单环环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和 环辛基。二环环烷基包括但不限于四氢萘基、茚满基、四氢并环戊二烯 等。多环环烷基包括金刚烷、降冰片烷等。术语环烷基包括“不饱和非 芳香族碳环基”或“非芳香族不饱和碳环基”基团，这两者均指如本文 定义的非芳香族碳环，其含有至少一个碳碳双键或一个碳碳三键。

术语“杂环”是指含有1-4个各自选自O、S和N的环杂原子的杂 芳香族和杂脂环族基团。在某些情况下，各个杂环基团在其环系中具有 4-10个原子，且条件是所述基团的环不包含两个相邻的O或S原子。非 芳香族杂环基团包括在其环系中具有3个原子的基团，但芳香族杂环基 团必须在其环系中具有至少5个原子。杂环基团包括苯并稠合的环系。3 元杂环基团的一个实例是氮杂环丙烷基(衍生自氮杂环丙烷)。4元杂环基 团的一个实例是氮杂环丁烷基(衍生自氮杂环丁烷)。5元杂环基团的一个 实例是噻唑基。6元杂环基团的一个实例是吡啶基，而10元杂环基团的 一个实例是喹啉基。非芳香族杂环基团的实例为吡咯烷基、四氢呋喃基、 二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌 啶子基(piperidino)、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、哌嗪基、氮杂环 丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、硫杂环丁烷基(thietanyl)、 高哌啶基、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、氧杂氮 杂基、二氮杂基、硫氮杂基、1,2,3,6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、 3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己烷基 (dioxanyl)、1,3-二氧杂环戊烷基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫杂环戊烷 基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪 唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、3H-吲哚 基和喹嗪基(quinolizinyl)。芳香族杂环基团的实例为吡啶基、咪唑基、嘧 啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、 噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯 并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲哚嗪基(indolizinyl)、酞嗪 基(phthalazinyl)、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二 唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯 并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。

术语“杂芳基”或替代地“杂芳香族”是指包含一个或多个选自氮、 氧和硫的环杂原子的芳基基团。包含N的“杂芳香族”或“杂芳基”部分是 指其中环上的至少一个骨架原子是氮原子的芳香族基团。在某些实施方 案中，杂芳基是单环的或多环的。单环杂芳基基团的实例包括且不限于：

双环杂芳基基团的实例包括且不限于：

等。

“杂脂环族”基团或“杂环”基团或“杂环烷基”基团或“杂环”基团是 指环烷基基团，其中至少一个骨架环原子为选自氮、氧和硫的杂原子。 在多个实施方案中，杂环烷基是饱和的或部分不饱和的。在一些实施方 案中，该基团与芳基或杂芳基稠合。饱和杂环烷基基团的实例包括：

部分不饱和的杂环基或杂环烷基基团的实例包括：

杂环或杂环烷基基团(也称为非芳香族杂环)的其它示例性实例包 括：

等。

术语“杂脂环族”还包括所有环形式的碳水化合物，包括但不限于 单糖、二糖和寡糖。

术语“卤代”或者替代地“卤素”意指氟、氯、溴和碘。

术语“卤代烷基”和“卤代烷氧基”包括被一个或多个卤素取代的烷 基和烷氧基结构。在基团包含多于一个卤素的实施方案中，各卤素是相 同或不同的。术语“氟代烷基”和“氟代烷氧基”分别包括其中卤素为氟的 卤代烷基和卤代烷氧基基团。

术语“杂烷基”包括任选取代的烷基、烯基和炔基基团，其具有一 个或多个选自非碳原子例如氧、氮、硫、磷、硅或其组合的骨架链原子。 在某些实施方案中，一个或多个杂原子位于杂烷基的任何内部位置。实 例包括但不限于-CH₂-O-CH₃、-CH₂-CH₂-O-CH₃、-CH₂-NH-CH₃、 -CH₂-CH₂-NH-CH₃、-CH₂-N(CH₃)-CH₃、-CH₂-CH₂-NH-CH₃、 -CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃、-CH₂-S-CH₂-CH₃、-CH₂-CH₂,-S(O)-CH₃、 -CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃、-CH＝CH-O-CH₃、-Si(CH₃)₃、-CH₂-CH＝N-OCH₃和–CH＝CH-N(CH₃)-CH₃。在一些实施方案中，最多两个杂原子是连续的， 举例来说，诸如-CH₂-NH-OCH₃和–CH₂-O-Si(CH₃)₃。

“氰基”基团是指CN基团。

“异氰酸基”基团是指NCO基团。

“硫氰酸基”基团是指CNS基团。

“异硫氰酸基”基团是指NCS基团。

“烷酰基氧基(Alkoyloxy)”是指RC(＝O)O-基团。

“烷酰基(Alkoyl)”是指RC(＝O)-基团。

化学基团的“等排体”是具有不同的分子式但表现出相同或相似的 性质的化学基团。例如，四唑是羧酸的等排体，因为它模拟羧酸的性质， 即便二者具有极为不同的分子式。四唑是羧酸的多种可能的等排取代中 的一种。考虑到的其它羧酸等排体包括SO₃H、-SO₂NHR₄、-P(O)(OR₄)₂、 -P(O)(R₄)(OR₄)、-C(O)NR₄、-CON(R₄)₂、-CONHNHSO₂R₄、-CONHSO₂R₄、 -C(R₄)₂B(OR₅)₂和-CON(R₄)C(R₄)₂B(OR₅)₂；其中各个R₄独立地为H、OH、 取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的芳基； 且R₅为H或C₁-C₆烷基。此外，羧酸等排体可包括处于任何化学稳定氧 化态的含有CH₂、O、S或N的任意组合的5-7元碳环或杂环，其中在 一个或多个位置上任选地取代所述环结构的任何原子。下列结构为考虑 到的优选碳环和杂环等排体的非限制性实例：

还预期，当将化学取代基添加至羧酸等排体时，本发明的化合物 保留羧酸等排体的性质。本发明预期，当羧酸等排体任选地被取代时， 该取代无法消除本发明化合物的羧酸等排体性质。应当预期，当在碳环 或杂环羧酸等排体上放置一个或多个取代基时，如果这样的取代基将破 坏该化合物的羧酸等排体性质，则该放置不是在维持该化合物的羧酸等 排体性质或对该性质而言必不可少的一个或多个原子处的取代。

本发明还考虑到未在本说明书中具体例证或描述的其它羧酸等排 体。

CSE抑制剂

在适用于本文所述方法的CSE抑制性化合物的下列描述中，所提 到的标准化学术语的定义可见参考著作(如果在此没有另外定义的话)， 包括Carey和Sundberg“Advanced Organic Chemistry第4版”A卷(2000) 和B卷(2001),Plenum Press,New York。除非另有说明，否则采用在本领 域常规技术内的质谱法、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组 DNA技术和药理学的常规方法。除非提供具体定义，否则与本文所述的 分析化学、合成有机化学及医学和药物化学相关使用的命名及其实验室 程序和技术是本领域已知的。标准技术可用于化学合成、化学分析、药 物制备、配制和递送及患者的治疗。

本文描述了式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)中的任一个的化合 物。本文还描述了此类化合物的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶 剂化物和药学上可接受的前药。提供了包含至少一种这样的化合物或该 化合物的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受 的前药的药物组合物。在某些实施方案中，还提供了具有由式(I)、(II)、 (III)、(IV)、(V)或(VI)中任一个表示的结构的化合物的异构体和化学保护 形式。

在一个方面为具有式(I)结构的化合物：

其中：

A为羧酸等排体；

R₁为取代或未取代的C₃-C₆烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或 未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基； 或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。

在一些实施方案中是式(I)的化合物，其中A为羧酸等排体，该羧 酸等排体选自：

在一些实施方案中是式(I)的化合物，其中A为羧酸等排体，其选 自-SO₃H、-SO₂NHR₄、-P(O)(OR₄)₂、-P(O)(R₄)(OR₄)、-CON(R₄)₂、 -CONHNHSO₂R₄、-CONHSO₂R₄、-C(R₄)₂B(OR₅)₂和 -CON(R₄)C(R₄)₂B(OR₅)₂；其中各个R₄独立地为H、OH、取代或未取代 的烷基或者取代或未取代的芳基；且R₅为H或C₁-C₆烷基。

在一些实施方案中是式(I)的化合物，其中A为羧酸等排体，其选 自-SO₃H、-SO₂NHR₄、-P(O)(OR₄)₂、-P(O)(R₄)(OR₄)、-C(O)R₄、-CON(R₄)₂、 -CONHNHSO₂R₄、-CONHSO₂R₄、-C(R₄)₂B(OR₅)₂和 -CON(R₄)C(R₄)₂B(OR₅)₂；其中各个R₄独立地为H、OH、取代或未取代 的烷基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的芳基；且R₅为H 或C₁-C₆烷基。

在另一实施方案中是式(I)的化合物，其中R₁为H、取代或未取代 的C₃-C₆烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取 代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中是式 (I)的化合物，其中R₁为取代或未取代的C₃-C₆烷基。在进一步的实施方 案中是式(I)的化合物，其中R₁为丙基。在进一步的实施方案中是式(I) 的化合物，其中R₁为丁基。在一些实施方案中是式(I)的化合物，其中 R₁为取代或未取代的杂烷基。在一些实施方案中是式(I)的化合物，其中 R₁为取代或未取代的杂环烷基。在一些实施方案中是式(I)的化合物，其 中R₁为取代或未取代的芳基。在一些实施方案中是式(I)的化合物，其中 R₁为取代或未取代的杂芳基。

在另一方面为具有式(II)结构的化合物：

其中：

R₁为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未 取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；

A选自

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。

在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中A选自

在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中A为在一些 实施方案中是式(II)的化合物，其中A为在一些实施方案中是式 (II)的化合物，其中A为在一些实施方案中是式(II)的化合物， 其中A为在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中A为在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中A为在一些实施方 案中是式(II)的化合物，其中A为在一些实施方案中是式(II)的 化合物，其中A为在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中 A为在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中A为 在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中A为在一些实施方 案中是式(II)的化合物，其中A为在一些实施方案中是式(II)的 化合物，其中A为在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中 A为在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中A为在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中A为在一些实施方案 中是式(II)的化合物，其中A为在一些实施方案中是式(II)的化 合物，其中A为在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中A 为在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中A为在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中A为在一些实 施方案中是式(II)的化合物，其中A为在一些实施方案中是 式(II)的化合物，其中A为在一些实施方案中是式(II)的化合 物，其中A为在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中A为

在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中R₁为H、取代或未 取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代 或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中是式(II) 的化合物，其中R₁为H。在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中R₁为取代或未取代的烷基。在进一步的实施方案中是式(II)的化合物，其中 R₁为甲基。在进一步的实施方案中是式(II)的化合物，其中R₁为乙基。 在进一步的实施方案中是式(II)的化合物，其中R₁为丙基。在进一步的 实施方案中是式(II)的化合物，其中R₁为丁基。在一些实施方案中是式 (II)的化合物，其中R₁为取代或未取代的杂烷基。在一些实施方案中是 式(II)的化合物，其中R₁为取代或未取代的杂环烷基。在一些实施方案 中是式(II)的化合物，其中R₁为取代或未取代的芳基。在一些实施方案 中是式(II)的化合物，其中R₁为取代或未取代的杂芳基，

在另一方面为具有式(III)结构的化合物：

其中：

R₁为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未 取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；

A为羧酸等排体，其选自-SO₃H、-SO₂NHR₄、-P(O)(OR₄)₂、 -P(O)(R₄)(OR₄)、-CON(R₄)₂、-CONHNHSO₂R₄、-CONHSO₂R₄、 -C(R₄)₂B(OR₅)₂和-CON(R₄)C(R₄)₂B(OR₅)₂；其中各个R₄独立地为H、OH、 取代或未取代的烷基或者取代或未取代的芳基；且R₅为H或C₁-C₆烷基； 或

其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。

在另一个实施方案中是式(III)的化合物，其中R₁为H、取代或未 取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代 或未取代的芳基或取代或者未取代的杂芳基。在一些实施方案中是式(III) 的化合物，其中R₁为H。在一些实施方案中是式(III)的化合物，其中R₁为取代或未取代的烷基。在进一步的实施方案中是式(III)的化合物，其 中R₁为甲基。在进一步的实施方案中是式(III)的化合物，其中R₁为乙基。 在进一步的实施方案中是式(III)的化合物，其中R₁为丙基。在进一步的 实施方案中是式(III)的化合物，其中R₁为丁基。在一些实施方案中是式 (III)的化合物，其中R₁为取代或未取代的杂烷基。在一些实施方案中是 式(III)的化合物，其中R₁为取代或未取代的杂环烷基。在一些实施方案 中是式(III)的化合物，其中R₁为取代或未取代的芳基。在一些实施方案 中是式(III)的化合物，其中R₁为取代或未取代的杂芳基。

在另一个实施方案中是式(III)的化合物，其中R₁为H，且A为选 自-SO₃H、-SO₂NHR₄、-P(O)(OR₄)₂、-P(O)(R₄)(OR₄)、-CON(R₄)₂、 -CONHNHSO₂R₄、-CONHSO₂R₄、-C(R₄)₂B(OR₅)₂和 -CON(R₄)C(R₄)₂B(OR₅)₂的羧酸等排体。在另一个实施方案中是式(III)的 化合物，其中R₁为取代或未取代的烷基，且A为选自-SO₃H、-SO₂NHR₄、 -P(O)(OR₄)₂、-P(O)(R₄)(OR₄)、-CON(R₄)₂、-CONHNHSO₂R₄、-CONHSO₂R₄、 -C(R₄)₂B(OR₅)₂和-CON(R₄)C(R₄)₂B(OR₅)₂的羧酸等排体。在进一步的实 施方案中是式(III)的化合物，其中R₁为甲基且A为选自-SO₃H、-SO₂NHR₄、 -P(O)(OR₄)₂、-P(O)(R₄)(OR₄)、-CON(R₄)₂、-CONHNHSO₂R₄、-CONHSO₂R₄、 -C(R₄)₂B(OR₅)₂和-CON(R₄)C(R₄)₂B(OR₅)₂的羧酸等排体。在进一步的实 施方案中是式(III)的化合物，其中R₁为乙基且A为选自-SO₃H、-SO₂NHR₄、 -P(O)(OR₄)₂、-P(O)(R₄)(OR₄)、-CON(R₄)₂、-CONHNHSO₂R₄、-CONHSO₂R₄、 -C(R₄)₂B(OR₅)₂和-CON(R₄)C(R₄)₂B(OR₅)₂的羧酸等排体。在一些实施方 案中是式(III)的化合物，其中R₁为取代或未取代的杂烷基且A为选自 -SO₃H、-SO₂NHR₄、-P(O)(OR₄)₂、-P(O)(R₄)(OR₄)、-CON(R₄)₂、 -CONHNHSO₂R₄、-CONHSO₂R₄、-C(R₄)₂B(OR₅)₂和 -CON(R₄)C(R₄)₂B(OR₅)₂的羧酸等排体。在一些实施方案中是式(III)的化 合物，其中R₁为取代或未取代的杂环烷基且A为选自-SO₃H、-SO₂NHR₄、 -P(O)(OR₄)₂、-P(O)(R₄)(OR₄)、-CON(R₄)₂、-CONHNHSO₂R₄、-CONHSO₂R₄、 -C(R₄)₂B(OR₅)₂和-CON(R₄)C(R₄)₂B(OR₅)₂的羧酸等排体。在一些实施方 案中是式(III)的化合物，其中R₁为取代或未取代的芳基且A为选自-SO₃H、 -SO₂NHR₄、-P(O)(OR₄)₂、-P(O)(R₄)(OR₄)、-CON(R₄)₂、-CONHNHSO₂R₄、 -CONHSO₂R₄、-C(R₄)₂B(OR₅)₂和-CON(R₄)C(R₄)₂B(OR₅)₂的羧酸等排体。 在一些实施方案中是式(III)的化合物，其中R₁为取代或未取代的杂芳基 且A为选自-SO₃H、-SO₂NHR₄、-P(O)(OR₄)₂、-P(O)(R₄)(OR₄)、-CON(R₄)₂、 -CONHNHSO₂R₄、-CONHSO₂R₄、-C(R₄)₂B(OR₅)₂和 -CON(R₄)C(R₄)₂B(OR₅)₂的羧酸等排体。在任何式(III)的前述实施方案中 是式(III)的化合物，其中A为-SO₃H。在任何式(III)的前述实施方案中是 式(III)的化合物，其中A为-SO₂NHR₄。在任何式(III)的前述实施方案中 是式(III)的化合物，其中A为-P(O)(OR₄)₂。在任何式(III)的前述实施方 案中是式(III)的化合物，其中A为-P(O)(R₄)(OR₄)。在任何式(III)的前述 实施方案中是式(III)的化合物，其中A为-CON(R₄)₂。在任何式(III)的前 述实施方案中是式(III)的化合物，其中A为-CONHNHSO₂R₄。在任何式 (III)的前述实施方案中是式(III)的化合物，其中A为-CONHSO₂R₄。在任 何式(III)的前述实施方案中是式(III)的化合物，其中A为-C(R₄)₂B(OR₅)₂。 在任何式(III)的前述实施方案中是式(III)的化合物，其中A为 -CON(R₄)C(R₄)₂B(OR₅)₂。

在另一方面为具有式(IV)结构的化合物：

其中：

A为

R₁为取代或未取代的C₂-C₆烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或 未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基； 或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。

在另一个实施方案中是式(IV)的化合物，其中R₁为取代或未取代 的C₂-C₆烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取 代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中是式 (IV)的化合物，其中R₁为取代或未取代的C₂-C₆烷基。在进一步的实施 方案中是式(IV)的化合物，其中R₁为乙基。在进一步的实施方案中是式 (IV)的化合物，其中R₁为丙基。在进一步的实施方案中是式(IV)的化合 物，其中R₁为丁基。在一些实施方案中是式(IV)的化合物，其中R₁为 取代或未取代的杂烷基。在一些实施方案中是式(IV)的化合物，其中R₁为取代或未取代的杂环烷基。在一些实施方案中是式(IV)的化合物，其 中R₁为取代或未取代的芳基。在一些实施方案中是式(IV)的化合物，其 中R₁为取代或未取代的杂芳基。

在另一方面为具有式(V)结构的化合物：

其中：

A为

R₁为H、取代或未取代的C₃-C₆烷基、取代或未取代的杂烷基、取 代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳 基；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。

在另一个实施方案中是式(V)的化合物，其中R₁为取代或未取代 的C₃-C₆烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取 代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中是式 (V)的化合物，其中R₁为H。在一些实施方案中是式(V)的化合物，其中 R₁为取代或未取代的C₃-C₆烷基。在进一步的实施方案中是式(V)的化合 物，其中R₁为丙基。在进一步的实施方案中是式(V)的化合物，其中R₁为异丙基。在进一步的实施方案中是式(V)的化合物，其中R₁为丁基。 在一些实施方案中是式(V)的化合物，其中R₁为取代或未取代的杂烷基。 在一些实施方案中是式(V)的化合物，其中R₁为取代或未取代的杂环烷 基。在一些实施方案中是式(V)的化合物，其中R₁为取代或未取代的芳 基。在一些实施方案中是式(V)的化合物，其中R₁为取代或未取代的杂 芳基。

在另一方面为具有式(VI)结构的化合物：

其中：

A为羧酸等排体；

R₁为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未 取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；

R₂为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代 的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或 -CH₂C(O)(取代或未取代的芳基)；

R₃为H或者取代或未取代的烷基；或者

R₂和R₃与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环烷基环；或其 药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。

在一些实施方案中是式(VI)的化合物，其中A为羧酸等排体，该 羧酸等排体选自：

在一些实施方案中是式(VI)的化合物，其中A为羧酸等排体，该羧 酸等排体选自-SO₃H、-SO₂NHR₄、-P(O)(OR₄)₂、-P(O)(R₄)(OR₄)、-CON(R₄)₂、 -CONHNHSO₂R₄、-CONHSO₂R₄、-C(R₄)₂B(OR₅)₂和 -CON(R₄)C(R₄)₂B(OR₅)₂；其中各个R₄独立地为H、OH、取代或未取代的 烷基或取代或未取代的芳基；且R₅为H或C₁-C₆烷基。

在一些实施方案中是式(VI)的化合物，其中A为羧酸等构体，该 羧酸等排体选自-SO₃H、-SO₂NHR₄、-P(O)(OR₄)₂、-P(O)(R₄)(OR₄)、-C(O)R₄、 -CON(R₄)₂、-CONHNHSO₂R₄、-CONHSO₂R₄、-C(R₄)₂B(OR₅)₂和 -CON(R₄)C(R₄)₂B(OR₅)₂；其中各个R₄独立地为H、OH、取代或未取代 的烷基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的芳基；且R₅为H或 C₁-C₆烷基。

在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中R₁为取代或未取 代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代 或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中是式 (VI)的化合物，其中R₁为H。在一些实施方案中是式(VI)的化合物， 其中R₁为取代或未取代的烷基。在进一步的实施方案中是式(VI)的化 合物，其中R₁为甲基。在进一步的实施方案中是式(VI)的化合物，其 中R₁为乙基。在进一步的实施方案中是式(VI)的化合物，其中R₁为 丙基。在进一步的实施方案中是式(VI)的化合物，其中R₁为丁基。在 一些实施方案中是式(VI)的化合物，其中R₁为取代或未取代的杂烷基。 在一些实施方案中是式(VI)的化合物，其中R₁为取代或未取代的杂环 烷基。在一些实施方案中是式(VI)的化合物，其中R₁为取代或未取代 的芳基。在一些实施方案中是式(VI)的化合物，其中R₁为取代或未取 代的杂芳基。

在一些实施方案中是式(VI)的化合物，其中R₂为取代或未取代 的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或 未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或-CH₂C(O)(取代或未取代的 芳基)且R₃为H。在一些实施方案中是式(VI)的化合物，其中R₂为取 代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷 基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或-CH₂C(O)(取代 或未取代的芳基)且R₃为取代或未取代的烷基。在一些实施方案中是 式(VI)的化合物，其中R₂和R₃与它们所连接的碳原子一起形成环烷 基环。在一些实施方案中是式(VI)的化合物，其中R₂和R₃与它们所 连接的碳原子一起形成杂环烷基环。

在一些实施方案中是选自下列结构的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。

在一些实施方案中是选自下列结构的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。

本文提供了药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、 (IV)、(V)或(VI)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药以及 药学上可接受的载体，其中式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物 如本文所述。

给药途径

合适的给药途径包括但不限于：口服、静脉内、喷雾、肠胃外、 经眼、经肺、经粘膜、经皮、经鼻和局部给药。此外，仅举例来说，肠 胃外递送包括肌肉内、皮下、静脉内、髓内注射，以及鞘内、直接心室 内、腹膜内、淋巴内和/或鼻内注射。

在某些实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物 以局部而非全身性的方式给药，例如，通过直接向皮肤上或静脉内或皮 下局部施用该化合物，例如，通常在储库型(depot)制剂或持续释放制剂 中。在具体的实施方案中，长效制剂通过植入(例如皮下或肌肉内)或通 过肌肉内注射给药。在又一些其它实施方案中，本文所述的化合物以快 速释放制剂的形式、延长释放制剂的形式或中间释放制剂的形式提供。 在又一些其它实施方案中，本文所述的化合物局部给药(例如，作为贴剂、 软膏，或与创伤敷料组合，或作为洗剂或喷雾剂)。在替代的实施方案中， 全身性施用制剂(例如，通过注射或作为丸剂)。

药物组合物/制剂

在一些实施方案中，将本文所述的化合物配制成药物组合物。使 用有助于将活性化合物加工成可在药学上使用的制剂的一种或多种药学 上可接受的无活性成分，以常规方式配制药物组合物。适当的制剂取决 于所选用的给药途径。本文所述的药物组合物的总结可见于，例如 Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第十九版(Easton,Pa.: Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s  Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975； Liberman,H.A.和Lachman,L.编.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel  Decker,New York,N.Y.,1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms and  Drug Delivery Systems,第七版(Lippincott Williams&Wilkins1999)，这 些公开内容通过引用并入本文。

本文提供了包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物和至 少一种药学上可接受的无活性成分的药物组合物。在一些实施方案中， 本文所述的化合物作为式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物与其 它活性成分混合的药物组合物给药，作为联合疗法。在其它实施方案中， 该药物组合物包含其它药学或药物剂、载体、佐剂、防腐剂、稳定剂、 湿润剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲液。在又 一些其它实施方案中，该药物组合物包含其它在治疗上有价值的物质。

如本文所用，药物组合物是指式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI) 的化合物与其它化学组分(即药学上可接受的无活性成分)的混合物，该 其它化学组分例如是载体、赋形剂、粘结剂、填充剂、悬浮剂、调味剂、 甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增 溶剂、润湿剂、增塑剂、稳定剂、渗透促进剂、湿润剂、消泡剂、抗氧 化剂、防腐剂或其一种或多种组合。药物组合物有助于化合物向生物体 的施用。在实施本文提供的治疗或使用方法中，治疗有效量的本文描述 的化合物在药物组合物中施用于患有待治疗的疾病、病症或病况的哺乳 动物。在一些实施方案中，该哺乳动物为人。治疗有效量可基于疾病的 严重程度、受试者的年龄及相对健康状况、所使用的化合物的效能和其 它因素而广泛不同。该化合物可单独使用或与一种或多种治疗剂作为混 合物的成分联合使用。

通过适当的给药途径，包括但不限于口服、肠胃外(例如，静脉内、 皮下、肌肉内)、鼻内、颊部、局部或经皮给药途径，向受试者施用本文 所述的药物制剂。本文所述的药物制剂包括但不限于：水性液体分散体、 自乳化分散体、固溶体、脂质体分散体、气雾剂、固体剂型、粉末、立 即释放制剂、控制释放制剂、速融(fast melt)制剂、片剂、胶囊、丸剂、 延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲式释放制剂、多微粒制剂以及立即 释放与控制释放混合型制剂。

以常规方式，例如仅举例而言，通过常规的混合、溶解、造粒、 制糖锭、磨细、乳化、包封、捕集或压缩工艺，制备包含式(I)、(II)、(III)、 (IV)、(V)或(VI)的化合物的药物组合物。

药物组合物将包含呈游离酸或游离碱形式或呈药学上可接受的盐 形式的至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物作为活性成分。 此外，本文所述的方法和药物组合物包含N氧化物(如果合适的话)、晶 形、非晶相以及具有相同活性类型的这些化合物的活性代谢物的使用。

在一些实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物 以非溶剂化的形式或与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等溶剂化的形式 存在。式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物的溶剂化形式也被认 为在本文中公开。

在一些实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物 作为互变异构体存在。所有互变异构体均包括在本文提出的化合物的范 围内。这样，应当理解，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物或 其盐可表现出互变异构现象，由此两种化学化合物能够通过在两个原子 (与其中任一个原子形成共价键)之间交换一个氢原子而容易相互转变。 由于互变异构化合物彼此以动态平衡存在，故它们可被视为同一化合物 的不同异构体形式。应当理解，本说明书中的结构式图可表示可能的互 变异构形式中的仅仅一个。然而，还应当理解，本公开内容涵盖任何互 变异构形式，而非仅限于结构式图中使用的任何一种互变异构形式。本 说明书中的结构式图可表示可能的互变异构形式中的仅仅一个，并且应 当理解，本说明书涵盖所画出的化合物的全部可能的互变异构形式，而 不只是那些为了方便而在本文中图示的形式。例如，如波浪线所示键合 的四唑基或三唑基表现出互变异构现象：

在一些实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物 作为对映异构体、非对映异构体或其它立体异构形式存在。本文公开的 化合物包括全部对映异构、非对映异构和差向异构形式及其混合物。

在一些实施方案中，本文描述的化合物可制备成前药。“前药”是 指在体内转变成母体药物的药剂。前药通常是有用的，因为在一些情况 下，前药可能比母体药物更容易施用。例如，它们可以通过口服给药而 成为生物可用的，但母体药物则不能。前药与母体药物相比可能还在药 物组合物中具有改善的溶解度。前药的一个非限制性实例将是本文所述 的化合物，其作为酯(“前药”)施用以促进跨细胞膜的输送——在细胞 膜中水溶性不利于移动性，但随后其一旦处于水溶性有益的细胞内，即 被代谢水解成羧酸，即活性实体。前药的另一实例可为与酸基团键合的 短肽(聚氨基酸)，其中该肽被代谢，从而显露出活性部分。在某些实施 方案中，当在体内给药时，前药被化学转化成该化合物的生物学、药学 或治疗活性形式。在某些实施方案中，前药通过一个或多个步骤或过程 而被酶促代谢成该化合物的生物学、药学或治疗活性形式。

本文所述化合物的前药形式包含于权利要求的范围内，其中该前 药在体内代谢而生成如本文所示的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的 化合物。本文所述化合物的前药形式包含于权利要求的范围内，其中该 前药在体内代谢而生成如本文所示的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI) 的化合物。在一些情况下，一些本文所述的化合物可为另一种衍生物或 活性化合物的前药。在本文所述的一些实施方案中，腙在体内代谢而生 成式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物。在一些实施方案中，式 (VI)的化合物在体内代谢而生成式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物。

在某些实施方案中，本文提供的组合物包含一种或多种防腐剂以 抑制微生物活性。适当的防腐剂包括含汞物质，诸如硼酸苯汞(merfen) 和硫柳汞；稳定化的二氧化氯；以及季铵化合物，诸如苯扎氯铵、溴化 十六烷基三甲铵和氯化十六烷基吡啶。

在一些实施方案中，本文描述的制剂受益于抗氧化剂、金属螯合 剂、合硫醇的化合物和其它普通稳定剂。这样的稳定剂的实例包括但不 限于：(a)约0.5％至约2％w/v甘油；(b)约0.1％至约1％w/v甲硫氨酸， (c)约0.1％至约2％w/v一硫代甘油，(d)约1mM至约10mM EDTA，(e) 约0.01％至约2％w/v抗坏血酸，(f)0.003％至约0.02％w/v聚山梨醇酯 80，(g)0.001％至约0.05％w/v聚山梨醇酯20，(h)精氨酸，(i)肝素，(j) 硫酸葡聚糖，(k)环糊精，(l)多硫酸戊聚糖酯和其它类肝素类，(m)二价 阳离子，如镁和锌；或(n)其组合。

将包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物的本文所述的药 物组合物配制成任何合适的剂型，包括但不限于：水性口服分散体、液 体、凝胶、糖浆、酏剂、浆剂、悬浮液、固体口服剂型、气雾剂、控制 释放制剂、速融制剂、泡腾制剂、冻干制剂、片剂、粉末、丸剂、糖锭 剂、胶囊、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲式释放制剂、多微粒制 剂以及立即释放与控制释放混合型制剂。

某些局部组合物

在一些实施方案中，将式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合 物制备成经皮剂型。在一个实施方案中，本文所述的经皮制剂包含至少 三种组分：(1)式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物的制剂；(2)渗 透促进剂；以及(3)任选的水性佐剂。在一些实施方案中，经皮制剂包含 额外的组分，诸如但不限于胶凝剂、乳膏和软膏基质等。在一些实施方 案中，经皮制剂作为贴剂或创伤敷料呈现。在一些实施方案中，经皮制 剂进一步包含织造或非织造背衬材料以增强吸收及防止经皮制剂从皮肤 上移除。在其它实施方案中，本文所述的经皮制剂可维持饱和或过饱和 状态，以促进向皮肤内的扩散。

在一方面中，适合经皮施用本文所述的化合物的制剂采用经皮递 送装置和经皮递送贴剂，并可为溶解和/或分散于聚合物或粘合剂中的亲 脂性乳液或缓冲的水溶液。在一方面中，将这样的贴剂构造成用于药剂 的连续、脉冲式或按需递送。再进一步，本文所述化合物的经皮递送可 利用离子电渗贴剂等来完成。在一方面中，经皮贴剂提供式(I)、(II)、(III)、 (IV)、(V)或(VI)化合物的控制递送。在一方面中，经皮装置呈绷带形式， 其包含背衬件、含有化合物及任选的载体的储器、任选的以受控和预定 速率经较长一段时间将化合物递送至宿主皮肤的速率控制屏障，以及将 该装置固定在皮肤上的构件(means)。

在进一步的实施方案中，局部制剂包括凝胶制剂(例如，粘附到皮 肤上的凝胶贴剂)。在一些这样的实施方案中，凝胶组合物包含当与身体 接触时形成凝胶的任何聚合物(例如，包含透明质酸、普朗尼克(pluronic) 聚合物、基于聚(乳酸-共-甘醇酸)(PLGA)的聚合物等的凝胶制剂)。在该 组合物的一些形式中，该制剂包含低熔点蜡，诸如但不限于脂肪酸甘油 酯任选地与首先融化的可可脂组合的混合物。任选地，该制剂进一步包 含保湿剂。

在某些实施方案中，可采用药物化合物的递送系统，例如脂质体 和乳液。在某些实施方案中，本文提供的组合物也可包含选自例如羧甲 基纤维素、卡波姆(carbomer)(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚 丙烯酰胺、聚卡波非(polycarbophil)、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸 钠和葡聚糖的粘膜粘着性聚合物。

在一些实施方案中，本文所述的化合物可局部施用并可配制成多 种可局部施用的组合物，诸如溶液、悬浮液、洗剂、凝胶、糊剂、药棒、 香膏、乳膏或软膏。这样的药物化合物可以包含增溶剂、稳定剂、张力 增强剂、缓冲液及防腐剂。

在替代的实施方案中，配制式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的 化合物，并且其呈现为用以灌洗患部的洗剂或冲洗液。在进一步的实施 方案中，配制式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物，并且其呈现 为施用于患部的喷雾剂。

创伤敷料

在一个方面中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物作为 创伤敷料的一部分而呈现。敷料为用于施用至创伤以促进愈合和/或防止 进一步伤害的辅剂。敷料被设计为与创伤直接接触。在一些实施方案中， 包含本文所述的CSE抑制剂的创伤敷料提供CSE抑制剂的控制释放。 在其它实施方案中，包含本文所述的CSE抑制剂的创伤敷料提供CSE 抑制剂的持续释放。在其它实施方案中，包含本文所述的CSE抑制剂的 创伤敷料提供CSE抑制剂的中间释放。在进一步的实施方案中，包含本 文所述的CSE抑制剂的创伤敷料提供CSE抑制剂的中间释放。在其它 实施方案中，包含本文所述的CSE抑制剂的创伤敷料提供CSE抑制剂 的持续、中间或立即释放的组合。

任选地，包含CSE抑制剂的创伤敷料包含设计用于控制释放的 CSE抑制剂的颗粒(例如，微米级颗粒、纳米级颗粒或其混合物、非尺寸 化的颗粒(non-sized particles)、用于控制和/或持续释放的包覆颗粒)。在 一些实施方案中，创伤敷料为粘附于创伤或皮肤损伤或病况部位处皮肤 的凝胶贴剂。在一些实施方案中，凝胶贴剂包含任何合适的胶凝聚合物 (例如，乙酰透明质酸、卡波姆聚合物、普朗尼克聚合物、PLGA聚合物 等)。在一些实施方案中，创伤敷料包含在粘性胶带(例如，含药的绷带 或胶带)上的涂层。在一些实施方案中，创伤敷料为液体，其在接触皮肤 时胶凝并且以喷雾或涂抹方式施用。

在一些另外的实施方案中，CSE抑制剂与创伤敷料组合局部或全 身施用。在一些这样的实施方案中，创伤敷料是不含药的(即不含CSE 抑制剂)。在一些其它实施方案中，创伤敷料包含如上所述的CSE抑制 剂。

在进一步的实施方案中，CSE抑制剂与创伤敷料和绷带组合局部 或全身施用。

某些全身性施用的组合物

在一方面，将式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物配制成 适用于肌肉内、皮下或静脉内注射的药物组合物。在一方面，适用于肌 肉内、皮下或静脉内注射的制剂包括生理上可接受的无菌水性或非水性 溶液、分散体、悬浮液或乳液，以及用于重建成无菌可注射溶液或分散 体的无菌粉末。适当的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或载剂(vehicle) 的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油、克列莫佛 (cremophor)等)、它们的合适的混合物、植物油(诸如橄榄油)和可注射的 有机酯(诸如油酸乙酯)。例如，通过使用诸如卵磷脂的涂层，在分散体 的情况下通过维持所需要的颗粒大小，以及通过使用表面活性剂，可维 持适当的流动性。在一些实施方案中，适用于皮下注射的制剂还包含添 加剂，如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可通过各种抗细菌剂和抗 真菌剂如对羟基苯甲酸酯(paraben)、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来确保防 止微生物的生长。在一些情况下，理想的是包括等渗剂，如糖类、氯化 钠等。可注射药物形式的延长吸收可通过使用延迟吸收剂如单硬脂酸铝 和明胶来实现。

对于静脉内注射或滴注或输注，本文所述的化合物配制于水性溶 液中，优选在生理上相容的缓冲液如汉克氏溶液(Hank’s solution)、林格 氏溶液(Ringer’s solution)或生理盐水缓冲液中。对于经粘膜给药，在制 剂中使用适合于欲透过的屏障的渗透剂。此类渗透剂通常是本领域已知 的。对于其它肠胃外注射，适合的制剂包括水性或非水性溶液，优选含 有生理上相容的缓冲液或赋形剂。此类赋形剂是已知的。

肠胃外注射可包括团注或连续输注。注射用制剂可以以添加有防 腐剂的单位剂型呈现，例如在安瓿中或在多剂量容器中。本文所述的药 物组合物可以是适合作为在油性或水性载体(vehicle)中的无菌悬浮液、 溶液或乳液用于肠胃外注射的形式，并可包含配方剂(formulatory agent)， 诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。在一方面，活性成分为粉末形式，以 供在使用前用适当的载体如无菌无热原水重建。

对于吸入给药，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物配制 成作为气雾剂、薄雾(mist)或粉末使用。使用合适的推进剂，例如二氯二 氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体，从 加压包装或喷雾器中以气雾剂喷雾呈现的形式方便地递送本文所述的药 物组合物。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可通过提供用于递送计量 量的阀来确定。例如，仅举例而言，用于吸入器或吹入器的明胶的胶囊 和药筒(cartridge)可配制为含有本文所述的化合物的粉末混合物以及合 适的粉末基质如乳糖或淀粉。

代表性的鼻内制剂描述于，例如美国专利号4,476,116、5,116,817 和6,391,452中。包含式(I)的化合物的制剂采用苯甲醇或本领域已知的其 它合适的防腐剂、氟碳化合物和/或其它增溶剂或分散剂制备为在盐水中 的溶液。参见，例如，Ansel,H.C.等人,Pharmaceutical Dosage Forms and  Drug Delivery Systems,第六版(1995)。优选地，这些组合物和制剂采用 合适的无毒的药学上可接受的成分来制备。这些成分是熟悉鼻用剂型制 备的技术人员已知的，并且其中的一些可见于REMINGTON:THE  SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY，第21版，2005中。合适 的载体的选择取决于期望的鼻用剂型的确切性质，例如溶液、悬浮液、 软膏或凝胶。除了活性成分之外，鼻用剂型通常还包含大量的水。任选 地存在少量其它成分，如pH调节剂、乳化剂或分散剂、防腐剂、表面 活性剂、胶凝剂或缓冲剂及其它稳定剂和增溶剂。优选地，鼻用剂型应 与鼻分泌物等渗。

用于口服使用的药物制剂通过下列步骤获得：将一种或多种固体 赋形剂与本文描述的一种或多种化合物混合，任选地研磨所得混合物， 以及如果需要在添加合适的助剂之后对颗粒混合物进行加工，从而获得 片剂或糖锭剂芯。合适的赋形剂包括：例如，填充剂，如糖类，包括乳 糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，例如，玉米淀粉、小麦 淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维 素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其它物质，诸如：聚乙烯 吡咯烷酮(PVP或聚维酮(povidone))或磷酸钙。如果需要，添加崩解剂， 诸如交联的交联羧甲纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐 如海藻酸钠。在一些实施方案中，将染料或颜料加至片剂或糖锭剂包衣 中，以识别或表征活性化合物剂量的不同组合。

在一些实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物 的药物制剂为胶囊形式，包括由明胶制成的推入配合式胶囊以及由明胶 与增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的软密封胶囊。推入配合式胶囊包含与 诸如乳糖的填充剂、诸如淀粉的粘结剂和/或诸如滑石或硬脂酸镁的润滑 剂以及任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物溶解或 悬浮于合适的液体如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。在一些实施 方案中，添加稳定剂。例如，可以通过将上述化合物的制剂的疏松掺合 物(bulk blend)置于胶囊内部来制备胶囊。在一些实施方案中，将制剂(非 水性悬浮液及溶液)置于软明胶胶囊内。在其它实施方案中，将制剂置于 标准的明胶胶囊或非明胶胶囊如含HPMC的胶囊内。在其它实施方案中， 将制剂置于撒布胶囊内，其中该胶囊整个吞服或者在食用食物前打开胶 囊并将内容物撒布在食物上。

用于口服给药的所有制剂均为适合这种给药的剂量。

在一方面，通过将式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物与 以下一种或多种物质混合来制备固体口服剂型：抗氧化剂、调味剂及载 体材料如粘结剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳 定剂、润滑剂、湿润剂和稀释剂。

在一些实施方案中，本文公开的固体剂型为片剂(包括悬浮片剂、 速融片剂、咀嚼崩解片剂、快速崩解片剂、泡腾片剂或囊片)、丸剂、粉 末、胶囊、固体分散体、固溶体、可生物蚀解的剂型、控制释放制剂、 脉冲式释放剂型、多微粒剂型、珠粒、丹剂、颗粒剂的形式。在其它实 施方案中，该药物制剂为粉末的形式。

压缩片剂为通过压缩上述制剂的疏松掺合物而制备的固体剂型。 在各个实施方案中，片剂将包含一种或多种调味剂。

在其它实施方案中，片剂将包含围绕最终压缩片剂的膜。在一些 实施方案中，膜包衣可提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物 从制剂中的延迟释放。在其它实施方案中，膜包衣有助于患者的依从性 (例如，包衣或糖包衣)。包含的膜包衣通常占片剂重量 的约1％至约3％。

在一些实施方案中，通过将化合物颗粒与一种或多种药物赋形剂 混合以形成疏松掺合物组合物来制备固体剂型，例如，片剂、泡腾片剂 和胶囊。疏松掺合物容易细分成同等有效的单位剂型，诸如片剂、丸剂 和胶囊。在一些实施方案中，单个单位剂型包含膜包衣。这些制剂通过 常规配制技术来制备。

在另一方面，剂型包括微胶囊化的制剂。在一些实施方案中，一 种或多种其它相容性材料存在于微胶囊化材料中。示例性材料包括但不 限于pH调节剂、蚀解促进剂、消泡剂、抗氧化剂、调味剂及载体材料 如粘结剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、 润滑剂、湿润剂和稀释剂。

示例性的有用的微胶囊化材料包括但不限于：羟丙基纤维素醚 (HPC)，诸如或Nisso HPC；低取代的羟丙基纤维素醚(L-HPC)； 羟丙基甲基纤维素醚(HPMC)，诸如Seppifilm-LC、Metolose  SR、Opadry YS、PrimaFlo、Benecel MP824和Benecel  MP843；甲基纤维素聚合物，诸如乙酸硬脂酸羟丙基甲 基纤维素Aqoat(HF-LS、HF-LG、HF-MS)和乙基纤维素(EC) 及其混合物，诸如E461、聚乙 烯醇(PVA)，诸如Opadry AMB；羟乙基纤维素，诸如羧甲 基纤维素及羧甲基纤维素(CMC)的盐，诸如聚乙烯醇 与聚乙二醇的共聚物，诸如Kollicoat甘油单酯(Myverol)；甘油三 酯(KLX)；聚乙二醇；改性食用淀粉；丙烯酸聚合物及丙烯酸聚合物与 纤维素醚的混合物，诸如EPO、L30D-55、FS 30D、L100-55、L100、S100、RD100、E100、L12.5、S12.5、NE30D和NE 40D；乙酸邻苯二甲酸纤维素；Sepifilm，诸如 HPMC与硬脂酸的混合物；环糊精；以及这些材料的混合物。

用于口服给药的液体制剂剂型为选自下组的任选水性悬浮液，该 组包括但不限于，药学上可接受的水性口服分散体、乳液、溶液、酏剂、 凝胶和糖浆。参见，例如，Singh等人,Encyclopedia of Pharmaceutical  Technology,第二版,第754-757页(2002)。除了CSE抑制剂之外，该液 体剂型任选地还包含添加剂，诸如：(a)崩解剂；(b)分散剂；(c)湿润剂； (d)至少一种防腐剂；(e)粘度增强剂；(f)至少一种甜味剂；以及(g)至少一 种调味剂。在一些实施方案中，水性分散体进一步包含晶体形成抑制剂。

在一些实施方案中，本文所述的药物制剂为自乳化药物递送系统 (SEDDS)。乳液是一种不混溶相在另一相中的分散体，通常呈小滴的形 式。一般而言，乳液通过剧烈的机械分散而形成。与乳液或微乳液相反， SEDDS在添加至过量水中时自发地形成乳液而无需任何外部机械分散 或搅动。SEDDS的优点是只需要温和的混合便可将小滴分散于整个溶液 中。此外，水或水相任选地刚好在给药前添加，这确保了不稳定的或疏 水性活性成分的稳定性。因此，SEDDS提供了用于经口和肠胃外递送疏 水性活性成分的有效递送系统。在一些实施方案中，SEDDS提供了疏水 性活性成分的生物利用度的改善。制备自乳化剂型的方法包括但不限于， 例如美国专利号5,858,401、6,667,048和6,960,563。

包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物的颊用制剂使用 本领域已知的多种制剂来施用。例如，此类制剂包括但不限于美国专利 号4,229,447、4,596,795、4,755,386和5,739,136。此外，本文所述的颊 用剂型可进一步包含可生物蚀解的(可水解的)聚合物载体，该载体也用 于将该剂型粘附至颊粘膜。对于颊部或舌下给药，组合物可采取以常规 方式配制的片剂、锭剂或凝胶剂的形式。

对于静脉内注射，CSE抑制剂任选地配制于水性溶液中，优选生 理上相容的缓冲液，诸如汉克氏溶液、林格氏溶液或生理盐水缓冲液中。 对于经粘膜给药，在制剂中使用适合于欲透过的屏障的渗透剂。对于其 它肠胃外注射，适合的制剂包括水性或非水性溶液，优选含有生理上相 容的缓冲液或赋形剂。

肠胃外注射任选地包括团注或连续输注。注射用制剂任选地以添 加有防腐剂的单位剂型呈现，例如在安瓿中或在多剂量容器中。在一些 实施方案中，本文所述的药物组合物是适合作为在油性或水性载体中的 无菌悬浮液、溶液或乳液用于肠胃外注射的形式，并包含配方剂，诸如 悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。用于肠胃外给药的药物制剂包括调节颈动 脉体活性的水溶性形式的药剂的水溶液。此外，调节颈动脉体活性的药 剂的悬浮液任选地制备成合适的，例如油性注射悬浮液。

常规的配制技术包括例如以下方法中的一种或组合：(1)干混，(2) 直接压缩，(3)碾磨，(4)干法制粒或非水性制粒，(5)湿法制粒，或(6)融 合。其它方法包括，例如，喷雾干燥法、锅包衣法、熔融制粒、制粒、 流化床喷雾干燥法或包衣法(例如沃斯特(wurster)包衣法)、切向包衣法、 顶喷法、压片法、挤出法等。

用于本文所述的固体剂型的合适的载体包括但不限于阿拉伯胶、 明胶、胶体二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糖糊精、甘油、硅酸 镁、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、氯化钠、磷酸三钙、磷酸氢二钾、硬脂 酰乳酸钠、角叉菜胶、甘油单酯、甘油二酯、预胶化淀粉、羟丙基甲基 纤维素、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素、蔗糖、微晶纤维素、乳糖、甘 露糖醇等。

用于本文所述的固体剂型的合适的填充剂包括但不限于乳糖、碳 酸钙、磷酸钙、二碱式磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉末、右 旋糖、葡萄糖结合剂(dextrates)、葡聚糖、淀粉、预胶化淀粉、羟丙基甲 基纤维素(HPMC)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟丙基甲 基纤维素(HPMCAS)、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、 氯化钠、聚乙二醇等。

用于本文所述的固体剂型的合适的崩解剂包括但不限于：天然淀 粉，诸如玉米淀粉或马铃薯淀粉；预胶化淀粉或羟基乙酸淀粉钠；纤维 素，诸如甲基结晶纤维素(methylcrystalline cellulose)、甲基纤维素、微晶 纤维素、交联羧甲纤维素或交联纤维素，如交联羧甲基纤维素钠、交联 羧甲基纤维素或交联羧甲纤维素；交联淀粉，诸如羟基乙酸淀粉钠；交 联聚合物，诸如交聚维酮(crospovidone)、交联聚乙烯吡咯烷酮；藻酸， 诸如海藻酸或海藻酸的盐，如海藻酸钠；树胶，诸如琼脂、瓜尔胶、刺 槐豆胶、刺梧桐胶(Karaya)、果胶或黄蓍胶；羟基乙酸淀粉钠；膨润土； 月桂基硫酸钠；与淀粉组合的月桂基硫酸钠；等等。

粘结剂赋予固体口服剂型制剂粘聚性：对于粉末填充的胶囊制剂， 粘结剂有助于可填充入软壳或硬壳胶囊内的柱塞形成；且对于片剂制剂， 粘结剂确保片剂在压缩后仍保持完好并有助于确保在压缩或填充步骤前 掺合物的均匀性。适合在本文所述的固体剂型中用作粘结剂的材料包括 但不限于，羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂 酸羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素和微 晶纤维素、微晶右旋糖、直链淀粉、硅酸铝镁、多糖酸(polysaccharide acid)、 膨润土、明胶、聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物、交聚维酮、聚维酮、 淀粉、预胶化淀粉、黄蓍胶、糊精、糖(诸如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖 蜜、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖)、天然或合成树胶(诸如阿拉 伯胶、黄蓍胶、茄替胶(ghatti gum)、伊沙波果壳(isapol husk)的粘液、淀 粉、聚乙烯吡咯烷酮、落叶松阿拉伯半乳聚糖(larch arabogalactan)、聚乙 二醇、蜡、海藻酸钠等。

一般而言，在粉末填充的明胶胶囊制剂中使用20-70％的粘结剂水 平。片剂制剂中的粘结剂使用水平可依据是直接压缩、湿法制粒、碾压 还是使用其它赋形剂(诸如其本身可用作温和粘结剂的填充剂)而变化。 片剂制剂中高达70％的粘结剂水平是常见的。

用于本文所述的固体剂型的合适的润滑剂或助流剂包括但不限于， 硬脂酸、氢氧化钙、滑石、玉米淀粉、硬脂基富马酸钠、碱金属及碱土 金属盐(诸如铝、钙、镁、锌盐)、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂 酸锌、蜡、硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、聚 乙二醇或甲氧基聚乙二醇(诸如Carbowax^TM、PEG 4000、PEG 5000、PEG  6000)、丙二醇、油酸钠、山萮酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、苯甲酸 甘油酯、月桂基硫酸镁或钠等。

用于本文所述的固体剂型的合适的稀释剂包括但不限于，糖类(包 括乳糖、蔗糖和右旋糖)、多糖(包括葡萄糖结合剂和麦芽糖糊精)、多元 醇(包括甘露糖醇、木糖醇和山梨糖醇)、环糊精等。

用于本文所述的固体剂型的合适的湿润剂包括，例如油酸、单硬 脂酸甘油酯、失水山梨醇单油酸酯、失水山梨醇单月桂酸酯、油酸三乙 醇胺、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯、 季铵化合物(例如，Polyquat)、油酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酸镁、 多库酯钠(sodium docusate)、三醋精、维生素E TPGS等。

用于本文所述的固体剂型的合适的表面活性剂包括，例如，月桂 基硫酸钠、失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、聚山 梨醇酯、泊洛沙姆(polaxomer)、胆汁盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷与 环氧丙烷的共聚物(例如，(BASF))等。

用于本文所述的固体剂型的合适的悬浮剂包括但不限于：聚乙烯 吡咯烷酮，例如聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡 咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30；聚乙二醇，例如可具有约300至约 6000或约3350至约4000或约7000至约5400的分子量的聚乙二醇；乙 烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)；羧甲基纤维素钠；甲基纤维素； 羟丙基甲基纤维素；聚山梨醇酯80；羟乙基纤维素；海藻酸钠；树胶， 例如黄蓍胶和阿拉伯树胶、瓜尔胶、黄原胶(包括黄原树胶)；糖类；纤 维素类，诸如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基 甲基纤维素、羟乙基纤维素；聚山梨醇酯80；海藻酸钠；聚乙氧基失水 山梨醇单月桂酸酯；聚乙氧基失水山梨醇单月桂酸酯；聚维酮等。

用于本文所述的固体剂型的合适的抗氧化剂包括，例如丁基羟基 甲苯(BHT)、抗坏血酸钠和生育酚。

应当理解，在本文所述的固体剂型中使用的添加剂之间存在相当 大的重叠。因此，以上列出的添加剂应理解为仅仅是示例，而非限制可 包括于本文所述的药物组合物的固体剂型中的添加剂类型。此类添加剂 的量可由本领域技术人员根据期望的特定性质而容易地确定。

在各个实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物 的颗粒与一种或多种赋形剂进行干混合并压缩成块状，诸如片剂，其具 有的硬度足以提供这样一种药物组合物：其在口服给药后少于约30分钟、 少于约35分钟、少于约40分钟、少于约45分钟、少于约50分钟、少 于约55分钟或少于约60分钟内基本上崩解，从而将该制剂释放至胃肠 液中。

在其它实施方案中，将包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的 化合物的粉末配制成包含一种或多种药物赋形剂和调味剂。例如，通过 将该化合物与任选的药物赋形剂混合以形成疏松掺合物组合物来制备这 样的粉末。另外的实施方案还包括悬浮剂和/或湿润剂。将该疏松掺合物 均匀地细分至单位剂量包装或多剂量包装单元内。

在又一些其它实施方案中，还制备了泡腾粉末。已使用泡腾盐来 将药物分散于水中以供口服给药。

控制释放制剂

在一些实施方案中，将药物剂型配制为提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、 (V)或(VI)的化合物的控制释放。控制释放是指化合物根据期望的曲线 (profile)，经延长的一段时间，从掺有该化合物的剂型中的释放。控制释 放曲线包括，例如，持续释放、延长释放、脉冲式释放和延迟释放曲线。 与立即释放组合物相反，控制释放组合物允许根据预定的曲线，经延长 的一段时间，将药剂递送至受试者。这样的释放速率可在延长的一段时 间内提供治疗有效水平的药剂，从而与常规快速释放剂型相比，提供较 长的药理反应期，同时最小化副作用。这样的较长反应期提供了相应的 短效立即释放制剂所无法达到的多种固有益处。

在一些实施方案中，将本文所述的固体剂型配制成肠溶包衣的延 迟释放口服剂型，即利用肠溶衣来影响小肠或大肠中的释放的如本文所 述的药物组合物的口服剂型。在一方面，肠溶包衣剂型为经压缩或模制 或挤出的片剂/模制物(mold)(经包衣或未经包衣的)，其包含活性成分和/ 或其它组合物成分的微粒、粉末、丹剂、珠粒或颗粒，其本身是经包衣 或未经包衣的。在一方面，肠溶包衣口服剂型是胶囊的形式，该胶囊包 含经包衣或未经包衣的、包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合 物的丹剂、珠粒或微粒。

任何包衣均应施加至足够的厚度，以使得整个包衣在pH低于约5 的胃肠液中不溶解，但在pH约5及以上时能溶解。包衣通常选自以下 中的任何一种：

虫胶—这种包衣在pH>7的介质中溶解；丙烯酸聚合物—合适的 丙烯酸聚合物的实例包括甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸铵共聚物。 Eudragit系列E、L、S、RL、RS和NE(Rohm Pharma)在溶解于有机溶 剂时、作为水性分散体或干粉可用。Eudragit系列RL、NE和RS在胃 肠道中不可溶，但可渗透且主要用于结肠靶向。Eudragit系列E在胃中 溶解。Eudragit系列L、L-30D和S在胃中不可溶，但在肠中溶解；聚 乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯(PVAP)—PVAP在pH>5时溶解，且对于水蒸 气及胃液具有较差的渗透性。

采用常规包衣技术如喷雾包衣或锅包衣法来施加包衣。包衣厚度 必须足以确保口服剂型维持完好直到到达肠道中期望的局部递送部位。

在其它实施方案中，使用脉冲式剂型递送本文所述的制剂。脉冲 式剂型能够在受控的延迟时间后的预定时间点或在特定部位提供一个或 多个立即释放脉冲。示例性的脉冲式剂型及其制备方法公开于美国专利 号5,011,692、5,017,381、5,229,135、5,840,329和5,837,284中。在一个 实施方案中，脉冲式剂型包括至少两组颗粒(即多颗粒)，各组均包含本 文所述的制剂。第一组颗粒提供在被哺乳动物摄取时，式(I)的化合物的 基本立即剂量。第一组颗粒可为未经包衣的或包含包衣和/或密封剂。在 一方面，第二组颗粒包含经包衣的颗粒。第二组颗粒上的包衣提供了摄 取后至第二剂量释放之前约2小时至约7小时的延迟。用于药物组合物 的合适的包衣在本文中描述或是本领域已知的。

在一些实施方案中，提供了用于口服施用于受试者的包含式(I)、 (II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物的颗粒以及至少一种分散剂或悬浮剂 的药物制剂。该制剂可为用于悬浮液的粉末和/或颗粒，并且当与水混合 时获得基本均匀的悬浮液。

在一些实施方案中，将为了控制释放而配制的颗粒掺入至凝胶或 贴剂或创伤敷料中。

在一个方面，用于口服给药和/或用于作为洗剂局部给药的液体制 剂剂型为水性悬浮液的形式，该水性悬乳液选自于包括但不限于药学上 可接受的水性口服分散体、乳液、溶液、酏剂、凝胶和糖浆的组。参见， 例如，Singh等人,Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,第2版,第 754-757页(2002)。除了式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物的颗 粒外，该液体剂型还包含添加剂，诸如：(a)崩解剂；(b)分散剂；(c)湿润 剂；(d)至少一种防腐剂；(e)粘度增强剂；(f)至少一种甜味剂；以及(g) 至少一种调味剂。在一些实施方案中，水性分散体可进一步包含结晶抑 制剂。

在一些实施方案中，液体制剂还包含本领域中常用的惰性稀释剂， 诸如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂。示例性的乳化剂为乙醇、异丙醇、 碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、 二甲基甲酰胺、月桂基硫酸钠、多库酯钠、胆固醇、胆固醇酯、牛磺胆 酸、磷脂酰胆碱、油(诸如棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻 油及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇、失水山梨醇的脂肪酸酯或这 些物质的混合物等。

此外，药物组合物任选地包含一种或多种pH调节剂或缓冲剂， 包括酸，诸如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱，诸如氢氧 化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠及三羟甲基氨基甲 烷；以及缓冲液，诸如柠檬酸盐/右旋糖、碳酸氢钠及氯化铵。此类酸、 碱和缓冲液的含量为维持组合物的pH在可接受的范围内所需要的量。

此外，药物组合物任选地以使组合物的重量摩尔渗透压浓度 (osmolality)处于可接受范围内所需要的量包含一种或多种盐。此类盐包 括具有钠、钾或铵阳离子以及氯、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷 酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的那些盐； 合适的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠及硫酸铵。

其它药物组合物任选地包含用于抑制微生物活性的一种或多种防 腐剂。合适的防腐剂包括含汞的物质，诸如硼酸苯汞(merfen)和硫柳汞； 稳定化的二氧化氯；以及季铵化合物，诸如苯扎氯铵、溴化十六烷基三 甲铵和氯化十六烷基吡啶。

在一个实施方案中，本文描述的水性悬浮液和分散体维持在均质 状态至少4小时，如在USP Pharmacists'Pharmacopeia(2005年版，第905 章)中所定义的。在一个实施方案中，水性悬浮液通过持续少于1分钟的 物理搅动而再悬浮为均质悬浮液。在又一个实施方案中，无需搅动来维 持均质的水性分散体。

用于水性悬浮液和分散体的崩解剂的实例包括但不限于：淀粉， 例如天然淀粉，诸如玉米淀粉或马铃薯淀粉、预胶化淀粉或羟基乙酸淀 粉钠；纤维素，诸如甲基结晶纤维素、甲基纤维素、交联羧甲纤维素或 交联纤维素，诸如交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素或交联的交 联羧甲纤维素；交联淀粉，诸如羟基乙酸淀粉钠；交联聚合物，诸如交 聚维酮；交联聚乙烯吡咯烷酮；藻酸，诸如海藻酸或海藻酸的盐如海藻 酸钠；树胶，诸如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、刺梧桐胶(Karaya)、果胶 或黄蓍胶；羟基乙酸淀粉钠；膨润土；天然海绵；表面活性剂；树脂， 诸如阳离子交换树脂；柑橘渣；月桂基硫酸钠；与淀粉组合的月桂基硫 酸钠；等等。

在一些实施方案中，适用于本文所述的水性悬浮液和分散体的分 散剂包括，例如亲水性聚合物，电解质，60或80，PEG，聚乙 烯吡咯烷酮和基于碳水化合物的分散剂，例如羟丙基纤维素和羟丙基纤 维素醚、羟丙基甲基纤维素及羟丙基甲基纤维素醚、羧甲基纤维素钠、 甲基纤维素、羟乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂 酸羟丙基甲基纤维素、非结晶纤维素，硅酸铝镁，三乙醇胺，聚乙烯醇 (PVA)，聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物，4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-酚 与环氧乙烷和甲醛的聚合物(又称泰洛沙泊(tyloxapol))，泊洛沙姆 (poloxamer)；及泊洛沙胺(poloxamine)。在其它实施方案中，分散剂选自 不包括下列分散剂之一的组：亲水性聚合物；电解质；60或80； PEG；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；羟丙基纤维素和羟丙基纤维素醚；羟丙基 甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素醚；羧甲基纤维素钠；甲基纤维素；羟 乙基纤维素；邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素；乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤 维素；非结晶纤维素；硅酸铝镁；三乙醇胺；聚乙烯醇(PVA)；4-(1,1,3,3- 四甲基丁基)-酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物；泊洛沙姆；或泊洛沙胺。

适用于本文所述的水性悬浮液和分散体的湿润剂包括但不限于： 鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(例如，市售的 诸如Tween及Tween)和聚乙二醇、油酸、单硬脂酸甘 油酯、失水山梨醇单油酸酯、失水山梨醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺、 聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯、油酸 钠、月桂基硫酸钠、多库酯钠、三醋精、维生素E TPGS、牛磺胆酸钠、 二甲基硅油(simethicone)、磷脂酰胆碱等。

用于本文所述的水性悬浮液或分散体的合适的防腐剂包括，例如 山梨酸钾、对羟基苯甲酸酯(例如，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙 酯)、苯甲酸及其盐、对羟基苯甲酸的其它酯(诸如对羟基苯甲酸丁酯)、 醇(诸如乙醇或苯甲醇)、酚类化合物(诸如苯酚)或季铵化合物(诸如苯扎 氯铵)。如本文所用的防腐剂以足以抑制微生物生长的浓度掺入剂型中。

用于本文所述的水性悬浮液或分散体的合适的粘度增强剂包括但 不限于：甲基纤维素、黄原胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基 甲基纤维素、S-630、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸盐、阿拉伯胶、 脱乙酰壳多糖及其组合。粘度增强剂的浓度将取决于所选的药剂和期望 的粘度。

适用于本文所述的水性悬浮液或分散体的甜味剂的实例包括，例 如，阿拉伯胶糖浆、安赛蜜(acesulfame)K、阿力甜(alitame)、阿斯巴甜、 巧克力、肉桂、柑桔属植物(citrus)、可可、赛克拉美(cyclamate)、右旋 糖、果糖、姜、甘草亭酸盐、甘草属植物(glycyrrhiza)(甘草(licorice))糖 浆、甘草酸单铵(monoammonium glyrrhizinate)麦芽糖醇、 甘露糖醇、薄荷醇、新橙皮苷DC、纽甜(neotame)、粉末、糖 精、山梨糖醇、甜菊、蔗糖素、蔗糖、糖精钠、糖精、阿斯巴甜、乙酰 氨基磺酸钾(acesulfame potassium)、甘露糖醇、三氯蔗糖、塔格糖(tagatose)、 奇异果甜蛋白(thaumatin)、香草属植物(vanilla)、木糖醇或其任意组合。

给药方法和治疗方案

用于在需要该治疗的受试者中治疗本文所述的任何疾病或病况的 方法包括向所述受试者施用治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包 含至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物或其药学上可接 受的盐、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂化物。在另一个实 施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物用于制备药物， 该药物用于治疗毒性剂(例如，顺铂、氨基糖苷类和放射学造影材料)继 发的急性肾损伤(AKI)、包括急性术后疼痛在内的伤害性疼痛、神经性疼 痛(例如，三叉神经痛、糖尿病性周围神经病变和疱疹神经痛)、炎性疼 痛、神经性疼痛和炎性疼痛混合状态、类风湿性关节炎、炎性肠病、肠 易激综合征、骨关节炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、与急性胰腺炎相关 的疼痛、与慢性胰腺炎相关的疼痛、偏头痛、痛风、强直性脊柱炎、系 统性红斑狼疮(SLE)、系统性炎症应答综合征(SIRS)、多器官功能障碍综 合征(MODS)、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、敏感性皮肤(例如，痤 疮，酒渣鼻，烧伤、螫刺和接触性皮炎)，或与癌症(例如，胰腺癌、肺 癌、前列腺癌和乳腺癌)相关的疼痛，或如本文所述的病况。

在某些实施方案中，施用包含本文所述的化合物的组合物，以用 于预防性和/或治疗性处置。在某些治疗性应用中，将组合物以足以治愈 或至少部分抑制疾病或病况的至少一种症状的量施用于已经患有该疾病 或病况的患者。对于该应用有效的量取决于疾病或病况的严重程度和病 程、先前的治疗、患者的健康状况、体重和对药物的反应及治疗医生的 判断。治疗有效量任选地通过包括但不限于剂量递增临床试验的方法来 确定。

在预防性应用中，将包含本文所述的化合物的组合物施用于易患 特定疾病、病症或病况或以其他方式处于患特定疾病、病症或病况的风 险中的患者。这样的用量被定义为“预防有效量或剂量”。在该应用中， 精确的用量还取决于患者的健康状况、体重等。当用于患者时，用于该 应用的有效量将取决于疾病、病症或病况的严重程度和病程、先前的治 疗、患者的健康状况和对药物的反应及治疗医生的判断。在一方面，预 防性处置包括向先前经受正在治疗的疾病的至少一种症状且目前处于缓 解期的哺乳动物施用包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物的 药物组合物，以防止该疾病或病况的症状复发。

在患者的病况并未得到改善的某些实施方案中，根据医生的裁量， 长期施用式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物，即，施用延长的 一段时间，包括患者整个生命持续期，以便减轻或以其它方式控制或限 制患者的疾病或病况的症状。

在患者的状况确实得到改善的某些实施方案中，正在施用的药物 的剂量可暂时减少或暂时中断某个时间长度(即，“休药期(drug holiday)”)。 在具体的实施方案中，休药期的长度为2天至1年，仅举例而言，包括 2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28 天或多于28天。仅举例而言，在休药期期间的剂量减少为减少10％-100％， 仅举例而言，包括减少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、 50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％。

在某些实施方案中，正在施用的药物的剂量可暂时减少或暂时中 断某个时间长度(即“药物转换(drug diversion)”)。在具体的实施方案中， 药物转换的长度为2天至1年，仅举例而言，包括2天、3天、4天、5 天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天或多于28天。仅举 例而言，在药物转换期间的剂量减少为减少10％-100％，仅举例而言， 包括减少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、 60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％。在适当的时 间长度后，任选地恢复正常的给药计划。

在一些实施方案中，一旦已经出现患者病况的改善，如果需要则 施用维持剂量。随后，在具体的实施方案中，将给药剂量或频率或两者 根据症状而降低至保持已改善的疾病、病症或病况的水平。然而，在某 些实施方案中，患者在症状有任何复发时需要长期的间歇性治疗。

对应于这样的用量的给定药剂的量根据如下因素而变化：诸如具 体的化合物、疾病状况及其严重程度、需要治疗的受试者或主体的特性 (例如，体重、性别)，虽然如此，但也可取决于关于该病例的具体状况， 包括，例如正在施用的具体药剂、给药途径、正在治疗的病况以及正在 接受治疗的受试者或主体。然而，一般而言，用于成年人治疗的剂量通 常为每日0.01mg–5000mg。在一方面，用于成年人治疗的剂量为每日 约1mg至约1000mg。在一个实施方案中，期望的剂量方便地以单剂量 呈现，或者以同时(或经短的时间段)或以适当的间隔施用的分剂量(例如 每日2、3、4个或更多个亚剂量)呈现。

在一些实施方案中，当患者开始CSE抑制剂方案时，该患者也开 始断绝(例如逐步减少剂量)第二治疗方案(例如甲基黄嘌呤)。

在一个实施方案中，适用于本文所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V) 或(VI)的化合物的每日剂量为每kg体重约0.01mg至约10mg。在具体 的实施方案中，适用于大型哺乳动物(包括但不限于人类)的指示的每日 剂量在约0.5mg至约1000mg的范围内，方便地以分剂量施用，包括但 不限于每日最多四次。在一个实施方案中，每日剂量以延长释放形式进 行施用。在某些实施方案中，用于口服给药的合适的单位剂型包含约1 mg至500mg活性成分。在其它实施方案中，根据有关个体治疗方案的 多个变量，每日剂量或该剂型中活性成分的量低于或高于本文所指示的 范围。在各个实施方案中，每日剂量及单位剂量根据多个变量而改变， 这些变量包括但不限于，所用化合物的活性、待治疗的疾病或病况、给 药模式、受试个体的需要、正在治疗的疾病或病况的严重程度以及执业 医生的判断。

此类治疗方案的毒性和疗效通过细胞培养物或实验动物中的标准 药学程序来确定，包括但不限于LD₅₀和ED₅₀的确定。毒性与疗效之间 的剂量比为治疗指数并且将其表示为LD₅₀与ED₅₀之比。在某些实施方 案中，使用从细胞培养试验及动物研究中得到的数据来制定用于哺乳动 物(包括人类)的治疗有效的每日剂量范围和/或治疗有效的单位剂量。在 一些实施方案中，本文所述化合物的每日剂量处于包括具有最低毒性的 ED₅₀的循环浓度的范围内。在某些实施方案中，每日剂量范围和/或单位 剂量根据所采用的剂型和使用的给药途径而在此范围内变化。

联合疗法

在一个实施方案中，将式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的CSE 抑制剂与抗炎剂联合施用于有此需要的个体。此类抗炎剂的实例包括但 不限于止痛剂、非甾体抗炎药(NSAID)、COX-2抑制剂等。

在另一个实施方案中，将式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的CSE 抑制剂与止痛药物联合施用于有此需要的个体。此类止痛药物的实例包 括但不限于扑热息痛，加巴喷丁，普瑞巴林，度洛西汀，诸如水杨酸盐 的非甾体抗炎药(NSAID)，诸如吗啡和阿片的阿片样药物，和诸如可待 因、氧可酮(oxycodone)等类似物，以及阿片样物质节制(sparing)化合物。

在另外的实施方案中，将式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的CSE 抑制剂与防腐剂(例如，过氧化氢、碘、氯己定(chlorhexidine)、硼酸、苯 扎氯铵(BAC)、溴化十六烷基三甲铵(CTMB)、氯化十六烷基吡啶(Cetrim， CPC)、苄索氯铵(BZT)等)联合施用于有此需要的个体。

在进一步的实施方案中，将式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的 CSE抑制剂与麻醉剂(例如苯佐卡因(benzocaine)、利多卡因(lidocaine)等) 联合施用于有此需要的个体。

在另外的实施方案中，将式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的CSE 抑制剂与一种或多种用于治疗变态反应的药剂联合施用于有此需要的个 体，该药剂包括但不限于：抗组胺剂与解充血剂的组合(西替利嗪 (cetirizine)和假麻黄碱；地氯雷他定(desloratadine)和假麻黄碱ER；非索 非那定(fexofenadine)和假麻黄碱；氯雷他定和假麻黄碱)；抗组胺剂(氮 斯汀(azelastine)喷鼻剂；溴苯那敏；溴苯那敏口服悬浮液；卡比沙明 (carbinoxamine)；西替利嗪；氯苯那敏(chlorpheniramine)；氯马斯汀 (clemastine)；地氯雷他定(desloratadine)；右氯苯那敏(dexchlorpheniramine) ER；右氯苯那敏口服糖浆；口服苯海拉明(diphenhydramine)；非索非那 定；氯雷他定；异丙嗪(promethazine))；解充血剂(假麻黄碱)；白三烯调 节剂(孟鲁司特(montelukast)；孟鲁司特颗粒剂)；鼻用抗胆碱能药物(异 丙托铵(ipratropium))；鼻用皮质类固醇(倍氯米松(beclomethasone)鼻吸入 剂；布地奈德(budesonide)鼻吸入剂；氟尼缩松(flunisolide)鼻吸入剂；氟 替卡松(fluticasone)鼻吸入剂；莫米松(mometasone)喷鼻剂；曲安西龙 (triamcinolone)鼻吸入剂；曲安西龙喷鼻剂)；鼻解充血剂(苯肾上腺素 (phenylephrine))；鼻用肥大细胞稳定剂(色甘酸(cromolyn)喷鼻剂)等。

在进一步的实施方案中，将式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的 CSE抑制剂与抗生素联合施用于有此需要的个体。在又一些其它实施方 案中，将式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的CSE抑制剂与创伤敷料联 合施用于有此需要的个体。

适合与调节颈动脉体活性的药剂联合治疗的药剂的实例包括：碳 酸酐酶抑制剂(例如，乙酰唑胺)；胆碱酯酶抑制剂(例如，多奈哌齐)；腺 苷抑制剂(例如，茶碱)；促孕剂(例如，孕酮)；阿片样拮抗剂(例如，纳 洛酮)；中枢神经系统刺激剂(例如，烟碱)；5-羟色胺能药剂(例如，帕罗 西汀)，包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)；抗抑郁剂(例如，普 罗替林)，包括常规和/或三环抗抑郁剂；抗高血压药(例如，美托洛尔、 西拉普利、普萘洛尔(propranolol)、阿替洛尔、氢氯噻嗪)；钙通道拮抗 剂(例如，伊拉地平)；ACE抑制剂(例如，螺普利)；呼吸兴奋剂(例如， 多沙普仑)；α-2肾上腺素能激动剂(例如，可乐定)；γ氨基丁酸激动剂(例 如，巴氯芬)；谷氨酸拮抗剂(例如，沙贝鲁唑)；或气体呼吸兴奋剂(诸如， 二氧化碳)。

联合制剂和试剂盒

本文还提供了用于本文所述疗法的试剂盒。在一些实施方案中， 该试剂盒包含CSE抑制剂和第二治疗方案。此类试剂盒通常将包含如本 文公开的一种或多种活性剂和用于使用该试剂盒的说明书。

在一些实施方案中，试剂盒包括载体、包装或容器，该容器被区 室化以容纳一个或多个容器，诸如小瓶、管等，每个容器均包括将在本 文所述方法中使用的单独元件中的一种。合适的容器包括，例如瓶、小 瓶、注射器及试管。在其它实施方案中，容器由多种材料如玻璃或塑料 制成。

在某些实施方案中，药物组合物在包装或分配装置中提供，该包 装或分配装置含有一个或多个含CSE抑制剂的单位剂型。在另一个实施 方案中，包装例如含有金属或塑料箔，诸如泡罩包装。

用于鉴定CSE抑制剂的试验

在一些实施方案中，CSE抑制剂通过使用体外试验来鉴定。举例 而言，CSE酶活性的体外试验描述于Zhong等人,Chinese Medical Journal, 2009,122,326-330中。在一些实施方案中，体外酶试验适用于使用任何 合适的方法进行的高通量筛选(HTS)。

在一些实施方案中，使用体内试验来确定CSE抑制剂的效果。在 一些实施方案中，用于鉴定CSE抑制剂的体内试验包括：

(a)由已施用试验化合物的试验动物制备器官或组织匀浆；及

(b)基于吸光度计算H₂S浓度；

其中H₂S浓度的降低表明该试验化合物为CSE抑制剂。在前述试验的一 些实施方案中，使试验动物经受常氧、急性缺氧、慢性间歇性缺氧、高 碳酸血或其组合。任选的中间步骤包括：

对L-半胱氨酸进行酶促反应；

使用乙酸锌和三氯乙酸猝灭该酶促反应；

使硫化锌与酸性N,N-二甲基-对苯二胺硫酸盐和氯化铁反应；以及

使用微孔板读取仪测量试验混合物的吸光度。

在一些实施方案中，用于鉴定CSE抑制剂的体内试验包括：

(a)从已施用试验化合物的试验动物中分离器官或组织；

(b)通过用不同水平的氧气和/或二氧化碳灌注记录腔室来刺激 (challenge)该记录腔室中的器官或组织；以及

(c)记录动作电位；

其中动作电位的降低表明该试验化合物为CSE抑制剂。在前述试验的一 些实施方案中，使试验动物经受常氧、急性缺氧、慢性间歇性缺氧、高 碳酸血或其组合。任选的中间步骤包括：

将所述器官或组织置于用温生理盐水浇注的记录腔室内。

任选的用于记录动作电位的仪器包括在PowerLab/8P机器上的抽 吸电极。

实施例

以下具体实施例应理解为仅仅是说明性的，并不以任何方式限定 该公开内容的其余部分。

除非在实施例中另有说明，否则所有合成化学均在标准实验室玻 璃器皿中进行。商业试剂原样使用。

实施例1：3-(1-(1H-四唑-5-基)肼基)-N,N-二甲基丙-1-胺(3)的合成

步骤1：3-(1-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)肼基)-N,N-二甲基丙-1- 胺(2)的合成

将5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑(1)(500mg，1.85mmol)与(3- 肼基丙基)二甲胺(436mg，3.72mmol)在2-丙醇(5mL)中的混合物在 80℃下搅拌18小时。蒸发该反应混合物并将残余物溶解于二氯甲烷 (20mL)与盐水(10mL)的混合物中。分离各层并用二氯甲烷(20mL)萃 取水层。合并的有机层用水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸 发。粗产物通过用二氯甲烷：甲醇：三乙胺(100:5:0.5)洗脱的柱色谱 法纯化，得到呈橙色油状物的3-(1-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基) 肼基)-N,N-二甲基丙-1-胺(2)(320mg，1.05mmol，57％)。ESMS m/z 306 (M+H)⁺。

步骤2：3-(1-(1H-四唑-5-基)肼基)-N,N-二甲基丙-1-胺(3)的合成

将(3-{N-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基]肼基}丙基)二甲胺 (120mg，0.39mmol)与6M盐酸(1.2mL)的混合物在微波照射下于120 ℃加热1.5小时。蒸发该反应混合物并将粗产物通过用二氯甲烷：甲 醇：氨(4:1:0.2→1:1:0.5)洗脱的柱色谱法纯化。将该产物用甲醇磨碎， 得到呈白色结晶固体的3-(1-(1H-四唑-5-基)肼基)-N,N-二甲基丙-1-胺 (3)(10mg，0.05mmol，13％)。ESMS m/z 186(M+H)⁺；¹H NMR(400 MHz,D₂O)δ3.55(t,J＝6.5Hz,2H),3.16-3.27(m,2H),2.90(s,6H), 2.03-2.13(m,2H)。

实施例2：2-(1-(1H-四唑-5-基)肼基)-N,N-二甲基乙胺(4)的合成

2-(1-(1H-四唑-5-基)肼基)-N,N-二甲基乙胺(4)按照类似于实施 例1的程序制备。ESMS m/z 172(M+H)⁺。

实施例3：5-(1-(丙-2-炔基)肼基)-1H-四唑(7)的合成

步骤1：1-(丙-2-炔基)肼甲腈(6)的合成

在0℃下向溴化氰(0.37g，3.49mmol)在二氯甲烷(16.5mL)中的 溶液中添加丙-2-炔基肼二盐酸盐(5)(0.50g，3.49mmol)与碳酸钾(0.97 g，6.99mmol)在水(10mL)中的混合物。将反应混合物在0℃下搅拌1 小时。分离各层并用二氯甲烷(2x 30mL)萃取水层。合并的有机层经 硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残余物通过用二氯甲烷：甲醇(100:1)洗脱 的柱色谱法纯化，得到呈淡黄色油状物的1-(丙-2-炔基)肼甲腈(6)(120 mg，1.26mmol，36％)。ESMS m/z 96(M+H)⁺；¹H NMR(500MHz,CDCl₃) δ4.25(br.s,2H),3.97(d,J＝2.4Hz,2H),2.53(t,J＝2.4Hz,1H)。

步骤2：5-(1-(丙-2-炔基)肼基)-1H-四唑(7)的合成

将1-(丙-2-炔基)肼甲腈(6)(145mg，1.52mmol)、叠氮化钠(119 mg，1.83mmol)和氯化铵(98mg，1.83mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2 mL)中的混合物在90℃下搅拌1小时。将所得的混合物过滤并蒸发。 残余物通过用二氯甲烷：甲醇：氢氧化铵(4:1:0.2)洗脱的柱色谱法纯 化，得到呈淡黄色胶状物的标题化合物(120mg，0.87mmol，57％)。 ESMS m/z 139(M+H)⁺；¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆,盐)δ4.13(d,J＝ 2.0Hz,2H),3.05(br.s,1H)。

实施例4-11

下列化合物是使用步骤1的适当官能化的肼通过实施例3的方法 制备的。

实施例12：3-(1-(1H-四唑-5-基)肼基)丙-1-胺二盐酸盐(13)的合成

步骤1：3-氯丙胺盐酸盐(8)的合成

在将温度维持在0-10℃的同时，向亚硫酰氯(8.68g，1.32mmol) 在无水氯仿(30mL)中的溶液中逐滴添加3-氨基丙-1-醇(4.49g，59.19 mmol)。使该混合物升温至室温，然后回流加热3小时。将该混合物 冷却至室温并收集沉淀物，得到呈绿色固体的3-氯丙胺盐酸盐(8) (7.07g，55.15mmol，93％)。ESMS m/z 94(M+H)⁺。

步骤2：3-氯丙基氨基甲酸叔丁酯(9)的合成

将3-氯丙胺盐酸盐(8)(5.00g，38.46mmol)与三乙胺(4.11g， 40.58mmol)在二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌30分钟。使该混合 物冷却至0℃并添加二碳酸二叔丁酯(8.86g，40.58mmol)的二氯甲烷 (30mL)溶液。该混合物在室温下搅拌2小时。该反应混合物用10％ 硫酸氢钾水溶液(40mL)和水(40mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过 滤并蒸发，得到呈浅棕色油状物的3-氯丙基氨基甲酸叔丁酯(9)(7.89g， 40.77mmol，定量的)。粗物质不经进一步纯化即用于下一步骤。ESMS  m/z 138(M+H–t-Bu)⁺。

步骤3：3-肼基丙基氨基甲酸叔丁酯(10)的合成

经80分钟将3-氯丙基氨基甲酸叔丁酯(9)(3.80g，19.62mmol) 的乙醇(14.5mL)溶液逐滴添加至水合肼(6.40g，128.00mmol)在乙醇 (14.5mL)中的回流溶液中。该混合物在回流下搅拌1小时。然后蒸发 该反应混合物，并且残余物用二乙醚(60mL)稀释。分离两层。将有 机层用饱和碳酸钠溶液(17mL)洗涤并蒸发，得到呈黄色油状物的3- 肼基丙基氨基甲酸叔丁酯(10)(1.60g，8.45mmol，43％)。粗物质不经 进一步纯化即用于下一步骤。ESMS m/z 190(M+H)⁺。

步骤4：3-(1-氰基肼基)丙基氨基甲酸叔丁酯(11)的合成

溴化氰(1.68g，15.8mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液在0℃下同 时添加3-肼基丙基氨基甲酸叔丁酯(10)(3.00g，15.85mmol)在水(16 mL)中的混合物和碳酸钠(837mg，7.90mmol)的水(16mL)溶液。反应 混合物在0℃下搅拌1小时。然后分离两层。有机层经硫酸钠干燥， 过滤，并在维持温度低于10℃的同时蒸发，得到呈黄色油状物的3-(1- 氰基肼基)丙基氨基甲酸叔丁酯(11)(2.12g，9.89mmol，63％)。ESMS  m/z 159(M+H–t-Bu)⁺。

步骤5：3-(1-(1H-四唑-5-基)肼基)丙基氨基甲酸叔丁酯(12)的合成

将3-(1-氰基肼基)丙基氨基甲酸叔丁酯(11)(2.12g，9.89mmol)、 叠氮化钠(780mg，12.00mmol)和氯化铵(642mg，12.00mmol)在无水 N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物在40℃下搅拌18小时。将反应 混合物过滤并蒸发。残余物通过用氯仿：甲醇(95:5)洗脱的柱色谱法 纯化，得到呈黄色油状物的3-(1-(1H-四唑-5-基)肼基)丙基氨基甲酸叔 丁酯(12)(1.08，4.20mmol，42％)。ESMS m/z 258(M+H)⁺。

步骤6：3-(1-(1H-四唑-5-基)肼基)丙-1-胺二盐酸盐(13)的合成

向3-(1-(1H-四唑-5-基)肼基)丙基氨基甲酸叔丁酯(12)(134mg， 0.52mmol)中添加4.0M氯化氢的甲醇溶液(1.5mL)，并且该混合物在 室温下搅拌2小时。收集沉淀物并用甲醇(2x 0.5mL)洗涤，得到呈白 色固体的3-(1-(1H-四唑-5-基)肼基)丙-1-胺二盐酸盐(13)(59mg，0.26 mmol，51％)。ESMS m/z 158(M+H)⁺；¹H NMR(500MHz,D₂O)δ3.73(t, J＝5.0Hz,2H),3.13(m,2H),2.14(m,2H)。

实施例13-15

下列化合物是使用步骤1中的适当官能化的胺通过实施例12的 方法制备的。

实施例16：5-(3-(1-(1H-四唑-5-基)肼基)丙基)-1H-四唑(19)的合成

步骤1：5-肼基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑(15)的合成

将5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑(1)(3.10g，11.43mmol)和水 合肼(2.21mL，45.67mmol)在2-丙醇(25mL)中的混合物在60℃下搅 拌16小时。蒸发去除2-丙醇并且将残余物用水(20mL)磨碎，得到呈 灰白色结晶固体的5-肼基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑(15)(2.04g，9.17 mmol，80％)。ESMS m/z 221(M+H)⁺。

步骤2：1-(4-甲氧基苄基)-5-(2-(丙-2-亚基)肼基)-1H-四唑(16)的合成

将[1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基]肼(15)(1.80g，8.17mmol)、 丙酮(18mL)和3滴4M盐酸在二乙醚中的混合物在室温下搅拌16小 时。收集沉淀物，得到呈灰白色结晶固体的1-(4-甲氧基苄基)-5-(2-(丙 -2-亚基)肼基)-1H-四唑(16)(1.91g，7.33mmol，90％)。ESMS m/z 261 (M+H)⁺。

步骤3：4-(1-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)-2-(丙-2-亚基)肼基)丁 腈(17)的合成

将1-(4-甲氧基苄基)-5-(2-(丙-2-亚基)肼基)-1H-四唑(16)(0.50g， 1.92mmol)、氢化钠(0.12g，3.00mmol，60％分散液)和无水四氢呋喃 (5mL)的混合物在0℃下搅拌0.5小时。在0℃下将4-溴丁腈(285μL， 2.87mmol)添加至搅拌的混合物中，并且使反应混合物升温至室温并 搅拌18小时。在室温下添加额外部分的氢化钠(76mg，1.90mmol， 60％)和4-溴丁腈(190μL，1.90mmol)，并且将反应混合物搅拌24小时 并蒸发。将残余物溶解于水(15mL)中并用二氯甲烷(3x 15mL)萃取。 合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。粗产物通过用正己烷：乙 酸乙酯(2:3v/v)洗脱的柱色谱法纯化，得到呈黄色油状物的4-(1-(1-(4- 甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)-2-(丙-2-亚基)肼基)丁腈(17)(492mg，1.50 mmol，78％)。ESMS m/z 328(M+H)⁺。

步骤4：5-(1-(3-(1H-四唑-5-基)丙基)肼基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑 (18)的合成

将4-(1-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)-2-(丙-2-亚基)肼基)丁 腈(17)(490mg，1.50mmol)、叠氮化钠(117mg，1.80mmol)和氯化铵 (96mg，1.80mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在 90℃下搅拌18小时。向该混合物中加入更多的叠氮化钠(78mg，1.20 mmol)和氯化铵(64mg，1.20mmol)并在90℃下进一步持续搅拌18小 时。以24小时间隔向该混合物中添加额外部分的叠氮化钠(2x 78mg， 1.20mmol)和氯化铵(2x 64mg，1.20mmol)，并在90℃下搅拌该反应。 总共3天后，蒸发该混合物，将残余物悬浮于2-丙醇(20mL)中并过 滤。蒸发滤液，得到呈黄色油状物的5-(1-(3-(1H-四唑-5-基)丙基)肼 基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑(18)(320mg，0.97mmol，65％)。(M+H)⁺331。粗产物不经纯化即用于下一步骤。

步骤5：5-(3-(1-(1H-四唑-5-基)肼基)丙基)-1H-四唑(19)的合成

将5-(1-(3-(1H-四唑-5-基)丙基)肼基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑 (18)(320mg，0.97mmol)和6M盐酸在水中的混合物在微波加热下于 100℃搅拌3小时。蒸发该混合物并通过用二氯甲烷：甲醇：氨(4:1:0.2 物并通过用二氯甲烷洗脱的柱色谱法纯化。使产物从乙醇中再结晶， 得到呈灰白色结晶固体的5-(3-(1-(1H-四唑-5-基)肼基)丙基)-1H-四唑 (19)(15mg，0.07mmol，7％)。ESMS m/z 211(M+H)⁺；¹H NMR(400MHz, MeOH-d4)δ3.66(t,J＝6.9Hz,2H),3.03(t,J＝7.4Hz,2H),2.23(quint,J ＝7.2Hz,2H)。

实施例17：(E)-5-(2-亚苄基肼基)-1H-四唑(21)的合成

将5-肼基-1H-四唑(20)(10mg，0.10mmol)和苯甲醛(11mg，0.10 mmol)在1,4-二氧杂环己烷(100μL)中的混合物在室温下搅拌18小时。 收集沉淀物，得到呈白色结晶固体的(E)-5-(2-亚苄基肼基)-1H-四唑(21) (6.5mg，0.03mmol，34％)。ESMS m/z 189(M+H)⁺；¹H NMR(500MHz, DMSO-d₆)δ11.79(s,1H),8.04(s,1H),7.78(d,J＝6.9Hz,2H),7.43(t,J＝ 7.3Hz,2H),7.36-7.41(m,1H)。

实施例18-25

下列化合物是使用适当官能化的醛或酮通过实施例17的方法 制备的。

实施例26：(E)-3-(2-(1H-四唑-5-基)亚肼基)-1-(4-(二甲基氨基)苯基) 丙-1-酮(23)的合成

步骤1：3-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-氧代丙醛(22)的合成

在0-5℃下向4-二甲基氨基苯乙酮(1.00g，6.13mmol)和甲酸乙 酯(580μL，7.16mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的混合物中添加在甲 醇(1.70mL，7.18mmol)中的25％甲醇钠。该反应混合物在此温度下搅 拌1小时，然后在室温下搅拌18小时。收集沉淀物并用二乙醚(10mL) 洗涤，得到呈浅黄色结晶固体的3-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-氧代丙醛 (22)(0.53g，2.48mmol，40％)。ESMS m/z 192(M+H)⁺。

步骤2：(E)-3-(2-(1H-四唑-5-基)亚肼基)-1-(4-(二甲基氨基)苯基)丙-1- 酮(23)的合成

在0℃下向3-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-氧代丙醛(22)(50mg，0.23 mmol)和乙醇(3mL)的混合物中添加(1H-四唑-5-基)肼盐酸盐(37mg， 0.27mmol)。反应混合物在该温度下搅拌10分钟。收集沉淀物并用乙 醇(1ml)洗涤，得到呈淡黄色结晶固体的(E)-3-(2-(1H-四唑-5-基)亚肼 基)-1-(4-(二甲基氨基)苯基)丙-1-酮(23)(31mg，0.11mmol，48％，4:1 E:Z)。ESMS m/z 274(M+H)⁺；¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.41(s, 0.8H),10.93(s,0.2H),7.80-7.89(m,2H),7.56(t,J＝5.6Hz,0.8H),7.09(t, J＝5.1Hz,0.2H),6.71-6.78(m,2H),4.10(d,J＝5.4Hz,0.4H),3.93(d,J ＝5.9Hz,1.6H),3.04(s,1.2H),3.03(s,4.8H)。

实施例27：(E)-N,N-二甲基-4-((2-甲基-2-(1H-四唑-5-基)亚肼基)甲基) 苯胺(26)的合成

步骤1：1-(4-甲氧基苄基)-5-(1-甲基肼基)-1H-四唑(24)的合成

将5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑(1)(600mg，2.23mmol)和甲 基肼(235μL，4.46mmol)在2-丙醇(5.3mL)中的混合物在60℃下搅拌 20小时。蒸发该反应混合物，并且使残余物从2-丙醇中再结晶，得 到呈灰白色结晶固体的1-(4-甲氧基苄基)-5-(1-甲基肼基)-1H-四唑(24) (54mg，0.23mmol，10％)。ESMS m/z 235(M+H)⁺。

步骤2：5-(1-甲基肼基)-1H-四唑(25)的合成

将1-(4-甲氧基苄基)-5-(1-甲基肼基)-1H-四唑(24)(391mg，1.67 mmol)和10％钯/碳(195mg)在甲醇(4mL)中的混合物在氢气气氛下搅 拌20小时。通过硅藻土(Celite)过滤该反应混合物并蒸发滤液。使粗 产物从2-丙醇(3mL)中再结晶，得到呈灰白色结晶固体的5-(1-甲基肼 基)-1H-四唑(25)(72mg，0.63mmol，38％)。ESMS m/z 114(M+H)⁺；¹H  NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ14.57(br.s,1H),4.94(br.s,2H),3.14(s, 3H)。

步骤3：(E)-N,N-二甲基-4-((2-甲基-2-(1H-四唑-5-基)亚肼基)甲基)苯 胺(26)的合成

将5-(1-甲基肼基)-1H-四唑(25)(20mg，0.18mmol)、4-二甲基 氨基苯甲醛(26mg，0.17mmol)和一滴3.8M氯化氢溶液在1,4-二氧杂 环己烷中的混合物在1,4-二氧杂环己烷(400μL)中在室温下搅拌18小 时。收集沉淀物，得到呈白色结晶固体的(E)-N,N-二甲基-4-((2-甲基 -2-(1H-四唑-5-基)亚肼基)甲基)苯胺(26)(17mg，0.07mmol，37％)。 ESMS m/z 246(M+H)⁺；¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.84(s,1H),7.78 (d,J＝8.8Hz,2H),6.92(br.s,2H),3.54(s,3H),3.00(s,6H)。

实施例28：5-(1-甲基-2-(丙-2-亚基)肼基)-1H-四唑(27)的合成

将5-(1-甲基肼基)-1H-四唑(25)(20mg，0.18mmol)和丙酮(500 μL)的混合物在室温下搅拌18小时。蒸发该反应混合物，得到呈淡黄 色油状物的5-(1-甲基-2-(丙-2-亚基)肼基)-1H-四唑(27)(27mg，0.18 mmol，100％)。ESMS m/z 155(M+H)⁺；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ3.31 (s,3H),2.13(s,3H),2.12(br.s,3H)。

实施例29：2-甲基-5-(1-甲基肼基)-2H-四唑(28)的合成

在0℃下向5-(1-甲基肼基)-1H-四唑(25)(100mg，0.87mmol)和 甲醇(25mL)的混合物中添加重氮甲烷(8.76mmol)的二乙醚(60mL)溶 液。反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌18小时。蒸 发该反应混合物，粗产物通过用正己烷：乙酸乙酯(3:2)洗脱的柱色谱 法纯化，得到呈淡黄色结晶固体的2-甲基-5-(1-甲基肼基)-2H-四唑(28) (6mg，0.04mmol，5％)。ESMS m/z 129(M+H)⁺.¹H NMR(500MHz, MeOH-d₄)δ4.18(s,3H),3.15(s,3H)，结构通过¹H,¹⁵N HMBC确定。

实施例30：5-(2-(1-乙氧基环丙基)肼基)-1H-四唑(29)的合成

将5-肼基-1H-四唑二盐酸盐(150mg，0.87mmol)、醋酸钠(141mg， 1.72mmol)和(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(174μL，0.87mmol)在乙醇 (7.5mL)中的混合物在80℃下搅拌16小时。蒸发该反应混合物，并且 将残余物用无水四氢呋喃(10mL)磨碎。蒸发滤液并且使粗产物从2- 丙醇(3mL)中再结晶。收集产物并用二异丙醚(1mL)洗涤，得到呈灰 白色结晶固体的5-(2-(1-乙氧基环丙基)肼基)-1H-四唑(29)(30mg，0.16 mmol，18％)。ESMS m/z 185(M+H)⁺；¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ 14.47(br.s,1H),8.44(s,1H),6.23(s,1H),3.56(q,J＝6.9Hz,2H),1.03(t, J＝6.9Hz,3H),0.77-0.83(m,2H),0.71-0.77(m,2H)。

实施例31：5-(1-乙基肼基)-1H-1,2,4-三唑盐酸盐(37)的合成

步骤1：(E)-2-亚乙基肼甲酸叔丁酯(31)的合成

向肼甲酸叔丁酯30(2.0g，12.6mmol)在甲苯(15ml)中的搅拌溶 液中添加乙醛(0.7ml，13.9mmol)。将该溶液加热至50℃1小时，然 后在室温下搅拌24小时。浓缩该混合物，得到呈无色油状物的(E)-2- 亚乙基肼甲酸叔丁酯(31)(97.5％)。ESMS:159(M⁺+1)。

步骤2：2-乙基肼甲酸叔丁酯(32)的合成

向-78℃下2-亚乙基肼甲酸叔丁酯(31)(6.6g，37.0mmol)在THF (50mL)中的搅拌溶液中添加作为在甲苯中的1.5M溶液的DIBAL(31 ml，92.6mmol)。反应在-78℃维持2小时，然后在-40℃维持2小时。 然后使该混合物升温至室温，随后添加Rochelle盐(酒石酸钠钾水溶 液)溶液，并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。分离有机相并且用 Et₂O(2x 75ml)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥 (Na₂SO₄)，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶快速色谱法进行的纯化 得到呈无色油状物的2-乙基肼甲酸叔丁酯(32)(3.0g，49％)。ESMS:183 (M⁺+23)。

步骤3：2-硫代氨基甲酰基-2-乙基肼甲酸叔丁酯(33)的合成

向2-乙基肼甲酸叔丁酯(32)(5.8g，36.6mmol)在乙酸乙酯(30mL) 中的搅拌溶液中添加TMSSCN(4.8g，36.6mmol)，并将该反应混合 物回流加热5小时。反应完成后，在减压下蒸发去除溶剂，得到2- 硫代氨基甲酰基-2-乙基肼甲酸叔丁酯(33)，产率为48％。¹H NMR(400 MHz,CD₃OD)δ1.2(t,3H),1.5(s,9H),4.1(br s,2H),6.2(br s,2H),6.4(br  s,1H)。

步骤4：2-乙基-2-(亚氨基(甲硫基)甲基)肼甲酸叔丁酯(34)的合成

向2-硫代氨基甲酰基-2-乙基肼甲酸叔丁酯(33)(3g，13.2mmol) 在乙腈(30ml)中的搅拌溶液中添加碘代甲烷(9.38g，66mmol)，并且 将反应混合物在60℃下加热1小时。反应完成后，在减压下蒸发去除 溶剂，并用二乙醚洗涤粗残余物并干燥，得到2-乙基-2-(亚氨基(甲硫 基)甲基)肼甲酸叔丁酯(34)，产率为94％。ESMS:234.1(M⁺+1)。

步骤5：2-乙基-2-(1H-1,2,4-三唑-5-基)肼甲酸叔丁酯(36)的合成

向2-乙基-2-(亚氨基(甲硫基)甲基)肼甲酸叔丁酯(34)(500mg， 2.14mmol)和甲酰肼(35)(155mg，2.57mmol)在二甲基甲酰胺(10ml) 中的搅拌溶液中添加二异丙基乙基胺(830mg，6.43mmol)，并且将反 应混合物加热至回流15小时。反应完成后，向反应混合物中加水， 并用乙酸乙酯萃取(2x 50ml)。分离有机层且经硫酸钠干燥，过滤并 减压浓缩得到粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到2-乙基 -2-(1H-1,2,4-三唑-5-基)肼甲酸叔丁酯(36)，产率为12％。¹H NMR(400 MHz,CD₃OD)δ1.2(t,3H),1.5(s,9H),3.6(br s,2H),7.7(br s,1H)。

步骤6：5-(1-乙基肼基)-1H-1,2,4-三唑盐酸盐(37)的合成

向搅拌的MeOH·HCl溶液(5ml)中添加2-乙基-2-(1H-1,2,4-三唑 -5-基)肼甲酸叔丁酯(36)(40mg，0.17mmol)，并且所得混合物在室温 下搅拌12小时。反应完成后，在减压下去除溶剂，用乙醚洗涤两次 并在减压下干燥，得到5-(1-乙基肼基)-1H-1,2,4-三唑盐酸盐(37)，产 率为75％。¹H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.2(t,3H),3.6(q,2H),8.5(s, 1H),10.2-10.4(brs,2H)。HPLC纯度：90.89％；ESMS：127.85(M⁺)。

实施例32：3-(1-甲基肼基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮盐酸盐(42)的合成

步骤1：1-(二苯基亚甲基)-2-甲基肼(38)的合成

在20℃下，向苯甲酮(18g，100mmol)在MeOH(200mL)和AcOH (200mL)中的溶液中添加甲基肼(12mL，100mmol)。在70℃下搅拌3 小时后，浓缩该混合物，并用乙酸乙酯(10mL)和水(15mL)稀释。分 离有机层。用乙酸乙酯洗涤(10mL x 2)水层。用盐水洗涤合并的有机 层，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到呈白色油状物的38(10.5g)。 LCMS(ESI):m/z 211.1(M+1)⁺。

步骤2：2-(二苯基亚甲基)-1-甲基肼甲腈(39)的合成

将38(10.5g，50mmol)和BrCN(5.3g，50mmol)在DMF(100 mL)中的混合物加热至50℃，然后添加K₂CO₃并在50℃下搅拌过夜。 添加EtOAc(250mL)并用盐水(250mL x 3)洗涤该溶液，经Na₂SO₄干 燥，过滤并减压浓缩得到残余物，该残余物通过快速柱色谱法(PE/乙 酸乙酯＝20：1)纯化，得到呈白色固体的39(5g)。¹H NMR(400MHz, CDCl₃):δ3.39(s,3H),7.35-7.40(m,4H),7.45-7.49(m,1H),7.52- 7.55(m,5H)。LCMS(ESI):m/z 236(M+1)⁺。

步骤3：(Z)-2-(二苯基亚甲基)-N'-羟基-1-甲基肼甲脒(40)的合成

将39(5.5g，20mmol)、羟胺盐酸盐(2.2g，30mmol)和AcONa(3.2 g，40mmol)在EtOH(80mL)中的混合物在25℃下搅拌过夜。在减压 下去除溶剂并添加EtOAc(100mL)，用水和盐水(100mL)洗涤，经 Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到呈黄色固体的40(5.5g)。LCMS(ESI): m/z 269.1(M+1)⁺。

步骤4：3-(2-(二苯基亚甲基)-1-甲基肼基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(41) 的合成

将40(5.5g，20mmol)和CDI(5g，30mmol)在THF(60mL)中 的混合物在回流下搅拌5小时。将该混合物冷却，减压浓缩，并使用 快速柱色谱法(PE/乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到呈黄色固体的41(4g)。 LCMS(ESI):m/z 295.1(M+1)⁺。

步骤5：3-(1-甲基肼基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮盐酸盐(42)的合成

向41(0.9g，9mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液中添加在乙酸乙 酯(15mL)中的4M HCl，并且在室温搅拌该混合物过夜。然后过滤该 混合物并且用乙酸乙酯和MeOH洗涤固体，得到呈白色固体的3-(1- 甲基肼基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮HCl盐(42)(0.25g，1.5mmol)。¹H  NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ3.07(s,3H)。LCMS(ESI):m/z 131.1 (M+1)⁺。

实施例33：N-乙基-1H-四唑-5-甲酰肼(46)的合成

步骤1：1H-四唑-5-甲酸钾(44)的合成

向43(500mg，3.5mmol)的EtOH(10mL)溶液中添加KOH (591mg，0.1M)。在室温下搅拌该混合物3分钟然后过滤。用冷EtOH 洗涤该固体然后在减压下干燥，得到呈白色固体的44(500mg)。化合 物不经进一步纯化即用于下一步骤。

步骤2：2-乙基-2-(1H-四唑-5-羰基)肼甲酸叔丁酯(45)的合成

向44(500mg，3.3mmol)和2-乙基肼甲酸叔丁酯(631mg， 3.9mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物中添加HOBT(533mg，3.9 mmol)和EDCI(863mg，4.9mmol)。在室温下搅拌该混合物14小时， 用水洗涤，然后浓缩有机层。通过HPLC纯化残余物，得到呈油状物 的45(220mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ1.32(t,J＝7.2Hz,3H), 1.42(s,9H),3.84(q,J＝7.2Hz,2H),7.56(br.s,1H)。

步骤3：N-乙基-1H-四唑-5-甲酰肼(46)的合成

将45(220mg)在4M HCl/乙酸乙酯(15mL)中的混合物在室温下 搅拌0.5小时。浓缩该溶液，并且用乙酸乙酯洗涤固体且过滤，得到 呈白色固体的N-乙基-1H-四唑-5-甲酰肼(46)(150mg)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆):δ1.15-1.33(m,3H),3.63(m,1H),4.04(br.s.,1H)。 LCMS(ESI):m/z 157.1[M+1]⁺。

实施例34：1-乙基-N-(1H-四唑-5-基)氨基甲酰肼(49)的合成

步骤1：1H-四唑-5-基氨基甲酸4-硝基苯酯(47)的合成

将2H-四唑-5-胺(100mg，1.18mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(718.6 mg，3.54mmol)在THF(20mL)中的混合物加热至回流并搅拌3小时。 蒸发去除溶剂且残余物在硅胶柱(乙酸乙酯/PE＝1:10)上纯化，得到呈 白色固体的47(330mg)。

步骤2：2-(1H-四唑-5-基氨基甲酰基)-2-乙基肼甲酸叔丁酯(48)的合成

将47(310mg，1.24mmol)和2-乙基肼甲酸叔丁酯(294.1mg， 1.86mmol)在甲苯(20mL)中的混合物加热并回流3小时。将反应溶液 冷却至室温，用水洗涤并浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到 呈油状物的48(193mg)。

步骤3：1-乙基-N-(1H-四唑-5-基)氨基甲酰肼(49)的合成

在室温下搅拌在4N HCl-乙酸乙酯(15mL)中的48(193mg)30 分钟。去除溶剂。残余物用乙酸乙酯洗涤并过滤，得到呈白色固体的 化合物1-乙基-N-(1H-四唑-5-基)氨基甲酰肼(49)(100mg)。¹H NMR (400MHz,D₂O):δ1.07(t,J＝7.2Hz,3H),3.47(q,J＝7.2Hz,2H)。 LCMS(ESI):m/z 172.1[M+1]⁺。

实施例35：1-乙基-N-(苯基磺酰基)氨基甲酰肼(54)的合成

步骤1：(E)-2-亚乙基肼甲酸苄酯(50)的合成

在0℃下，向肼甲酸苄酯(5g，30.08mmol)、MgSO₄(5g)在30mL  CHCl₃中的混合物中添加无水CH₃CHO(2g，45.13mmol)。该混合物 在室温下搅拌2小时，然后过滤并浓缩，得到呈黄色固体的50(50.9g)， 其不经进一步纯化即用于下一步骤。

步骤2：2-乙基肼甲酸苄酯(51)的合成

在0℃和氮气气氛下，向LiAlH₄(1.37g，36mmol)在30mL THF 中的混合物中添加在40mL THF中的50(5.9g，得自前一步骤的粗产 物)，在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时。然后逐滴加水 (1.37mL)，随后添加10％NaOH水溶液(1.37mL)。将该混合物过滤， 浓缩，然后通过硅胶上的快速色谱法(用乙酸乙酯中的5％-50％PE洗 脱)纯化，得到呈白色固体的51(3.5g)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ 1.08(t,J＝7.2Hz,3H),2.84-2.98(m,2H),3.63(s,1H),5.15(s,2H), 6.60(br.s,1H),7.30-7.44(m,5H)。

步骤3：苯基磺酰基氨基甲酸乙酯(52)的合成

将51(1.0g，6.36mmol)、K₂CO₃(2.2g，15.92mmol)在50mL 丙酮中和氯甲酸乙酯(4.04g，37.2mmol)在5mL丙酮中的混合物在回 流下搅拌1小时。蒸发去除溶剂并将残余物溶解于水中，经浓盐酸 (pH＝1)酸化并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用水洗涤两次并 浓缩，得到呈无色油状物的52(1.1g)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ 1.23(t,J＝7.2Hz,3H),4.13-4.20(m,2H),7.56-7.62(m,2H),7.64- 7.71(m,1H),7.86(s,1H),8.06-8.09(m,2H)。

步骤4：2-乙基-2-(苯基磺酰基氨基甲酰基)肼甲酸苄酯(53)的合成

将52(704mg，3.07mmol)和51(1.2g，6.14mmol)在20mL甲 苯中的混合物在回流下搅拌过夜。将该混合物冷却，浓缩并通过快速 柱色谱法(用乙酸乙酯中的5％-20％PE洗脱)纯化，得到呈白色固体的 53(569mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ1.07(t,J＝7.2Hz,3H),3.60 (br.s,2H),5.18(s,2H),6.92(s,1H),7.28–7.48(m,5H),7.49-7.53(m,2 H),7.61-7.65(m,1H),8.04(d,J＝7.6Hz,2H),8.64(br.s,1H)。

步骤5：3-(1-甲基肼基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮盐酸盐(54)的合成

将53(400mg，1.06mmol)和Pd/C(0.2g)在40mL MeOH中的 混合物在氢气气氛(气球)下于室温搅拌2小时。将该混合物过滤，浓 缩，并用乙酸乙酯/PE(1:1)洗涤固体，得到呈白色固体的1-乙基-N-(苯 基磺酰基)氨基甲酰肼(54)(100mg)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ 0.99(t,J＝7.2Hz,3H),3.25-3.35(m,3H),6.70(br.s,2H),7.53-7.70(m, 3H),7.90-7.95(d,J＝7.2Hz,2H)。LCMS(ESI):m/z 244.0[M+1]⁺。

生物学实施例

H₂S水平的测定。如下测定肝中的H₂S水平。简言之，在100mM 磷酸钾缓冲液pH 7.4+0.5％Triton-X100中制备肝组织匀浆。在具有700 μl玻璃插入物(Waters Corporation目录号186000349)且具有TFE/聚硅氧 烷微衬垫(MicroMat)密封盖(Sun-SRI目录号400 026)的96孔深方形孔板 中进行酶反应。在总体积为200μl的外孔中，测定混合物含有(终浓度)： L-半胱氨酸(5mM)；吡哆醛5'-磷酸(50μM)；磷酸钾缓冲液，pH 7.4，(100 mM)；以及组织匀浆(500μg蛋白质)。玻璃插入物含有用于捕获所产生 的H₂S的100μl碱性乙酸锌溶液(1％，于0.1N NaOH中)。将反应混合 物在37℃下孵育3h，并在反应结束时，将100μl N,N-二甲基-对苯二胺 硫酸盐(20μM，于7N HCl中)及100μl氯化铁(30μM，于1.2N HCl中) 加入至玻璃插入物中。使用微孔板读取仪在671nm测量吸光度。有关 Na₂S浓度及吸光度的标准曲线用来计算H₂S浓度且表示为每毫克蛋白 质每小时所形成的H₂S的纳摩尔量。

实施例1：CSE体外试验

将试验化合物(来自DMSO储备溶液)添加至96孔板中总体积为 190μl的含有(终浓度)20ug/ml酶溶液(人、小鼠或大鼠重组CSE)加50 uM PLP的测定缓冲液(100mM磷酸钾pH 7.6)中。将孔板在室温下孵育 30分钟，随后向各孔中添加10μl的200mM(20X终浓度，于测定缓冲 液中)DL-高半胱氨酸底物。将孔板在37℃下孵育3小时。将50μl 20mM  DMPDA(于7.2N HCl中)添加至各孔中，随后添加50μl 30mM FeCl₃(于 1.2N HCl中)。将孔板在室温下振摇孵育10分钟，然后在Promega GloMax 微孔板读取仪上读取671nm处的吸光度。

表1

IC50(μM)A<10μM；10μM≤B≤100μM；C>100μM

表2

IC50(μM)A<10μM；10μM≤B≤100μM；C>100μM

实施例2：大鼠急性术后(Brennan)疼痛模型

检测具有术后疼痛的大鼠中的抗痛觉过敏活性的方法遵照 Brennan等人(Pain,64,493-501,1996)所述。

大鼠后爪足底面的切开与痛觉过敏、异常性疼痛及持续3-4天的 自发性疼痛相关，因此构成人类术后疼痛模型。抗痛觉过敏剂减轻急性 疼痛超敏反应的这些体征。

使用异氟烷麻醉大鼠，并通过左后爪的足底面的皮肤、筋膜和肌 肉制作1cm的纵向切口。然后缝合伤口。在局部施用抗生素香膏剂 (pomade)后，使大鼠恢复。

试验化合物在疼痛测试前两小时给药(L-炔丙基甘氨酸(L-PAG)， 100mpk IP；化合物B(Cmpd B)，30mpk口服；AMG-517；3mpk口服)。 化合物B为式I-VI的化合物。AMG-517为N-[4-[[6-[4-(三氟甲基)苯 基]-4-嘧啶基]氧基]-2-苯并噻唑基]-乙酰胺。

热痛觉过敏评估：足底测试

为进行热刺激，将由各个丙烯酸塑料箱(18x 11.5x 14cm)组成的 设备(Ugo Basile，参考号：7371)置于升高的玻璃地面上。将大鼠置于箱 内，并让其自由适应10分钟。将移动红外线辐射源(96±10mW/cm²)聚焦 于未切开的后爪下方，随后聚焦于被切开的后爪下方，并自动记录脚爪 回缩延迟时间。为了防止组织损伤，热源在45秒后自动关闭。

触觉痛觉过敏评估：握力器测试

该装置由一对大型钝钳(15cm长；扁平接触面积：7mm x 1.5mm， 具有光滑边缘)组成，其装配有2个连接至改进的电子测力计的应变计。 将钳子的尖端置于测试动物的后爪周围，并手动增加所施加的力直到出 现脚爪回缩反应。自动记录施加在病损脚爪上的最大力，并将其通过测 力计显示。为了防止组织损伤，将所施加的力限制为最大1kg。该程序 进行3次，并计算每个脚爪的平均力。

实施例3a：大鼠神经性疼痛的慢性缩窄性损伤(Bennett)模型

检测具有神经性疼痛的大鼠的抗痛觉过敏活性的方法遵照 Bennett和Xie(Pain,33,87-107,1988)所述。

大鼠总坐骨神经的慢性缩窄性损伤(CCI)与痛觉过敏、异常性疼痛 及自发性疼痛相关，因此构成人类周围神经性疼痛模型。抗痛觉过敏剂 减轻疼痛超敏反应的这些慢性体征。

将大鼠麻醉(戊巴比妥钠40mg/kg，腹膜内)，并在大腿中部高度 行切开以暴露出左总坐骨神经。围绕该坐骨神经松散地打四个间隔1mm 的结。然后缝合伤口。大鼠接受皮下注射Duphamox并使其恢复。

试验化合物在疼痛测试前两小时给药(L-PAG，100mpk IP；化合 物A(Cmpd A)，30mpk口服；AMG-517，3mpk，口服)。化合物A为 5-(1-乙基肼基)-1H-四唑。

触觉异常性疼痛评估：电子von Frey测试

为进行触觉刺激，将动物置于网格地面上的倒置的丙烯酸塑料箱 (18x 11.5x 14cm)下方。然后将电子von Frey探头的尖端以递增的力施 加于病损脚爪(2个后爪用于预测试)，并自动记录诱发脚爪回缩所需要的 力。该程序进行3次，并计算每个脚爪的平均力(图1)。

热痛觉过敏评估：足底测试

为进行热刺激，将由各个丙烯酸塑料箱(18x 11.5x 14cm)组成的 设备置于升高的玻璃地面上。将大鼠置于箱内，并让其自由适应10分钟。 然后将移动红外线辐射源聚焦于病损的后爪下方，并自动记录脚爪回缩 延迟时间。为了防止组织损伤，热源在45秒后自动关闭(图2)。

触觉痛觉过敏评估：握力器测试

该装置由一对大型钝钳(15cm长；扁平接触面积：7mm x 1.5mm， 具有光滑边缘)组成，其装配有2个连接至改进的电子测力计的应变计。 将钳子的尖端置于测试动物的后爪周围，并手动增加所施加的力直到出 现脚爪回缩反应。自动记录施加在病损脚爪上的最大力，且将其通过测 力计显示。为了防止组织损伤，将所施加的力限制为最大1kg。该程序 进行3次，并计算每个脚爪的平均力(图3)。

实施例3b：大鼠神经性疼痛的慢性缩窄性损伤(Bennett)模型

检测具有神经性疼痛的大鼠的抗痛觉过敏活性的方法遵照 Bennett和Xie(Pain,33,87-107,1988)所述。

大鼠总坐骨神经的慢性缩窄性损伤(CCI)与痛觉过敏、异常性疼痛 及自发性疼痛相关，因此构成人类周围神经性疼痛模型。抗痛觉过敏剂 减轻疼痛超敏反应的这些慢性体征。

将大鼠麻醉(2.5％异氟烷)，并在大腿中部高度行切开以经由股二 头肌暴露出左总坐骨神经。围绕该坐骨神经松散地打间隔1mm的四个 铬肠线(3/0)结。然后闭合伤口。大鼠接受皮下注射阿莫西林(4mg/kg)， 并使其恢复。

试验化合物在疼痛测试前一或两小时给药。化合物A(Cmpd A)， 1、3、10mg/kg，测试前2小时口服；加巴喷丁，300mg/kg，测试前1 小时口服)。化合物A为5-(1-乙基肼基)-1H-四唑。

触觉异常性疼痛评估：电子von Frey测试

为进行触觉刺激，将动物置于网格地面上的倒置的丙烯酸塑料箱 (18x 11.5x 14cm)下方。然后将电子von Frey探头的尖端以递增的力施 加于病损的脚爪，并自动记录诱发脚爪回缩所需要的力。进行5次该程 序，并计算每个脚爪的平均力(图6)。

实施例4a：大鼠中的慢性炎性疼痛(弗氏佐剂模型)

检测患有急性炎症的大鼠的止痛/抗炎活性的方法遵照Butler等人 (Pain,48,73-81,1992)所述。

对大鼠足底内注射弗氏佐剂诱发伴有疼痛的炎症的临床体征。

在第0天，将大鼠称重，并将丁酸分枝杆菌(Mycobacterium  butyricum)的悬浮液(弗氏佐剂)注射入一个后爪的足底表面(0.1mg，于 0.01ml石蜡油中，18μl)。另一个后爪注射相对应体积的盐水。

试验化合物在疼痛测试前2小时给药(L-PAG，100mpk IP；化合 物A(Cmpd A)，30mpk口服；AMG-517，3mpk口服)。化合物A为5-(1- 乙基肼基)-1H-四唑。

触觉异常性疼痛评估：电子von Frey测试

为进行触觉刺激，将动物置于网格地面上的倒置的丙烯酸塑料箱 (18x 11.5x 14cm)下方。然后将电子von Frey探头的尖端以递增的力施 加于病损脚爪(2个后爪用于预测试)，并自动记录诱发脚爪回缩所需要的 力。该程序进行3次，并计算每个脚爪的平均力(图4)。

热痛觉过敏评估：足底测试

为进行热刺激，将由各个丙烯酸塑料箱(18x 11.5x 14cm)组成的 设备置于升高的玻璃地面上。将大鼠置于箱内，并让其自由适应10分钟。 然后将移动红外线辐射源首先聚焦于未发炎的后爪下方，随后聚焦于发 炎的后爪下方，并自动记录脚爪回缩延迟时间。为了防止组织损伤，热 源在45秒后自动关闭(图5)。

实施例4b：大鼠中的慢性炎性疼痛(弗氏佐剂模型)

检测患有急性炎症的大鼠的止痛/抗炎活性的方法遵照Butler等人 (Pain,48,73-81,1992)所述。

对大鼠足底内注射弗氏佐剂诱发伴有疼痛的炎症的临床体征。

在第0天，将大鼠称重，并将丁酸分枝杆菌的悬浮液(弗氏佐剂) 注射入一个后爪的足底表面(0.1mg，于0.01ml石蜡油中，18μl)。

试验化合物在疼痛测试前2小时给药。化合物A(Cmpd A)，1、3、 10mg/kg，口服；萘普生(Naproxen)，30mg/kg，口服。化合物A为5-(1- 乙基肼基)-1H-四唑。

触觉异常性疼痛评估：电子von Frey测试

为进行触觉刺激，将动物置于网格地面上的倒置的丙烯酸塑料箱 (18x 11.5x 14cm)下方。然后将电子von Frey探头的尖端以递增的力施 加于病损的脚爪(2个后爪用于预测试)，并自动记录诱发脚爪回缩所需要 的力。进行3次该程序，并计算每个脚爪的平均力(图7)。

实施例5：大鼠中的关节炎疼痛(碘乙酸一钠模型(MIA))

检测大鼠在诱发骨关节炎后的止痛/抗炎活性的方法遵照 Guingamp等人(Arthritis&Rheumatism,40(9):1670-9,1997)所述。

向大鼠关节内注射碘乙酸一钠诱发炎性骨关节炎疼痛的临床体征。

在第0天，将大鼠称重，并将碘乙酸一钠的悬浮液注射入一个膝(下 肢)的关节间隙内(2mg，于0.04ml盐水中)。

试验化合物在疼痛测试前1或2小时给药。化合物A(Cmpd A)， 1、3、10mg/kg，口服；加巴喷丁，300mg/kg，口服。化合物A为5-(1- 乙基肼基)-1H-四唑。

触觉异常性疼痛评估：电子von Frey测试

为进行触觉刺激，将动物置于网格地面上的倒置的丙烯酸塑料箱 (18x 11.5x 14cm)下方。然后将电子von Frey探头的尖端以递增的力施 加于非病损和病损的脚爪，并自动记录诱发脚爪回缩所需要的力。对每 个脚爪进行3次该程序，并计算引起回缩的力的平均差(图8)。

实施例6：体内CSE抑制试验

靶标接合

为了评估体内CSE抑制，使雄性Sprague Dawley大鼠(约300克) 口服0.1、0.3、1、3mg/kg化合物A(化合物A为5-(1-乙基肼基)-1H-四 唑)或载体(20％HPβCD水溶液)。给药后2小时，用异氟烷将动物麻醉 并取出约1克肝组织，将肝组织快速地在冰冷的盐水中漂洗，并使用 BioSpec Products Tissue-Tearor在冰冷的测定缓冲液(100mM磷酸钾，pH  7.6)加0.5％Triton X-100中匀浆化。将样品在4℃下以20,000X G离心 30分钟，并收集上清液。使用BSA作为标准，通过Pierce BCA试验来 测定蛋白质。

对CSE-介导的由半胱氨酸生成H₂S的抑制如下测定：将在测定缓 冲液(100mM磷酸钾，pH 7.6)加10mM L-半胱氨酸及50μM吡哆醛5’- 磷酸中的200μg肝匀浆蛋白质(200μl终体积)在96孔深孔板的外孔内于 37℃下孵育3小时，该深孔板含有玻璃插入物(Waters#186000349)并使 用TFE/聚硅氧烷密封垫(Sun SRI#400 026)密封，该玻璃插入物具有100 μl捕获溶液(1％碱性乙酸锌，于0.2N NaOH中)以捕获所释放的H₂S。终 止反应，并通过添加100μl含20mM N,N-二甲基-对苯二胺硫酸盐的7.2N  HCl随后添加100μl含30mM FeCl₃·6H₂O的1.2N HCl来测定所生成的 H₂S。在室温下混合20分钟后，将200μl该溶液转移至标准96孔透明 底分析板内，并使用SpectraMax读板仪(Molecular Devices)测量在671nm 处的吸光度。将结果相对于无裂解物对照水平进行归一化(图9)。

效应的持续时间

为了评估CSE抑制效应的体内持续时间，使雄性Sprague Dawley 大鼠(约300克)口服30mg/kg化合物A(化合物A为5-(1-乙基肼基)-1H- 四唑)或载体(20％HPβCD水溶液)。给药后2、24、48、72或96小时， 用异氟烷将动物麻醉并取出约1克肝组织，将肝组织快速地在冰冷的盐 水中漂洗，并使用BioSpec Products Tissue-Tearor在冰冷的测定缓冲液 (100mM磷酸钾，pH 7.6)加0.5％Triton X-100中匀浆化。将样品在4℃ 下以20,000X G离心30分钟，并收集上清液。使用BSA作为标准，通 过Pierce BCA试验来测定蛋白质。

对CSE-介导的由半胱氨酸生成H₂S的抑制如下测定：将在测定缓 冲液(100mM磷酸钾，pH 7.6)加10mM L-半胱氨酸及50μM吡哆醛5’- 磷酸中的200μg肝匀浆蛋白质(200μl终体积)在96孔深孔板的外孔内于 37℃下孵育3小时，该深孔板含有玻璃插入物(Waters#186000349)并使 用TFE/聚硅氧烷密封垫(Sun SRI#400 026)密封，该玻璃插入物具有100 μl捕获溶液(1％碱性乙酸锌，于0.2N NaOH中)以捕获所释放的H₂S。终 止反应，并通过添加100μl含20mM N,N-二甲基-对苯二胺硫酸盐的7.2N  HCl随后添加100μl含30mM FeCl₃·6H₂O的1.2N HCl来测定所生成的 H₂S。在室温下混合20分钟后，将200μl该溶液转移至标准96孔透明 底分析板内，并使用SpectraMax读板仪(Molecular Devices)测量在671nm 处的吸光度。将结果相对于无裂解物对照水平进行归一化(图10)。.

实施例7：评估式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物在具有神经 性疼痛(疱疹后神经痛及外伤后神经痛)的患者中的功效、安全性及耐受 性的研究

该研究的目的在于评估CSE抑制剂在治疗被诊断为疱疹后神经痛 及外伤后神经痛的患者的中度至重度神经性疼痛方面的安全性及有效性。

研究类型：干预

研究设计：

分配：随机化

终点分类：安全性/功效研究

干预模型：平行指定

遮蔽：双盲(受试者，研究者)

主要目的：治疗

主要结果评价：

平均疼痛强度的每日晚间评估[时间范围：基线(随机分配前7天) 以及12周治疗期的最后7天][指示为安全性问题：无]

次要结果评价：

最严重的疼痛[时间范围：每天，持续12周][指示为安全性问题： 无]

疼痛调查简表[时间范围：直到第13周(即，在第1、3、7、8、9 次访视时)][指示为安全性问题：无]

神经性疼痛症状调查表[时间范围：直到第13周(即，在第1、3、 7、8、9次访视时)][指示为安全性问题：无]

患者变化的总体印象[时间范围：直到第13周(即，在第1、3、7、 8、9次访视时)][指示为安全性问题：无]

详细说明：

本研究为用于评估式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物在疱 疹后神经痛及外伤后神经痛患者中的功效、安全性及耐受性的随机(随机 分配研究药物)、双盲(研究医生和患者均不知晓所分配的药物的名称)、 以安慰剂为对照的剂量范围研究，随后为双盲延伸及开放标签(研究医生 和患者知晓研究药物的名称)延伸。本研究将评估式(I)、(II)、(III)、(IV)、 (V)或(VI)化合物在治疗具有使用或不使用标准疼痛疗法未能控制的中 度至重度慢性神经性疼痛且已诊断为疱疹后神经痛(PHN)或外伤后神经 痛的患者中的安全性和有效性。该研究的总持续时间约为130周(即，包 括筛查期、12周的双盲功效期、双盲安全性延伸期以及开放标签安全性 延伸期)。在12周治疗期及40周双盲延伸期期间，PHN患者将接受安 慰剂、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物1、3或10mg，而外 伤后神经痛患者将接受安慰剂或式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化 合物10mg；全部剂量将每28天以单次皮下(皮肤下方)(SC)注射给药。 在52周开放标签延伸期期间，全部患者将每4、8或12周接受单次皮下 注射最多10mg的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物。

资格性

具有研究资格的年龄：18岁至80岁

具有研究资格的性别：男性及女性

接受健康志愿者：否

入选标准：

诊断为疱疹后神经痛或外伤后神经痛且具有中度至重度慢性神经 性疼痛(疼痛持续时间>6个月)的患者；目前服用止痛药但并未通过标 准照护充分控制，或者目前由于无法忍受标准照护或不愿意使用标准照 护而并未服用止痛药。

排除标准：

比诊断为PHN或外伤后神经痛所致的疼痛更严重的单独的疼痛 病史(例如，关节骨关节炎)

患有I型复杂性区域性疼痛综合征所特有的外伤后神经痛的患者

具有腰-骶神经根病变、下背手术失败或脊髓损伤的患者

其神经损伤或疼痛预计在随后4个月内康复的患者

有另一种未在研究中的神经性疼痛的迹象的患者，该神经性疼痛 例如是由糖尿病性疼痛性神经病变、感觉神经病变所导致的疼痛，或者 由放射、化学疗法、酒精、HIV感染所引起的疼痛

其它周围神经病变、感觉异常或感觉迟钝，或其它任何先前诊断 的神经病况，该神经病况引起上述症状并且与正在研究的PHN或外伤后 神经痛不相关

妊娠的女性。

比诊断为PHN或外伤后神经痛所致的疼痛更严重的单独的疼痛 病史(例如，关节骨关节炎)；患有I型复杂性区域性疼痛综合征所特有的 外伤后神经痛的患者；具有腰-骶神经根病变、下背手术失败或脊髓损伤 的患者；其神经损伤或疼痛预计在随后4个月内康复的患者；有另一种 未在研究中的神经性疼痛的迹象的患者，该神经性疼痛例如是由糖尿病 性疼痛性神经病变、感觉神经病变所导致的疼痛，或者由放射、化学疗 法、酒精、HIV感染所引起的疼痛；其它周围神经病变、感觉异常或感 觉迟钝，或其它任何先前诊断的神经病况，该神经病况引起上述症状并 且与正在研究的PHN或外伤后神经痛不相关；妊娠或哺乳的女性；I型 或II型糖尿病。

实施例8：式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物与安慰剂在患有 糖尿病性神经性疼痛的受试者中的功效及安全性的比较研究

目的：评估式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物与安慰剂 相比在患有糖尿病性神经性疼痛的受试者中的安全性及功效。糖尿病患 者随时间推移可能发展出全身神经损伤，具有诸如手、臂、脚及腿的疼 痛、麻刺或麻木(感觉丧失)的症状。

研究类型：干预

研究设计：

分配：随机化

终点分类：安全性/功效研究

干预模型：平行指定

遮蔽：双盲(受试者，照护者，研究者)

主要目的：治疗

主要结果评价：

24小时平均疼痛得分[时间范围：12周][指示为安全性问题：无]。

通过受试者每日日志所填的11分数字评定量表测量的24小时平 均疼痛得分的周平均值。

次要结果评价：

神经性疼痛症状调查表[时间范围：12周][指示为安全性问题：无]

测量常见的神经性疼痛特性(灼烧、压力、挤压)的严重程度

患者变化的总体印象[时间范围：12周][指示为安全性问题：无]。

收集自研究药物治疗开始受试者对他/她的总体综合感觉印象的 评估

疼痛调查简表[时间范围：12周][指示为安全性问题：无]

收集受试者的疼痛及干扰的严重程度

神经性疼痛对生活质量影响调查问卷[时间范围：12周][指示为安 全性问题：无]

收集受试者对神经性疼痛及其对每日生活质量的影响的评估

欧洲生活质量(EuroQuality of Life)-5维-5等级[时间范围：12周] [指示为安全性问题：无]

收集受试者的行动、自我照护、惯常活动、疼痛/不适及焦虑/抑郁

资格性

具有研究资格的年龄：18岁至75岁

具有研究资格的性别：男性及女性

接受健康志愿者：否

入选标准：

受试者的年龄为18-75岁，诊断为糖尿病且须诊断为疼痛性远端 对称性糖尿病多发性神经病变，且存在由糖尿病性周围神经病变导致的 持续性疼痛至少6个月。

在基线访视之前基于24小时平均疼痛得分(0-10数值评定量表)， 受试者须具有大于4的平均得分。

受试者在过去的3个月已接受针对糖尿病性神经性疼痛的药物治 疗。

排除标准

受试者患有无法与糖尿病性神经性疼痛相区别或干扰对糖尿病性 神经性疼痛的疼痛评估的、有临床症状的神经性疼痛病况。

受试者最近被诊断为将会干扰或排除参与糖尿病性神经性疼痛评 估或其它功能的、有临床意义的医学病况或精神病症。

受试者在临床实验室检验中显示出有临床意义的异常。

受试者在筛查前的最近3个月以内，长期服用阿片样物质，曲马 朵(tramadol)除外。

虽然本文已经显示和描述了本发明的优选实施方案，但是对于本 领域技术人员显而易见的是，这些实施方案仅以举例的方式提供。在不 背离本发明的情况下，本领域技术人员将会想到许多变更、变化和替代。 应当理解，在本发明的实践中可以采用本文所述的本发明实施方案的多 种替代方案。意图以所附权利要求限定本发明的范围，从而涵盖在这些 权利要求范围内的方法和结构及其等同物。