提供电荷分离和可控制的微滴电荷,和低剂量体积眼的施用的喷雾喷射器机械装置和设备

摘要

本公开内容涉及喷射器机械装置和设备，其用于产生定向微滴流，以及改善的用于递送喷射的微滴流至靶标的方法。设备和方法可以适用于流体的递送，所流体用于眼的，局部的，口服，鼻部，或肺部使用，更具体地，用于在将眼的流体递送至眼中的使用。公开内容的某些方面涉及设备和方法，所述设备和方法用于将治疗有效低剂量体积药物组合物递送至靶标，例如，通过控制所述药物组合物的荷电，微滴尺寸和/或微滴沉积参数。

说明书

相关的申请

本专利合作协定专利申请要求如下美国临时申请的权益的提交日： 美国临时申请号61/736,948，提交于2012年12月13日；61/722,589， 提交于2012年11月5日；61/642,867，提交于2012年5月4日；和 61/622,148，提交于2012年4月10日，通过引用将前述申请的全部内 容并入本文。

公开内容的背景技术

使用喷雾设备以给予雾或喷雾的形式的产品是一个领域，其具有安 全的，易于使用产品的大可能性。但是，在提供这类设备中主要的挑战 是提供适宜剂量的一致的和准确的递送。其中需要喷雾设备的重要领域 是在眼药物治疗的递送中。

传统的将液体应用至眼，就眼滴剂而言，总是引起问题，具体地对 于儿童和动物，所述儿童和动物倾向于在施用的关键时刻眨眼或猛地一 动，导致微滴落在眼睑，鼻子或脸的其它部分。大的一滴或多滴的液体 对眼球的影响，具体地当液体是在不同温度的时，也倾向于产生眨眼反 应。老人，残疾人，和中风受害者也经常丧失适宜地给予眼滴剂必需的 灵活性和协调。此外，由于不顺利的施用，受试者顺从性可以是有问题 的。

更具体地，通过眼点滴器瓶分散的典型的医药上的微滴可以变化， 这取决于液体的粘度和表面张力。为了控制施用在单一微滴中的活性成 分的量，活性成分的浓度是通过体积调节的。一旦浓度是被定义的，正 确药量可以需要一滴或更多。但是，因为人眼可以典型地一次保留仅仅 7μl的液体，甚至单一医药微滴可以导致从眼溢流和丧失部分的药物治 疗。多个滴剂量经常增加在眼中药物治疗保留的问题。受试者将典型地 一次给予剂量需要的所有微滴，其加重问题和可以导致50至90％的药 物治疗溢流和渗漏出眼。

另一个问题是单一微滴的定义的浓度标示剂量的较低限制并且，原 样，标示可以在定义浓度施用的活性成分的量。例如，其中较低剂量经 常是适当的儿科的应用显示了，微滴的尺寸/剂量可以是有问题的。

因此，存在发展递送设备的需求，所述设备为受试者提供安全的， 适宜的，和可重复的给药，其用于眼的，局部的，口服，鼻部，或肺部 使用。

公开内容的概述

在某些方面，公开内容涉及用于递送低剂量体积药物组合物至需要 其的受试者的眼的方法，所述方法通过控制所述药物组合物的微滴电 荷，微滴尺寸和/或微滴沉积参数。关于这方面，使用本公开内容的喷射 器设备，例如，如与标准眼点滴器使用和剂量体积相比，低剂量体积药 物组合物可以以可重现性的方式被沉积在受试者的眼上。

在一个方面，公开内容涉及递送低剂量体积药物组合物至需要其的 受试者的眼的方法，所述药物组合物剂量体积低于标准眼点滴器的剂量 体积，方法包括：(a)产生微滴，所述微滴包括低剂量体积药物组合物， 所述组合物具有可控制的微滴电荷；和(b)递送包括低剂量体积药物组合 物的微滴至受试者的眼，其中可控制的微滴电荷改善微滴至受试者的眼 的递送，如与通过标准眼点滴器的递送相比。

在另一个方面，公开内容涉及递送低剂量体积药物组合物至需要其 的受试者的眼的方法，所述药物组合物剂量体积低于标准眼点滴器的剂 量体积，方法包括：(a)产生微滴，所述微滴包括低剂量体积药物组合物、 其中所述微滴具有直径在约15微米和约100微米之间的平均滴尺寸和 在约0.5m/s至约20m/s之间的平均喷射速度；和(b)递送包括低剂量体 积药物组合物的微滴至受试者的眼，其中在约80％至约100％之间的微 滴的喷射的质量被沉积在上眼。

在某些其它方面中，公开内容涉及喷雾喷射器机械装置和喷射器设 备，所述喷雾喷射器机械装置和喷射器设备可控制地使喷射的微滴荷电 以由此改善喷射的微滴至所需的施用的表面，例如，组织或生物表面的 递送。

在某些实施方案中，喷雾喷射器机械装置和喷射器设备被配置以在 施用喷射的微滴之后为喷射的微滴提供可控制的电荷，而在施用之前在 保存中没有使微滴液体荷电，由此最小化在保存期间由于荷电导致的微 滴液体的可能的物理和化学相互作用，降解，变性等。

在中另外其它方面，公开内容涉及喷射器机械装置和喷射器设备， 其提供抑制或消除的电-湿润，诱导荷电导致的微滴重俘获，和由于液体 的局部性荷电和放电导致的化学改变。

本发明的这些和其它方面将对于本领域技术人员变得明显。

附图的简述

图1显示根据公开内容的某些方面的喷射器设备的横断层面视图。

图2A-2B显示根据公开内容的某些方面的喷射器设备的横断层面 视图的激活的喷射器板。

图3A是根据公开内容的某些方面的喷射器机械装置的概略的视 图。

图3B是根据公开内容的某些方面的喷射器机械装置的分解的视 图。

图3C是根据公开内容的某些方面的喷射器机械装置的平面视图。

图4A-4D显示根据公开内容的某些方面的导致的微滴的荷电和摩 擦荷电，和相关的喷射器系统驱动信号。

图5显示根据公开内容的某些方面的电荷隔离的喷射器机械装置的 三维的展开视图。

图6显示根据公开内容的某些方面的三维的展开视图的差分信号兼 容的(differential signal compatible)，接地的喷射器表面，微滴喷射 器机械装置，其具有电荷隔离设计。

图7A-7B显示，根据公开内容的某些方面的、(A)不采用铜设计和 (B)采用铜设计的、粘结至铜/PEEK/铜喷射器表面的FPC的横截面。

图8显示根据公开内容的某些方面的图7B的实施方案的立体上视 图。

图9A-9B显示根据公开内容的某些方面的、(A)不采用铜设计和(B) 采用铜设计的、粘结至DLC包衣的SS316L喷射器表面的FPC的横截 面。

图10显示根据公开内容的某些方面的喷射器机械装置的、样品电 荷隔离(charge isolated)的示例性表现评价。

图11A-11B显示根据公开内容的某些方面的、有和没有软引出线连 接元件(flying lead connection)的多层柔性的(flex)电路喷射器(粘结 至铜/PEEK/铜喷射器表面)的横截面。

图12显示根据公开内容的某些方面的FPC/PEEK电荷隔离的喷射 器部件和方法。

图13显示根据公开内容的某些方面的FPC/SS电荷隔离的喷射器部 件和方法。

图14A-14C显示根据公开内容的某些方面的、喷射器机械装置、喷 射器系统驱动信号和相关的电场的可代替的实施方案。14A:单端驱动， 仅仅应用至压电(a piezoelectric)的高压电极(top terminal)，其采 用接地的喷射器表面、和驱动信号和相关的场；14B:差分 (differentially)被驱动的喷射器系统，其中压电的和喷射器表面两者 是通过电压选择性(alternatively)被驱动的，而其它电极是接地的和 驱动信号和相关的场；14C:电荷隔离的实施方案具有加入第3导体和电 介质(dielectric)和驱动信号和相关的场。

图15A显示，使用公开内容的喷射器设备(W)与标准眼点滴器(E) 的平均值％相对于基线的膨胀(dilation)中的变化；显示的剂量应用于各 个去氧肾上腺素2.5％和托吡卡胺1％。

图15B显示，使用公开内容的喷射器设备(W)与标准眼点滴器(E) 的在％膨胀中的平均不同；显示的剂量应用于各个去氧肾上腺素2.5％ 和托吡卡胺1％(相对于基线膨胀在t＝0分钟)。

图16A显示在一只狗中的眼内压力，用1.5μl的0.005％拉坦前列 素通过公开内容的喷雾喷射器设备(耳语(Whisper)MDD)治疗所述狗。

图16B显示在一只狗中的瞳孔直径，用1.5μl的0.005％拉坦前列 素通过公开内容的喷雾喷射器设备(耳语MDD)治疗所述狗。

图17A显示在一只狗中的眼内压变化，用3.0μl的0.005％拉坦前 列素通过公开内容的喷雾喷射器设备(耳语MDD)治疗所述狗。

图17B显示在一只狗中的瞳孔直径，用3.0μl的0.005％拉坦前列 素通过公开内容的喷雾喷射器设备(耳语MDD)治疗所述狗。

图18A显示在动物中的眼内压力，用9.0μl的0.005％拉坦前列素 通过公开内容的喷雾喷射器设备(耳语MDD)治疗所述动物，与传统的 眼点滴器施用(眼点滴器(Eye点滴器))相比。

图18B显示在动物中的瞳孔直径，用9.0μl的0.005％拉坦前列素 通过公开内容的喷雾喷射器设备(耳语MDD)治疗所述动物，与传统的 眼点滴器施用(眼点滴器)相比。

图19A显示在动物中的眼内压力，用12.0μl的0.005％拉坦前列素 通过公开内容的喷雾喷射器设备(Whisper)治疗所述动物，与传统的眼 点滴器施用(Generic)相比。

图19B显示在动物中的眼内压变化，用12.0μl的0.005％拉坦前列 素通过公开内容的喷雾喷射器设备(Whisper)治疗所述动物，与传统的 眼点滴器施用(Generic)相比。

图19C显示在动物中的瞳孔直径，用12.0μl的0.005％拉坦前列素 通过公开内容的喷雾喷射器设备(Whisper)治疗所述动物，与传统的眼 点滴器施用(Generic)相比。

图20显示在2只狗中的眼内压力，用30μl的0.005％拉坦前列素 通过公开内容的喷雾喷射器设备(耳语MDD)治疗所述狗，与传统的眼 点滴器施用(眼点滴器)相比。

图21A显示在动物中的眼内压力，用9.0μl的0.004％曲伏前列素 通过公开内容的喷雾喷射器设备(耳语MDD)治疗所述动物，与传统的吸 管(pippette)施用(Micropipettior)相比。

图21B显示在一只狗中的瞳孔直径，用9.0μl的0.004％曲伏前列 素通过公开内容的喷雾喷射器设备(耳语MDD)治疗所述狗，与传统的 微吸管施用(Micropipettior)相比。

图22A显示在动物中的眼内压力，用18.0μl的0.004％曲伏前列素 在早晨通过公开内容的喷雾喷射器设备(耳语MDD)治疗所述动物，与传 统的眼点滴器施用(眼点滴器)相比。

图22B显示在一只狗中的瞳孔直径，用18.0μl的0.004％曲伏前列 素在早晨通过公开内容的喷雾喷射器设备(耳语MDD)治疗所述狗，与 传统的眼点滴器施用(眼点滴器)相比。

图22C显示在动物中的眼内压力，用18.0μl的0.004％曲伏前列素 在黄昏通过公开内容的喷雾喷射器设备(耳语MDD)治疗所述动物，与传 统的眼点滴器施用(眼点滴器)相比。

图22D显示在一只狗中的瞳孔直径，用18.0μl的0.004％曲伏前列 素在黄昏通过公开内容的喷雾喷射器设备(耳语MDD)治疗所述狗，与 传统的眼点滴器施用(眼点滴器)相比。

图23A显示在动物中的眼内压力，用6.0μl的0.03％比马前列素通 过公开内容的喷雾喷射器设备(耳语MDD)治疗所述动物，与传统的眼点 滴器施用(眼点滴器)相比。

图23B显示在一只狗中的瞳孔直径，用6.0μl的0.03％比马前列素 通过公开内容的喷雾喷射器设备(耳语MDD)治疗所述狗，与传统的眼 点滴器施用(眼点滴器)相比。

图24A显示在动物中的眼内压力，用6.0μl的0.025％(5X)拉坦前 列素通过公开内容的喷雾喷射器设备(耳语MDD)治疗所述动物，与 0.005％拉坦前列素的传统的眼点滴器施用(眼点滴器)相比。

图24B显示在动物中的瞳孔直径，用6.0μl的0.025％(5X)拉坦前 列素通过公开内容的喷雾喷射器设备(耳语MDD)治疗所述动物，与 0.005％拉坦前列素的传统的眼点滴器施用(眼点滴器)相比。

图25A显示在动物中的眼内压力，用12.0μl的0.005％拉坦前列素 每日两次通过公开内容的喷雾喷射器设备(耳语MDD)治疗所述动物，与 传统的眼点滴器施用(眼点滴器)相比。

图25B显示在动物中的瞳孔直径，用12.0μl的0.005％拉坦前列素 每日两次通过公开内容的喷雾喷射器设备(耳语MDD)治疗所述动物，与 传统的眼点滴器施用(眼点滴器)相比。

图26A显示，在通过公开内容的喷雾喷射器设备(耳语MDD)施用 9.0μl的0.005％拉坦前列素之后、存在于AH中的拉坦前列素的酸的每 周一次平均水平，与传统的眼点滴器施用(眼点滴器)相比。

图26B显示，在每日两次通过公开内容的喷雾喷射器设备(耳语 MDD)施用9.0μl的0.005％拉坦前列素之后，存在于AH中的拉坦前列 素，与传统的眼点滴器施用(眼点滴器)相比。

图27A显示，针对图14A的实施方案的喷射器系统测量的单端驱 动波形曲线，显示在流体中的小定期电压，其由通过振荡板的电流产生。

图27B显示，针对图14B的实施方案的喷射器系统测量的单端驱动 波形曲线，显示在流体中的大定期电压，其由于直接接触振荡板的交变 电势(alternating potential)产生。

图27C显示，针对图14C的实施方案的喷射器系统测量的单端驱 动波形曲线，显示在流体中的小定期电压，其由于通过振荡板的电流产 生，所述电流是图14A的标准系统的二分之一或更低水平。

图28显示，根据本公开内容的实施方案的微滴经历电-湿润而在荷 电的振荡板的开口中振荡。

图29显示，根据根据本公开内容的实施方案的电荷隔离的喷射器 设备质量沉积的曲线。

图30A-30C显示，根据根据本公开内容的实施方案的、驱动振荡板 和接地压电的电极的作用的影象。

图31显示，根据喷射器的图14A的实施方案、在采用正方形波形 之后喷射器的表面的影象，所述方案采用具有药物拉坦前列素的流体。

图32显示，根据喷射器的图14A的实施方案、在采用正方形波形 之后喷射器的表面的影象，所述方案采用具有药物托吡卡胺的流体。

图33A-33I显示，根据公开内容的某些方面的、可控制的微滴荷电。

图34A-34G显示，在通过公开内容的喷雾喷射器设备施用曲伏前列 素(苏为坦(Travatan))之后的瞳孔直径和眼内压力，所述设备采用可 控制的微滴荷电(耳语–正电荷，耳语–负电荷，耳语-中性)，与传统的吸 管施用(吸管-中性)相比。

详述

本公开内容涉及喷射器机械装置和设备，其用于产生定向流的微 滴，以及改善的方法，所述方法用于将喷射的微滴流递送至靶标。设备 和方法可以适用于递送的流体，所流体用于眼的，局部的，口服，鼻部， 或肺部使用，更具体地，用于在将眼的流体递送至眼中的使用。

公开内容的某些方面涉及设备和方法，所述设备和方法用于将治疗 有效低剂量体积药物组合物递送至靶标，例如，通过控制所述药物组合 物的荷电，微滴尺寸和/或微滴沉积参数。在某些方面，可以通过本公开 内容的喷射器设备提供喷射的微滴流。但是，公开内容不是限于此，和 任何提供具有可控制的荷电，微滴尺寸和/或微滴沉积参数的定向微滴流 的适宜方式都可以使用。例如，在某些实施方案中，可以使用配置有荷 电电极和接地表面(例如，木尖)的眼的吸管。

在某些其它方面中，喷射器设备包括电荷隔离的喷射器机械装置， 其产生定向微滴流。在某些方面，设备和方法可以在喷射的微滴流上提 供可控制的荷电。在另外其它方面，设备和方法可以提供改善的将喷射 的微滴流递送和给药至靶标的策略。依照公开内容，递送靶标可以包括 任何目标生物学组织表面，例如，上皮的和黏膜表面包括口腔粘膜， Kiesselbach丛，鼻咽，口咽，喉，气管，支气管树和肺泡。此外，可以 使用定向微滴流以治疗胃肠道和泌尿生殖道的黏膜。

在某些实施方案中，设备和方法被提供以用于将治疗有效低剂量体 积药物组合物可重现性地递送至所需的靶标(例如，需要其的受试者的 眼，如与标准眼点滴器使用和剂量体积相比)。在某些方面，治疗有效低 剂量体积可以被递送至眼，所述体积为标准眼点滴器体积的体积的，例 如，3/4，1/2，1/4，1/6，1/8，(例如，～0.02-0.75)等。通过举例，在某 些实施方案中，0.5μl-10μl的药物组合物可以被递送至受试者的眼， 如与通过标准眼点滴器的约25μl至约70μl相比，而得到等效或改善的 治疗功效。

此外，在某些方面，治疗有效低剂量体积药物组合物包含更低浓度 的活性药剂、例如，如与标准眼点滴器组合物相比、可以用于递送相当 治疗剂量活性药剂至需要其的受试者其。关于这方面，由于本公开内容 的具体的控制的递送方法学，治疗有效低剂量体积药物组合物可以以可 重现性的方式被递送至受试者的眼，使得递送需要的活性药剂的剂量和 体积可以被减少，如与标准眼点滴器相比。不意欲被理论限制，以这种 方式，安全性和功效可以被改善和不需要的副作用可以被最小化。

给药策略也可以掺入多种方法以发动治疗，停止治疗，转换治疗和 应答不同受试者状态。给药方式或策略的实例包括一天一次给药，一天 两次给药，一天3次给药，持续给药，大丸剂(bolus)给药，每周一次 给药，每月一次给药，渐减(taper)给药，基于需求给药，和反馈给药， 其是通过医生，供应者，受试者，或家族实现的。此外，给药方案可以 包括通过眼给药，如所需要的。其中这些可以是采用的临床的情况包括 慢性疾病，疾病恶化，对于抑制治疗的需求，对于复发治疗的需求，或 治疗的状态如药物耐受。

一个实施方案提供将治疗有效低剂量体积药物组合物递送至需要 其的受试者的眼的方法，所述药物组合物剂量体积低于标准眼点滴器的 剂量体积，方法包括：(a)产生定向微滴流的低剂量体积药物组合物、其 中微滴具有所需的平均滴尺寸和平均初始喷射速度；和(b)递送治疗有效 量的低剂量体积药物组合物的微滴至受试者的眼，其中微滴递送微滴的 所需百分比的喷射的质量至眼。在某些方面，定向微滴流可以采用可控 制的荷电被喷射，以由此改善微滴至眼的递送。

本文描述的是，能够提供和递送治疗有效低剂量体积药物组合物至 眼的设备。通过举例，定向微滴流可以如下产生：通过喷射器机械装置， 喷射器机械装置包括产生器(generator)板和压电的致动器(actuator)， 其中产生器板包括贯穿其厚度而形成的多个开口。压电的致动器可以是 可运转的以直接地或间接地振荡产生器板，所述振荡的频率用于产生定 向微滴流的低剂量体积药物组合物。在某些方面，喷射器机械装置可以 是电荷隔离的，和可以提供可控制的荷电至喷射的微滴。

更具体地，可以通过本文描述的设备产生微滴流，其在可控制的尺 寸分布中，各分布具有平均微滴尺寸。在某些实施方案中，平均微滴尺 寸可以是在以下的范围中：约15微米至约100微米，约20微米至约100 微米，大于20微米至约100微米，约20微米至约80微米，约25微米 至约75微米，约30微米至约60微米，约35微米至约55微米等，但 是，平均微滴尺寸可以是大至2500微米，这取决于意欲的应用。另外， 微滴可以具有如下的平均初始喷射速度：约0.5m/s至约20m/s，例如， 约0.5m/s至约10m/s，约1m/s至约10m/s，约1m/s至约5m/s，约1 m/s至约4m/s，约2m/s等。如本文使用的，喷射尺寸和喷射初始速度 是当微滴离开喷射器板时所述微滴的尺寸和速度。定向至靶标的微滴流 将导致，一定百分比质量的微滴(包括它们的组合物)沉积到所需的位 置之上。

在公开内容的某些方面，喷射器设备将喷射微滴而没有基本上的蒸 发，空气的夹带，或偏离于靶标表面(例如，眼的表面)，其方便一致的 给药。平均喷射微滴尺寸和平均初始喷射速度是取决于多种因素包括流 体粘度，表面张力，喷射器板性质，几何学，和尺度，以及压电的致动 器的运转参数包括其驱动频率。在某些实施方案中，约60％至约100％、 约65％至约100％、约75％至约100％、约80％至约100％、约85％至 约100％、约90％至约100％、约95％至约100％等，的微滴的喷射的 质量被沉积在上眼的表面，这类沉积是可重复的，独立于运转和使用条 件。微滴流的流动的方向可以是水平，或使用者选择的任何方向以在使 用期间瞄准启动机械装置。

微滴表现是典型地涉及颗粒直径。不意欲被限制，喷射的微滴被减 慢以通过空气阻碍而停止(即，停止喷射的微滴的距离)。喷射的微滴也 由于重力垂直地落下。在短暂的加速时间之后，微滴达到末端速度，在 这种情况下，阻碍力等于重力的力。喷射的微滴可以携带空气连同所述 微滴，其产生夹带的空气流，其然后协助携带喷射的微滴超出计算的停 止距离。但是，增加的水平的夹带的空气可以导致喷射的微滴流过影响 表面(例如，眼表面)，因为夹带的空气流在这类表面必须转动90度。小 的、喷射的微滴(例如，具有如下平均直径的微滴：小于约17微米，小 于约15微米等)是通过空气流被携带成沿着眼的表面，和可以不影响表 面。与之形成对比的是，较大喷射的微滴比等效质量的更小微滴产生更 少夹带的空气，和具有足够动量以影响表面。喷射的微滴停止距离是这 种作用的度量。

也提供的是，通过控制低剂量体积药物组合物的微滴荷电、微滴尺 寸和/或沉积参数，递送治疗有效低体积剂量药物组合物至需要其的受试 者的方法，方法包括：(a)确定低剂量体积药物组合物所需的剂量，所 述组合物用于需要其的受试者；(b)产生定向微滴流的低剂量体积药物组 合物，所述组合物具有所需的剂量，其中微滴具有所需的荷电，平均滴 尺寸，平均初始喷射速度，或其组合；和(c)基于确定的所需的剂量， 以单一应用或多个应用，递送治疗有效量的低剂量体积药物组合物的微 滴至受试者的眼，其中微滴递送微滴的所需百分比的喷射的质量至眼。

很多因素，包括那些本文描述的，可以影响所需的剂量。一旦所需 的剂量被测定，和如果需要，所需的频率也被测定，这类剂量可以被递 送。可以通过次数的数量、周期性或两者，变化给药的频率。

在另外其它方面中，公开内容包括设备和方法，所述设备和方法用 于控制在喷射的微滴流上的荷电以由此改善流体至靶标的递送。关于这 方面，方法包含通过喷射器设备提供喷射的微滴流，所述设备被配置为 可控制地使喷射的微滴荷电，由此改善喷射的微滴至所需的施用位置的 递送。

通过举例和不意欲被限制，在喷射的微滴上的可控制的荷电可以， 通过在施用至所需的表面之后增加喷射的微滴的粘附，分布，停留时间， 吸收，转运，生物转化和/或生物利用度，改善喷射的微滴流至靶标递送 位置的施用。更具体地，控制的微滴荷电可以改善喷射的微滴的递送， 其原因在于，至少部分地，在微滴变化和施用的表面的荷电的性质之间 的相互作用，所述表面例如，眼的表面，口腔粘膜，肺，或其它目标组 织。例如，荷正电荷的微滴散布在净荷负电荷的眼的表面之上和通过所 述净荷负电荷的眼的表面，例如，由此增强包含在微滴中的药物的生物 利用度。

喷射器设备和喷射器机械装置是公开的，其可控制地使喷射的微滴 荷电和/或控制微滴尺寸和微滴沉积参数，以由此改善喷射的微滴至所需 的施用位置的递送。但是，公开内容不是限于此，和可以使用任何适宜 的方式，所述方式提供定向微滴流，所述微滴具有可控制的荷电，微滴 直径，和/或微滴沉积参数。通过举例，可以使用的是，压电的致动的喷 射器设备被配置为通过诱导的荷电和/或摩擦荷电可控制地使喷射的微 滴荷电。

例如，在某些方面，公开内容的喷射器设备或喷射器机械装置可以 通过诱导使喷射的微滴荷电。这类设备和喷射器机械装置可以被配置为 产生电场，所述电场在喷射的流体上导致可控制的荷电，正电荷或负电 荷。在某些构型中，微滴流体在非喷射期间(例如，在喷射之前)是不荷 电的或暴露于电场。微滴流体仅仅在喷射至所需的施用位置期间是可控 制地和重复地荷电的。

在某些实施方案中，本文描述的方法可以用于在需要其的受试者中 治疗，改善，或预防多种眼病，病症，不适，感染，和障碍，包括而不 限于青光眼。药物组合物包含，不限于，任何适宜的组合物，所述组合 物用于与至受试者的眼的施用相结合，所述组合物，例如，可以是悬浮 液或乳液，和可以具有任何适宜的粘度，所述粘度的范围使得能够使用 公开内容的喷射器机械装置形成微滴。如在本文进一步的细节中解释 的，依照本公开内容的某些方面，喷射器设备的喷射器机械装置可以形 成定向微滴流，其可以定向至靶标。

在这方面，可以施用的是，任何显示所需的眼的活性的适宜的药物。 在一方面，药物是通过处方可利用的。在另一个方面，药物是通过非处 方药可利用的。在一方面，所述药物是或包含生物试剂。在一方面，生 物试剂选自全长抗体，全长抗体的活性片段，肽，聚乙二醇化的肽，和 酶促成分。在另一个方面，生物成分选自贝伐珠单抗，雷珠单抗，FV 片段，双特异性抗体，融合分子，培加尼布，纤溶酶，和微原生质体。 在又一方面，生物试剂选自雷珠单抗抗体FAB(包括Lucentis^TM)，VEGF  Trap融合分子(包括VEGF Trap-Eye^TM)，微原生质体酶(包括 Ocriplasmin^TM)，macugen(培加尼布钠注射剂)聚乙二醇化的多肽(包括 Pegaptanib^TM)，和贝伐珠单抗(包括Avastin^TM)。

在另一个方面，将被施用的药物是或包含小分子。例如，所述将被 施用的药物可以含有环胞素，新霉素，biomonidine，和氨基糖苷抗生素 类，包括例如，妥布霉素，庆大霉素，和拉坦前列素。

在一方面中，所述将被递送的药物包含选自以下的药物：羧甲纤维 素钠，四氢唑林HCl，马来酸非尼拉敏，富马酸酮替芬，羟甲唑啉HCl， 萘甲唑林HCl，马来酸非尼拉敏，盐酸莫西沙星、溴芬酸，盐酸丙美卡 因，二氟泼尼酯，加替沙星，曲伏前列素，苯磺酸贝他斯汀，加替沙星， 依碳酸氯替泼诺，眼用噻吗洛尔(timolol ophthalmic)，盐酸奥洛他定、 盐酸去氧肾上腺素，左氧氟沙星，酮咯酸氨丁三醇，拉坦前列素，比马 前列素，和不含BAK的拉坦前列素。在另一个方面，药物选自Refresh  Tears^TM,Visine Advanced Relief^TM,Naphcon A^TM,Sensitive Eyes^TM, Renu^TM,Opti-free^TM再湿润滴剂、Visine A.C.^TM,Hypo tears^TM, Alaway^TM,Visine L.R.^TM,Visine^TM original,Rohto Cool^TM,Soothe XP^TM, Zaditor^TM,Bausch&Lomb Advanced Eye Relief Redness^TM,Visine A^TM, Opcon-A^TM，Walgreens人造眼泪，Visine^TM干燥眼缓解剂，Advanced  Eye Relief Dry Eye^TM,Opti-free Replenish^TM,Clear Eyes^TM发红缓解 剂，Vigamox^TM,Bromday^TM,Durezol^TM,Zymaxid^TM,Travatan Z^TM, Tropicamide^TM,Bepreve^TM,Zymar^TM,Lotemax^TM,Istalol^TM,Pataday^TM, AK-Dilate^TM,Toradol^TM,Xalatan^TM，和Lumigan^TM。

在另一个方面，所述将被递送的药物包含药物选自丙烯酸氟硅氧 烷，羧甲纤维素钠，羟基丙基甲基纤维素，四氢唑林HCl，羧甲纤维素 钠，丙二醇，羟丙甲纤维素，硫酸锌，多佐胺HCl马来酸噻吗洛尔， 阿奇霉素，酒石酸溴莫尼定，奈帕芬胺，布林唑胺，贝西沙星，多佐胺 HCl，乙酸泼尼松(prenisone)，依碳酸氯替泼诺，妥布霉素/地塞米松， 和环胞素。在又一方面，药物选自Tears Naturale II^TM,Optimum  NWN^TM,Thera Tears^TM,Systane Ultra^TM,GenTeal^TM,Systane  Lubricant Eye Drops^TM,Blink^TM tears,Visine Max Redness Relief^TM, Refresh Optive^TM,Muro128^TM,Systane Balance^TM,Rohto Hydra^TM, Rohto Ice^TM，Walgreens无菌人造眼泪，Rohto Arctic^TM,Clear Eyes^TM天然眼泪润滑剂、Similasan^TM红眼缓解剂，Similasan^TM变态反应眼缓 解剂，Cosopt^TM,AzaSite^TM,Alphagan P^TM,Nevanac^TM,Azopt^TM, Besivance^TM,Trusopt^TM,Alrex^TM，和RestasisTM。

在一方面中，将被递送的眼的药物是用于治疗青光眼。在一方面， 青光眼药物选自曲伏前列素，眼用噻吗洛尔，拉坦前列素，比马前列素， 多佐胺HCl马来酸噻吗洛尔，酒石酸溴莫尼定，布林唑胺，多佐胺HCl， 和不含BAK的拉坦前列素。在又一方面，药物选自曲伏前列素，眼用 噻吗洛尔，拉坦前列素，比马前列素，和不含BAK的拉坦前列素。在 另一个方面，药物选自多佐胺HCl马来酸噻吗洛尔，酒石酸溴莫尼定， 布林唑胺，和多佐胺HCl。在一方面，青光眼药物选自Travatan^TM， Istalol^TM，Xalatan^TM，Lumigan^TM，Cosopt^TM，Alphagan P^TM，Azopt^TM， 和Trusopt^TM。在另一个方面，药物选自Travatan^TM，Istolol^TM， Xalatan^TM，和Lumigan^TM。在又一方面，药物选自Cosopt^TM，Alphagan  P^TM，Azopt^TM，和Dorzolamide HCl^TM。

术语“治疗有效”量意指活性药剂的量，其用于治疗，改善，预防， 或消除确定的眼的病况(例如，疾病或障碍)，或用于显示可检测的治疗 性或预防性的作用。所述作用可以通过以下被测定：例如，化学标记物， 抗原水平，或达到可测量的事件的时间，例如发病率或死亡率。用于受 试者的精确的有效量将取决于受试者的体重，尺寸，和健康；病况的性 质和程度；和选择用于施用的治疗剂或治疗剂的组合。用于给定情况的 有效量可以通过常规试验方法被测定，所述常规试验方法是在临床医师 的技能和判断之内。任何的试剂可以以有效量提供。

针对任何活性药剂，在细胞培养测试中，例如，在动物模型中，例 如大鼠或小鼠模型，可以初始估计有效量。动物模型也可以用于测定适 当的浓度范围和施用途径。这类信息然后可以用于测定用于在人类中施 用的适用的剂量和途径。

在一方面中，在药物中活性成分的浓度是测量为活性成分在溶液中 的百分比。在一方面，活性成分的浓度范围是从约0.0001％至约5％。 在另一个方面，活性成分在药物中的浓度范围是从约0.0005％至约1％。 在其它方面，活性成分的浓度范围是从约0.0005％至约0.0001％、从约 0.0001％至约0.001％、或从约0.0005％至约0.001％。在其它方面，活 性成分的浓度范围是从约0.005％至约0.001％或从约0.001％至约 0.01％。在另一个方面，活性成分的浓度范围是从约0.001％至约0.5％。 在多种其它方面中，活性成分的浓度选自约0.0001％、约0.0005％、约 0.001％、约0.0025％、约0.005％、约0.01％、约0.025％、约0.05％、 约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.75％、约1％、 约1.5％、约2％、约2.5％、约3％、约4％、和约5％其测量为溶液 的百分比。但是，当给定通过本公开内容的方法提供的更低给药量时， 取决于意欲使用，可以使用更高浓度。例如，可以使用，在药物中约10％、 约20％、约25％的活性成分，其测量为溶液的百分比。

在其它方面，公开内容典型涉及喷射器设备，所述设备适用于，例 如，定向微滴流的递送，所述微滴流用于眼的，局部的，口服，鼻部， 或肺部使用，更具体地，适用于在将眼的流体递送至眼中的使用。可以 通过喷射器机械装置从流体形成微滴，所述流体包含在储存器中，所述 储存器偶联至喷射器机械装置。除非本文另有所述，喷射器机械装置和 储存器可以是一次用弃的或可重复使用的，和成分可以被包装在喷射器 设备的外壳中。更具体地，示例性喷射器设备和喷射器机械装置被显示 在美国申请第61/722,589号中，其提交于2012年11月5日，名称为 电荷隔离的喷射器机械装置，喷射器设备，和使用的方法；美国申请第 13/712,784号，提交于2012年12月12日，名称为“喷射器机械装置， 喷射器设备，和使用的方法，”和美国申请第13/712,857号，提交于 2012年12月12日，名称为“高模数聚合物喷射器机械装置，喷射器设 备，和使用的方法，”，其各自是通过引用完整地并入本文。

例如，参考图1，喷射器部件1600可以包括喷射器机械装置1601 和储存器1620。喷射器机械装置1601可以包括振荡板部件或混合型机 械装置，其具有喷射器板1602，所述喷射器板1602偶联至产生器板 1632，产生器板1632包括一个或多个开口1626，其可以是通过(例如压 电的)致动器1604激活的。致动器1604振动或以其他方式移动喷射器板 1602以从储存器1620递送流体1610，而微滴1612从一个或多个开口 1626以形成微滴流，所述微滴流从一个或多个开口1626，沿着方向1614 被喷射。

在某些应用中，眼的流体可以被喷射向眼1616，例如在人类成人或 儿童，或动物中的眼。流体可以含有药用药剂以治疗人或动物的不适， 病况，或疾病，在眼中或在皮肤表面上，或在鼻或肺部应用中。

将喷射器1604连接至喷射器板1602也可以影响喷射部件1600的 运转，和单一微滴或其流的产生。在图1的实施方案中，例如，喷射器 1604(或诸多单独的喷射器元件1604)可以是在与储存器1620相对的表 面1622上与喷射器板1602的外周区域偶联。

喷射器板1602的中央区域1630包括喷射区域1632，其具有一个或 多个开口1626，流体1610通过所述开口以形成微滴1612。喷射区域(或 微滴产生器)1632可以占据中央区域1630，例如中心的部分，或喷射器 区域1632的喷射孔模式(hole pattern)可以占据中央区域1630的基本 上全部区域。另外，储存器外壳1608的开口区域1638可以基本上对应 于所述喷射区域1632的尺寸，或开口区域1638可以大于喷射区域1632。

如在图1中所显示，喷射器板1602被排列为在储存器1620之上或 与储存器1620流体连通，储存器1620含有流体1610。例如，储存器外 壳1608可以在第一主要的表面1625的外周区域1646与喷射器板1602 偶联，使用适宜的密封或偶联(coupling)例如O型圈1648a以针对储 存器壁1650密封。储存器外壳1608的部分1644也可以是以可折叠的 气囊(collapsible bladder)的形式提供。但是，公开内容不是限于此， 和可以使用的是，任何适宜的气囊或储存器。

在激发之前，微滴产生设备(或喷射机械装置)1600被配置在静止的 状态中。当电压被应用跨越在(例如，压电的)致动器1604的对表面1634 和1636上的电极1606a和1606b时，喷射器板1602偏离以在相对更凹 的形状1700和相对更凸出的形状1701之间变化，如在图2A和2B中 分别所显示。

当采用交变电压驱动时，致动器1604运转以逆转凸出的和凹的形 状1700和1701的喷射器板1602，在喷射区域(微滴产生器)1632中诱 导喷射器板1602的周期性运动(振荡)。微滴1612是通过喷射区域1632 的振荡的运动在孔或开口1626形成的，如上所述，所述运动导致一个 或多个微滴1612沿着流体递送(喷射)方向1614被喷射，例如在单一-微 滴(需要的微滴)应用中，或作为微滴流。

驱动电压和频率可以被选择以用于喷射机械装置的改善的表现，如 上所述。在具体的方面，致动器1604的振荡频率可以被选择为在或接 近喷射器板1602的共振频率，或在一个或多个被选择以振荡喷射器板 1602的频率，所述频率使得喷射器板1602处于通过叠加，干涉，或共 振的偶联的这类共振。

当在或接近共振的频率(例如，在共振的半最大的全宽度之内)被 运转时，喷射器板1602可以放大喷射器区域(微滴产生器)1632的移动， 减少致动器的相对动力需要，如与直接偶联设计相比。共振系统的阻尼 因数，包括喷射器板1602和微滴产生器1632，也可以被选择为大于压 电的致动器输入功率，为了减少疲劳和增加使用期限，基本上没有失败。

示例性混合型喷射器机械装置是公开在以下文献中：美国申请第 13/712,784号，提交于2012年12月12日，名称为“喷射器机械装置， 喷射器设备，和使用的方法，”和美国申请第13/712,857号，提交于 2012年12月12日，名称为“高模数聚合物喷射器机械装置，喷射器设 备，和使用的方法，”，其是并入通过引用本文。在一个特定的实施方 案中，喷射器板机械装置1601可以包括旋转对称的喷射器板1602，其 偶联至产生器板-类型致动器1604，例如如在图3A中所显示。但是，公 开内容不是限于此。具体地说，图3A的构型，产生器板-类型致动器1604 并入一个或多个单独的压电的设备或其它致动器元件，如上所述，为了 驱动旋转对称的喷射器板1602。喷射器板1602的滴产生器(喷射器)区 域1632包括在中心区域1630中的开口1626的模式或是通过在中心区 域1630中的开口1626的模式而形成，和是使用适宜的驱动信号产生器 电路被驱动的，如下文所描述的。用于产生驱动电压的示例性技术被显 示在以下文献中：美国临时专利申请第61/647,359号，“用于喷射器设 备和系统的方法，驱动器和电路，”，其提交于2012年5月15日，如 通过引用并入本文。

图3B是对称的喷射器机械装置1601的分解的视图。在这种实施 方案中，喷射器板1602使用离散的(单独)滴产生器元件(喷射器区域) 1632，如所分别显示在图5B的左和右，从背(面向下)表面1625和前(面 向上)表面1622。滴产生器元件1632是机械地偶联至在中央孔1652中 的喷射器板1602，和包括开口1626的模式，其配置为，当被通过产生 器-板类型致动器1604驱动的时，产生流体微滴的流，如上所述。

图3C是对称的喷射器机械装置1601的平面视图。喷射器机械装 置1601包括喷射器板1602(具有至产生器板-类型致动器1604的机械 的偶联1604C)，和微滴产生器1632，其具有在中央区域1630中的开 口1626的模式，如上所述。可以通过在tab-类型机械的偶联元件1655 中的孔1651，或使用另一个适宜的连接物，如上所述关于图3，将喷射 器机械装置1601与流体储存器或其它喷射设备成分相偶联。

如在图3C中所显示，喷射器机械装置1601和喷射器板1602可以 是通过外形尺寸1654被定义的，例如约21mm，或在约10mm或更小 至约25mm或更大的范围内，取决于应用。适宜的材料用于喷射器板 1602和滴产生器1632包括，但是不限于，柔性的耐受应力和疲劳的金 属例如不锈钢。

为了定向目的，喷射器机械装置1601的不同元件，如在图中3A–3C 所显示，可以被描述为相对于流体1610或储存器1620的位置，如上文 关于图1所述。典型的，机械装置1601的近端的元件的位置更接近流 体储存器1620和远端的元件的位置距离流体储存器1620更远，如沿着 微滴流或喷射方向1614所定义的。

在某些方面，喷射器设备包括压电的喷射器机械装置，其配置为产 生电场，所述电场在将被喷射的流体之上导致可控制的荷电，正电荷或 负电荷，所述流体作为定向微滴流。在多种实施方案中，喷射器设备包 括喷射器部件包括电荷隔离的喷射器机械装置，其配置为产生可控制的 微滴流的流体，所述流体具有可控制的荷电。

当压电的元件具有用于它的电场，所述电场具有交变极性时，存在 元件的周期性运动。在某些构型中，将电场用于压电的设备，可以如下 实现：通过连接两种不同电压，或电势，至设备的两个电极。在某些情 况中，60伏特以上的电压可以是充分地驱动压电的设备所必需的。在 以电池为动力的系统中，高输出电压是难于产生的，其原因在于输入电 压和电压型换流器(voltage converter)限制。在单端构型中，可以难 于驱动很多压电的以电池为动力的系统。(即，构型具有仅仅一个通过电 的信号被驱动的电极，而其它是接地的)。

差分信号传递增加从单电源swing的有效电压，和可以用于克服对 电场的电池限制，所述电场可以被应用至压电的(即，相等的振幅和反极 性电的信号被应用至压电的各电极)。但是，差分信号传递在设备中不是 没有结果，所述设备被配置为喷射定向微滴流，在其中流体直接接触被 差分驱动的表面，可以随时间荷电和放电。例如，如果表面电势及时振 荡，流体将荷电和放电。在喷射之后，电动势也可以将产生的微滴拉向 交变电势表面，由此减少系统喷射表现和导致流体沉积在喷射表面之 上。电-湿润也可以存在于电解的流体，将流体拉出喷射器孔和淹没喷射 器表面。

在某些实施方案中，微滴喷射器设备可以是压电的致动的微滴喷射 器设备，其包括微滴喷射器板，其中来自驱动压电的电势是与微滴喷射 器板完全隔离的。关于这方面，喷射器机械装置可以是电荷隔离的喷射 器机械装置，所述装置被配置以允许差分信号传递，例如，为了便携的， 以电池为动力的设备，而保持接地的喷射器表面。典型的，压电的元件 通过金属化被限制在一个侧面之上和其它侧面导电环。导电环是通过薄 电介质垫圈(dielectric washer)与接地的喷射器板电隔离的。这种系统 提供两个隔离的末端，所述末端用于电驱动压电的元件，尽管依然电接 地喷射器板。在某些实施方案中，接地的喷射器板可以自身含有开口， 所述开口为了产生微滴的流体，或它可以是与包含开口等的产生器板偶 联的。

除非本文另有所述，示例性设备构型可以包括电荷隔离的喷射器机 械装置。在隔离荷电喷射器板上，采用任何休止电位，可以保持电荷隔 离，以及电-湿润的预防。在某些方面，电势，无论它是接地的，正电压， 或负电压，将优选地在喷射期间是休止的，即，不变化。关于这方面， 喷射器板可以是绝缘体或导体。但是，如果喷射器板是绝缘体，电极必 需是在某些点与所述板接触以提供休止的电势。

在一个实施方案中，包括产生器板的电荷隔离的喷射器表面可以具 有与流体接触的近端的表面，和产生器板可以具有一个或多个开口。在 一方面，喷射器表面可以是与电介质层接触，隔离喷射器表面与导电层。 在一方面，导电层可以隔离电介质层与压电的致动器，所述致动器在应 用电压之后是可运转的以振荡。

在其它方面，公开的是，用于在施用时采用可控制的电场以喷射流 体微滴的喷射器设备构型(configuration)和机械装置。在这些构型中， 在施用之前流体是不荷电的或暴露于电场。仅仅在喷射期间，流体是荷 电为可控制的和可重复的荷电，正电荷或负电荷，这是有益于在靶标施 用位置的沉积，药物转运，和生物利用度。在某些实施方案中，这类喷 射器设备构型可以包括电荷隔离的喷射器机械装置，如本文所描述。

在某些方面，当依照公开内容喷射微滴时，电场导致在流体中电荷 相隔离，以使其对准场。因为休止电位表面通过电源或接地的被保持在 设定电势，当微滴离开喷射器板时，与喷射器板接触的电荷是通过电源 /接地的被剥的和排出的。微滴保留净电荷，如果喷射器表面是在更高电 势，那么所述净电荷是正电荷，和如果喷射器表面是在比参比电极更低 的电势，那么所述净电荷是负电荷。这种方法显示在图4A-4B中，使用 示例性电势和以诱发的荷电为基础的喷射系统。在这种构型中，流体是 不荷电的直到微滴离开喷射器板的瞬间。通过使参比表面移动得更近， 荷电的强度可以被增加。在参比和喷射器板之间电势差异也可以被增加 以增加电场。沉积在各微滴之上的电荷是可重复的，和是典型地与应用 的场成线性的。休止的电势可以在所有时间或恰恰在喷射期间被应用。

更具体地，在某些实施方案中，图4A和4B显示微滴的诱发的荷 电。图4A显示示例性电的信号，示范压电的驱动信号，其交替在最大 输出电压和接地的(ground)之间。喷射器板可以是在最大输出电压和 负电荷的最大输出电压之间的任何定义的电势。图4B显示，E-场线(field  lines)在喷射器板和接地的之间。当微滴离开荷电的喷射器板时，在流 体中电荷在场中重新分布，和是通过恒电势表面被剥的，在喷射之后留 下荷电的微滴。

公开内容的其它实施方案可以通过摩擦荷电传递荷电。摩擦荷电是 已知的现象，其中当物质以某些速度相对于表面摩擦时，荷电是通过摩 擦从表面被剥的。摩擦荷电常规被认为是随机的，但是如果喷射表面的 电势保持浮动(没有来自电源或接地的定义的电势)，这才是实际情况。 这显示在图4C中，其中微滴被物质剥夺电荷，但是此时没有电源或接 地的用于排出荷电不平衡。在这种构型中，微滴是随机地荷正电荷或负 电荷，以平衡喷射器表面上的电荷。

与之形成对比的是，和依照公开内容的某些方面，通过控制喷射器 表面的电势和均衡在各微滴喷射之间喷射器表面的荷电，相对于系统电 势，可以进行摩擦荷电使其总是正电荷或总是负电荷。此外，通过控制 微滴喷射的速度，传递至各微滴的电荷的量可以被控制。更具体地，参 考图4C-4D，喷射器机械装置被显示，其中(C)喷射器表面电荷是浮动， 即具有不定义的电势，因此使用各喷射，荷电是随机地从微滴或喷射器 表面被剥以均衡在喷射器表面上的荷电和，(D)喷射器表面是接地的以 排出负电荷，因此允许由于摩擦导致的电荷被剥，以保持使用各喷射时 的相同的设计和量值。公开内容的电荷隔离的喷射器机械装置可以用于 在这种方式中控制摩擦荷电。

能够提供可控制的电荷的示例性电荷隔离的喷射器机械装置显示 在图5中。在实施方案中显示，接地的层形成外部参比电势。喷射器机 械装置包括用于压电的驱动信号的隔离电极和与喷射器板的接触电极， 其用于休止电位控制。在这种实施方案中，在喷射器板上的正电位将导 致正荷电，尽管负电势将导致负电荷。

如所显示的，喷射器板可以是与AC驱动电势隔离的，和休止的电 势可以是放置在喷射器板之上。在某些实施方案中，外部电极可以是放 置在具有不同参比电势的喷射器板的接近邻近处，和恒定的电压可以是 提供至喷射器板。电场然后可以是在两种表面之间发展。通过具有较大 电势的表面，场的极性被测定。通过在电压中的不同在表面之间和平行 表面的它们在关系E＝V/d中的隔离，测定场的量值。因为将被喷射的 流体仅仅是与与一个荷电的表面接触和完全包含于绝缘体，流体将不自 身导电(conduct current)。在喷射期间，由于机械的运动药物加速， 和经历了电场，E＝V/d，在瞬间，它通过喷射板的平面。荷电重新分布 以对准电场，和由于喷射速度，静电电极1的极性荷电是从流体被剥的 和通过静电电极2被排出。然后流体被喷射作为微滴，在运输中保留所 需的电荷。

在某些实施方案中，柔性的保留器电路接地的层可以与喷射器板的 表面形成参比电势。休止的电压被应用至喷射器板，导致当它们被喷射 时荷电被用于微滴，而当流体是在保存中时，荷电不被用于微滴。在这 种构型中，荷电可以是通过改变表面电势而线性地变化的。此外，通过 保持接地的喷射器表面，在喷射期间，零荷电可以被传递至流体。喷射 器表面可以是在电学上绝缘或导电的。在电学上绝缘的层需要电极连接 和不能被设置为浮动(在电学上)。在柔性的保留器和喷射器表面之间塑 料部分不显著影响荷电。

参考图6，喷射器机械装置1601可以含有远端的压电的致动器 1604，其首先通过导电层1660和然后通过电介质层1662，与近端的喷 射器板1602隔离。在一方面，压电的致动器1604的远端的侧面通过金 属化被限制在一个侧面之上，和通过导电层1660被限制在在近端的侧 面上。在一方面，电介质层1662的远端的侧面位于导电层1660和电介 质层1662的近端，导电层1660和电介质层1662两者隔离和电荷隔离 喷射器板1602。侧面1602的近端的喷射器板接触流体1610和是与储存 器1620流体连通。侧面1602的远端的喷射器板是与电介质层1662的 近端的侧面接触。在一方面，喷射器板1602可以是接地的和通过电介 质层1662与导电层1660电隔离。在一方面，喷射器机械装置1601提 供两种隔离末端，其用于电驱动压电的，在表面1634上的电极1606a(例 如，远端的表面)和在表面1636上的电极1606b(例如，近端的表面)。 在一方面中，隔离导电层1662的电介质层1662提供电荷隔离的喷射器 板1602。在又一方面，电荷隔离的喷射器板1602可以是接地的。

在一方面中，根据本公开内容，电介质层1662可以含有塑料，玻 璃，陶瓷等。电介质层可以是任何适宜的尺寸和形状以适应压电的元件 和喷射器表面(示例性尺度显示在图8中)，但是公开内容不是限于此)， 而不是以使阻碍微滴产生和喷射。在某些方面，电介质层的厚度范围可 以在10μm至30μm，12μm至25μm，15μm至25μm等中。在优选 的构型中，电介质层在形状中与压电的元件和/或喷射器表面是同心的， 和其厚度被最小化以减少电荷隔离的喷射器机械装置的刚度。

在一方面中，电介质层可以是塑料，其选自聚苯乙烯，聚氯乙烯， 或尼龙。在一方面，电介质层可以选自聚酯(PES)，聚乙烯对苯二甲酸 酯(PET)，聚乙烯(PE)，高-密度聚乙烯(HDPE)，聚氯乙烯(PVC)， 聚偏二氯乙烯(PVDC)，低-密度聚乙烯(LDPE)，聚丙烯(PP)，聚苯 乙烯(PS)，高抗冲(pigh impact)聚苯乙烯(HIPS)，聚酰胺(PA)(例如， 尼龙)，丙烯腈丁二烯苯乙烯(ABS)，聚碳酸酯(PC)，聚碳酸酯/丙烯腈 丁二烯苯乙烯(PC/ABS)，聚氨基甲酸酯类(PU)，蜜胺甲醛(MF)，可 塑性淀粉物质，酚醛塑料(PF)，聚醚醚酮(PEEK)，聚醚二酰亚胺(PEI) (Ultem)，聚乳酸(PLA)，聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)，聚四氟乙烯 (PTFE)，或脲-甲醛(UF)。

在一方面中根据本公开内容，导电层1660可以含有金属，石墨， 或聚合物。导电层可以是任何适宜的尺寸和形状以适应压电的元件和喷 射器表面，但是公开内容不是限于此)，而不阻碍微滴产生和喷射。在某 些方面，导电层厚度范围可以在10μm至30μm，12μm至25μm，15μm 至25μm等中。在优选的构型中，导电层在形状中与压电的元件和/或 喷射器表面是同心的，和其厚度被最小化以减少电荷隔离的喷射器机械 装置的刚度。

在一方面中，导电层1660可以是铜，铝，银，或金。在一方面， 聚合物可以是黑色素(melanin)。在另一个方面，聚合物可以是聚(芴)， 聚亚苯基，聚芘，聚聚萘，聚(吡咯)(PPY)，聚咔唑，聚吲哚，聚氮 杂聚苯胺(PANI)，聚(噻吩)(PT)，聚(3，4-亚乙基二氧基噻吩) (PEDOT)，聚(对亚苯基硫化物)(聚苯硫醚)(PPS)，聚(乙炔)(PAC)， 或聚(对亚苯基亚乙烯基)(PPV)。

在公开内容的一方面中，至少一个或更多层的电荷隔离的喷射器机 械装置可以被配置为柔性印刷电路(FPC)，例如，两个信号层和一个接 地的层。喷射机械装置的运转可以典型地被构造材料的刚度影响。刚度 是通过使用黏着剂典型地被影响的，也可被它们的刚性，和它们的厚度 影响。这样，在某些方面，电荷隔离的喷射器机械装置的构造和构型被 最佳化以改善在这方面的表现。在某些实施方案中，FPC层然后可以是 与电荷隔离的喷射器机械装置的保持层偶联的，例如，喷射器表面，压 电的元件等。

电荷隔离的喷射器机械装置的层被配置为FPC，这可以是以任何适 宜的方式被设计的和装配的。在某些方面，FPC可以被配置，使得最小 化其厚度。关于这方面，黏着性更小的构造可以是优选的，但是公开内 容不是限于此。在某些实施方案中，FPC层可以含有电荷隔离的喷射器 机械装置的电介质层和导电层，以及粘结层(例如，黏着性更小的粘结 层)，软引出线连接(元件)等以协助在装配和部件中，如在本文进一步 的细节中解释的。

参考图7A-7B，示例性导电层/电介质层设计被显示。如在图7A-7B 中所显示，电路的核心是从双铜包层聚酰亚胺层压材料(黏着性更小的) 建立的。聚酰亚胺可以是冲压的或被钻孔的，与在它之下的任何铜一同 存在。光致抗蚀剂包衣可以被应用的和成像的，以允许在两个侧面之上 形成铜的图式。最终，LPI(流体光-可成像的)焊接掩模(solder mask) 或聚酰亚胺覆盖物包衣可以被应用以提供顶部和底部铜的电的保护。在 某些实施方案中，LPI可以选自交联的光致抗蚀剂，其在非常薄层中没 有黏着剂的情况下用于提供电的隔离。与压电的电的连接可以是如下得 到保证：通过混合环氧(epoxy)与5％镍粉末，以在铜和压电的之间得 到非均质传导(不在旁侧传导，仅仅在上方和下方传导)。以任何适宜的 方式，压电的元件的顶部可以是连接至外部顶部铜环，例如，使锡向下 流/焊接(大焊接滴，当它沿着压电的元件侧面向下流时，其冷却，连接 FPC上的电极和压电的元件的顶部)，通过金属化的环氧，其被如下应 用：从压电的元件的顶部沿着侧面向下和在FPC电极之上等。

如所显示，某些实施方案保留在金属层下附加的元件(图7B)，和某 些实施方案腐蚀掉和移除金属的下层(图7A)，其是在电介质和喷射器 表面之间在电学上浮动。不意欲被理论限制，这在下的金属层发挥作用 以保持FPC是扁平的，以由此协助在压电的黏合(键合)，和允许金 属至金属粘结(键合)(而不是聚合物至金属的粘结(键合))。但是， 金属层的加入增加FPC的刚度。如此，设计参数可以被选择，这取决 于FPC和电荷隔离的喷射器机械装置的所需的最终用途。

图8显示，图5B的实施方案的立体上视图，显示层的示例性构型， 其可以整合至示例性压电的元件/喷射器表面形状，和可以包括软引出线 (floating leads)以协助黏合(键合)。

参考图9A-9B，FPC可以是以类似方式制备，其使用相同的一般 构型，和粘结至不锈钢(例如，DLC(金刚石样碳)包衣的SS316L)，金， 或其它适宜的喷射器表面。装配的设备的示例性表现曲线显示在图10 中。

使用黏着剂的备择的FPC构型被显示在图9A和9B中。参考图11A 和11B，被显示的是，多层FPC粘结至铜/PEEK/铜喷射器表面，在有 和没有软引出线连接的情况下(即，浮动金属导线，其连接至压电的元件 的顶部)。在可代替的实施方案中(未显示)，这种类型的FPC也可以是 粘结至SS316L，在这种情况中，层2铜可以任选地不被是包括。

可以使用任何适宜的方式，以用于粘结FPC和喷射器表面两者。 在一个实施方案中，粘结柔性印刷电路与喷射器表面(例如，喷射器板偶 联至产生器板)可以被实现，例如，通过表面处理(通过等离子体腐蚀， 湿的腐蚀，机械的砂磨等粗化)和在高压缩下，超过塑料玻璃化温度，热 挤压(典型的值750F/350psi聚酰亚胺，350F/350psi PEEK等)，通过 采用黏着剂的薄片，其在特异于黏着剂的热和压力下被凝固，或通过其 它黏合(键合)。

通过举例，图12显示示例性的方法，其用于从FPC和铜/PEEK/ 铜喷射器表面产生电荷隔离的喷射器机械装置。在设备装配之后，产生 器板开口可以从PEEK通过激光微-机器化而被产生(所有照相平板印刷 术和腐蚀步骤)。同样地，图11显示将喷射器板(钝化的不锈钢片)粘 结至FPC的的一般方法。产生器板(含有喷射器开口的活性喷射器网孔) 可以是使用柔性医药上的黏着剂随后被粘结的(柔性胶可以是优选的用 于活性区域，以允许全模塑(moding)和良好喷射)。FPC也可以被冲 压出和粘结至喷射器表面(例如，不锈钢环状结构或PEEK环状结构) 其是预冲压的，EDM，腐蚀的，激光机器化的，或另外装配的。

在一个可代替的实施方案中，FPC各个层中的每一层可以是单独地 切割，例如，使用激光，EDM，腐蚀的，冲压，或其它适宜的技术，和 然后各对准和单独地粘结至黏着剂。

本公开内容提供和包括用于使用电荷隔离的喷射器表面产生流体 的微滴的方法。在某些实施方案中，方法包括采用电压至压电的致动器， 其是可运转的以振荡喷射器表面，以使产生流体的微滴。在一方面，喷 射器区域可以具有电荷隔离的，接地的喷射器表面包括产生器板。在某 些方面，电荷隔离的喷射器表面可以包括喷射器板偶联至产生器板。在 中某些其它方面，电荷隔离的喷射器表面可以是接地的。在一方面，喷 射器表面，例如，包括喷射器板和/或产生器板可以是使用惰性物质包衣 的。

已被公开的是本发明的很多实施方案。本公开内容构思了，组合一 个实施方案的任何的特征与一个或多个的其它实施方案的特征。例如， 任何的喷射器机械装置或储存器可以使用的与组合任何的公开的外壳 或外壳特征，例如，覆盖物，支持物，支托，灯，密封体和衬垫，填充 机械装置，或定测机械装置。公开的本发明的任何的元件的其它变体和 在普通技术人员技能范围内的本发明的任何的元件的其它变体，被本公 开内容所考虑。这类变体包括材料，包衣，或制备的方法的选择。

任何的电的元件和电技术可以用于任何的实施方案的使用，没有限 制。此外，任何联网，远程访问，受试者监测，电子-健康，数据保存， 数据采集，或互联网络功能适用于任何和所有实施方案，和可以采用其 被实践。另外依然，附加的功能的诊断，例如测定的表现或生理学参数 的测量可以被并入任何的实施方案的功能。青光眼的表现或其它眼测定 可以是通过设备被实施，作为它们的功能诊断的部分。本领域已知的和 未在本文明确地列举的其它的装配方法可以用于制造，测定，修复，或 保持设备。此外，设备可以包括更复杂的成像或定测机械装置。例如， 设备或基座可以是被装备至虹膜或视网膜扫描器或与虹膜或视网膜扫 描器偶联，以产生独特的鉴定，以为使用者匹配设备，和以在眼之间描 绘。或者，设备或基座可以偶联至复杂的成像设备或包括复杂的成像设 备，其用于任何适宜的类型的摄影术或放射学。

为了协助在中理解本发明，下列实施例被包括。当然，本文描述的 试验不应被理解为特定限制本发明和现在已知的或以后发展的这类本 发明的变体将是在本领域技术人员的眼界之内，并且是被认为落在本发 明范围内，如本文所描述和下文称为要求保护的权利要求所描述。

实施例

实施例1

这种实施例涉及对人受试者使用公开内容的喷射器设备的临床膨 胀研究。这种实施例显示，通过公开内容的喷射器设备递送作为定向微 滴流的低剂量体积药物组合物，提供等效膨胀，所述膨胀等效于标准眼 点滴器的膨胀，使用仅仅所述眼点滴器的剂量体积的1/4。

材料和方法

在研究的第一组中，35位受试者从喷射器设备在一个眼中被给药2 x 3μl剂量的去氧肾上腺素2.5％和2x 3μl剂量的托吡卡胺1％(3分钟 间隔)，和从标准眼点滴器在对侧眼中被给药1x滴(～26μl)的去氧肾上 腺素2.5％和1x滴(～26μl)的托吡卡胺1％。在研究的第二组中，30-3受 试者从喷射器设备在一个眼中被给药1x 6μl剂量的去氧肾上腺素 2.5％和1x 6μl剂量的托吡卡胺1％，和从眼点滴器在对侧眼中被给药1 x滴的去氧肾上腺素2.5％和1x滴的托吡卡胺1％。在研究的第3组中， 34位受试者从喷射器设备在一个眼中被给药1x 1.5μl剂量的去氧肾上 腺素2.5％和1x 1.5μl剂量的托吡卡胺1％，和从眼点滴器在对侧眼中 被给药1x滴的去氧肾上腺素2.5％和1x滴的托吡卡胺1％。

通过测量在给予所述剂量之后10分钟，20分钟，和60分钟相对于 治疗前基线的受试者的瞳孔的膨胀增加百分比，从而评价，通过喷射器 设备递送的1x 1.5μl，或1x 6μl，或2x 3μl的3种不同剂量的去氧肾 上腺素2.5％与来自眼点滴器的一滴的去氧肾上腺素2.5％的有效性， 以及通过喷射器设备递送的1x 1.5μl，或1x 6μl，或2x 3μl的托吡卡 胺1％与来自眼点滴器的一滴的托吡卡胺1％的有效性。

结果

图15A显示，为了通过公开内容的喷雾喷射器设备的递送测量的相 对于治疗前基线的膨胀变化平均值百分比，如与传统的眼点滴器施用相 比。图15B显示，喷雾喷射器设备相对于给药前膨胀基线的膨胀差异平 均值百分比，如与眼点滴器相比。以受试者-特异性基础计算所述差异， 和然后计算平均值。

讨论

图15A表明，通过喷射器设备(例如，定向微滴流的低剂量体积药 物组合物)和标准眼点滴器两种递送的膨胀药物实质上扩张了受试者的 眼，和随着在给予给药之后更多时间流逝，多至60分钟的最大给药后 测量点，膨胀平均的程度单调增加。

图15B表明，尽管来自喷射器设备的1x 1.5μl剂量不取得统计学 上与来自眼点滴器的1x滴等效的膨胀程度(等价双尾p-值<0.001)，来 自喷射器设备的所有1x 6μl剂量和两个32x 3μl剂量的确取得统计学 上与眼点滴器等效的膨胀程度(1x 6μl的双尾p-值均是>0.20；2x 3μl 的双尾p-值在10分钟和60分钟分别是0.17和0.10)。此外，针对2x 3 μl剂量，实际情况是，在给药之后20分钟，喷射器设备实现比眼点滴 器统计学上显著更高的平均值膨胀(双尾p-值＝0.05)。

实施例2

本实施例涉及临床的研究，其使用青光眼的比格犬以评价拉坦前列 素对眼内压力(IOP)的效果。更具体地，本研究评价，在每日一次通过 公开内容的喷雾喷射器设备滴注1.5μl的0.005％拉坦前列素之后，在 IOP和瞳孔直径(PD)中的减少，如与未治疗的眼相比。

材料和方法

来自Florida大学MacKay群体的青光眼的比格犬的一只青光眼的 比格犬(雌性，年龄3岁)被选择以用于本研究。在开始研究之前使动物 休息至少一周。在开始研究之前，动物被指定为一个眼接受1.5μl的 0.005％拉坦前列素和对侧的眼保持未治疗的作为参照。基础的测量方案 在所有次数被执行和通过相同的操作员而被实施。通过Jameson测径器 (mm水平地)测量PD。使用具有清洁探针的TonoVet仪器(iCare)测量 IOP。

每日在时间0，1，2，4，7和18小时测量IOP和PD，持续两天。 在时间0测量之后即刻，动物在其指定的眼中通过喷雾设备接受1.5μl 的0.005％拉坦前列素。对侧的眼被保留为未治疗的。在每次使用之前 和之后为了精确度，检验喷雾设备，和在治疗前需要10％递送的剂量精 确度。每天始终在时间1，2，4，7和18小时持续标准测量。可能终点 包括，但是不限于，过量的眼刺激，眼损伤，和其它疾病或损伤。没有 统计学的交叉(crossover)被用于本研究。

结果

在治疗的眼中IOP被减少至11mmHg，相对于初始值的最大减少 为16mmHg，历经2小时(图16A)。历经小时1PD被减少至针尖(0) 和保持该状态，持续7小时(图16B)。

讨论

通过Whisper^TM MDD设备递送的1.5μl剂量的0.005％拉坦前列素 被显示为在降低IOP和收缩瞳孔中与传统的治疗同样有效。本研究证实 了，喷雾喷射器设备能够一致地递送1.5μl剂量的拉坦前列素。

实施例3

本实施例涉及临床的研究，其使用青光眼的比格犬以评价拉坦前列 素对眼内压力(IOP)的效果。更具体地，本研究评价，在每日一次使用 公开内容的喷雾喷射器设备灌注(installation)的3.0μl的0.005％拉坦 前列素之后，在IOP和瞳孔直径(PD)中的减少，如与未治疗的眼相比。

材料和方法

来自Florida大学MacKay群体的青光眼的比格犬的一只青光眼的 比格犬(雌性，年龄3岁)被选择以用于本研究。在开始研究之前，动物 被指定为一个眼接受3.0μl的0.005％拉坦前列素和对侧的眼保持未治 疗的作为参照。基础的测量方案在所有次数被执行和通过相同的操作员 而被实施。通过Jameson测径器(mm水平地)测量PD。使用具有清洁 探针的TonoVet仪器(iCare)测量IOP。每日在时间0，1，2，4，7和 18小时测量IOP和PD，持续两天。在时间0测量之后即刻，使用喷雾 喷射器设备，对动物在其指定的眼中施用3.0μl的0.005％拉坦前列素。 对侧的眼被保留为未治疗的。在每次使用之前和之后为了精确度,检验喷 雾喷射器设备，和在治疗前需要10％递送的剂量精确度。每天始终在时 间1，2，4，7和18小时持续标准测量。可能终点包括，但是不限于， 过量的眼刺激，眼损伤，和其它疾病或损伤。没有统计学的交叉被用于 本研究。

结果

在治疗的眼中IOP被减少至19mmHg，相对于初始值的12mmHg 的减少，历经2小时(图17A)。最大减少被发现于在第2天的7小时。 历经1小时PD被减少至针尖(0)和保持该状态直到第7小时(图17B)。

讨论

结果表明，与采用1.5μl剂量时一样，3.0μl剂量的0.005％拉坦前 列素在降低IOP和收缩瞳孔中与传统的眼点滴器治疗同样有效。本研究 证实了，喷雾喷射器设备能够一致地递送3.0μl剂量的拉坦前列素。

实施例4

本实施例涉及临床的研究，其使用青光眼的比格犬以评价拉坦前列 素对眼内压力(IOP)的效果。更具体地，本研究评价，每日一次通过公 开内容的喷雾喷射器设备灌注9μl的拉坦前列素针对眼内压力(IOP)的 效果，如与每日一次通过传统的眼点滴器递送的26μl的拉坦前列素的 平均值相比。

材料和方法

来自Florida大学MacKay群体的青光眼的比格犬的6只青光眼的 比格犬狗(4只雄性和2只雌性，年龄3–8岁)被选择以用于本研究。为 了引入的条件包括升高的IOP和已记录的青光眼的疾病状态，其通过肉 眼眼检查由登记的(boarded)兽医的眼科医生测定。

在开始试验之前使所有动物休息至少一周。IOP和瞳孔直径(PD) 每日被测量5次(在第0，1，2，4，和7小时)，持续4天(研究天数1–4) 以建立初始基线水平。基础的测量方案在所有次数被执行和通过相同的 操作员而被实施。通过Jameson测径器(mm水平地)测量PD。采用具 有清洁探针的TonoVet仪器(iCare)测量IOP。在3个休息天之后，一 个眼被随机地指定为接受通过喷雾喷射器设备递送的9μl的0.005％拉 坦前列素，和对侧的眼被施用来自传统的眼点滴器容器的传统的拉坦前 列素(26–30μl)。

在研究天数5–9，IOP和PD测量被实施于约0900h(时间0)。在时 间0测量之后，各动物即刻在其指定的眼中通过喷雾喷射器设备接受每 日一次剂量的9μl的非专利的0.005％拉坦前列素。对侧的眼接受临床 剂量(一滴)的来自传统的眼点滴器的相同的市售局部药物(阳性对照)。为 了精确度在每次使用之前和在之后检验喷雾喷射器设备，和在治疗前， 需要10％递送的剂量精确度。每天始终在第0，1，2，4，和7小时持 续标准测量。可能终点包括，但是不限于，过量的眼刺激，眼损伤，和 其它疾病或损伤。没有统计学的交叉被用于本研究。

结果

喷雾喷射器设备和非专利的眼点滴器治疗的结果是类似的。9μl剂 量在降低IOP和收缩瞳孔中与传统的治疗同样有效。眼点滴器剂量的作 用的持续时间是更长，但是喷雾喷射器设备治疗保持显著低于IOP基线 的值(图18A和18B)。在使用喷雾喷射器设备治疗的眼中刺激是小于在 眼点滴器-治疗的眼中观察到的刺激。

讨论

通过喷雾喷射器设备施用的在单一每日早晨剂量中的9μl的 0.005％拉坦前列素是在控制IOP方面与传统的眼点滴器治疗同样有效 的，所述早晨剂量为约3分之一的典型的眼点滴器剂量，历经7个-小时 的研究时期，持续5天。本药物动力学的(PD)研究是实施例12药物动 力学(PK)研究的伴随研究，比较在通过喷雾喷射器设备递送9μl的拉坦 前列素之后拉坦前列素的酸在水性体液中的生物利用度，如与通过眼点 滴器递送的26μl的拉坦前列素相比。

实施例5

本实施例涉及临床的研究，其使用青光眼的比格犬以评价拉坦前列 素对眼内压力(IOP)的效果。更具体地，所述研究评价，在6只青光眼 的比格犬中在并列、随机的、交叉研究中，通过喷雾喷射器设备递送的 较低剂量的拉坦前列素在降低IOP中的有效性。在研究期间，当以两种 6μl剂量使用公开内容的喷射器设备递送拉坦前列素(例如，作为低剂量 体积定向微滴流)时，与当从标准眼点滴器递送作为单一滴(～24μl)的拉 坦前列素时，青光眼的比格犬的IPO被测量。

材料和方法

来自Florida大学(UF)MacKay青光眼的比格犬群体的6只青光眼 的动物(4只雄性和2只雌性年龄为3-8岁)被选择以用于本研究。为了引 入的条件包括升高的眼内压力(IOP)和已记录的青光眼的疾病状态，其 通过登记的兽医的眼科医生通过肉眼眼检查而被测定。

在开始试验之前使所有动物休息至少一周。为了初始基线水平，眼 内压力(IOP)，瞳孔直径(PD)，和心率(HR)每日被测量6次(在第0， 0:30，0:45，1，2，7hrs)，持续5天，(研究天数1-5)。基础的测量方 案被执行和通过操作员实施。通过Jameson测径器(mm水平地)测量 PD。采用具有清洁探针的TonoVet仪器(iCare)测量IOP。通过股的血 管的触诊监测HR。在两个休息天之后，一个眼被随机地指定为接受通 过喷射器设备递送的药物和对侧的眼接受来自眼点滴器的容器的给定 的传统的拉坦前列素。

在研究天数8开始活性药物递送。持续5天，IOP和PD测量在0900 被实施。在0900测量(时间0)之后，各动物立即在其指定的眼中通过喷 射器设备接受6μl的非专利的拉坦前列素，接着进行3分钟之后的附 加的6μl第二给药(以避免使结膜囊超负荷)。对侧的眼接受临床剂量 (一滴)的相同的来自FDA批准的容器的商业上-可利用局部药物(阳性 对照)。为了精确度在每次使用之前和在之后检验喷射器设备(表1)。每 天始终持续标准测量(在第0:30，0:45，1，2，7hrs)。可能终点包括， 但是不限于，过量的眼刺激，眼损伤，或其它疾病和损伤。

表1:为了示例性样品的校正测量

*单元以μl计

在7天的休息之后，在研究天数22开始治疗，治疗被重复，其伴 随的变化仅仅是使用相对的眼，为了统计学的控制。所有初始地指定的 药物眼现在被用作阳性对照和接受临床剂量(一滴)的来自FDA批准的 眼点滴器容器的相同商业上-可利用局部药物。对侧的眼现在在其指定的 眼中接受6μl的非专利的拉坦前列素，接着进行3分钟之后的附加的6 μl第二给药，为了总的12μl的拉坦前列素。

结果

图19A-19C显示喷射器设备结果，其通常对应于使用常规眼点滴器 得到的那些结果。在研究过程中的IOP压力显示在图19A中，在研究 过程中IOP的变化显示在图19B中，和在研究过程中的瞳孔直径显示 在图19C中。

喷射器设备(例如，定向微滴流的低剂量体积药物组合物)和传统的 眼点滴器拉坦前列素治疗两者减少IOP和导致了虹膜的瞳孔缩小。在第 1在时间点0:45天，在IOP中的喷射器设备变化变得显著不同于基线。 最大IOP的变化在前7个小时期间是-34.8mmHg(69％)。传统的治疗 在时间点0:45也显示在IOP中的显著性。传统的治疗的最大IOP的变 化在前7个小时期间是-38.0mmHg(72％)。IOP在喷射器设备治疗和传 统的治疗之间不存在显著不同。

在第1天在时间点0:30，显著瞳孔直径变化通过喷射器设备治疗被 观察到。虹膜在1小时达到了针尖状态(最大瞳孔缩小)，和在剩余的7 个小时的监测中保持该状态。采用传统的拉坦前列素治疗，在时间点 0:30，显著瞳孔直径变化被观察到。虹膜在时间点1小时达到了针尖状 态，和在剩余的7个小时的监测中保持该状态。

心率在研究中始终不存在变化，其平均值约为25搏动数/15秒(100 bpm)。不存在报告的过量的眼刺激或其它眼问题。在传统的治疗眼中注 意到某些结膜的刺激，其涉及前列腺素使用。

讨论

综上所述，当每日一次灌输时，在青光眼的比格犬中0.005％拉坦 前列素在低剂量体积显著降低IOP，相当的与标准眼点滴器。在IOP 中的减少范围是从约20mm Hg(45％)至27mm Hg(60％)。结果显示， 通过公开内容的喷射器设备(例如，作为低剂量体积定向微滴流)实现的 在犬IOP中的减少在统计学上是不能与标准眼点滴器的剂量体积实现 的减少相区别的，即使通过公开内容的喷射器设备递送的两种6μl剂量 是通过标准眼点滴器递送的体积的约1/2。

实施例6

本实施例涉及临床的研究，其使用青光眼的比格犬以评价拉坦前列 素对眼内压力(IOP)的效果。更具体地，所述研究评价，每日一次通过 公开内容的喷雾喷射器设备滴注的30μl的0.005％拉坦前列素针对眼内 压力(IOP)的效果，如与通过传统的眼点滴器的每日一次滴注的约26–30 μl相比。

材料和方法

来自Florida大学MacKay群体的青光眼的比格犬的两只青光眼的 比格犬狗(2只雌性，年龄3–8岁)被选择以用于本研究。在开始试验之 前使两只动物休息至少一周。在开始研究之前，各动物被指定为一个眼 接受通过喷雾喷射器设备递送的30μl的0.005％拉坦前列素或一个眼接 受0.005％拉坦前列素的滴。基础的测量方案在所有次数被执行和通过 相同的操作员而被实施。IOP每日在时间0，1，2，4，和7小时被测量， 持续两天，使用具有清洁探针的TonoVet仪器(iCare)。在时间0测量 之后，各动物即刻在其指定的眼中通过喷雾喷射器设备被施用30μl的 0.005％拉坦前列素。对侧的眼接受临床剂量(一滴)的来自传统的眼点滴 器的相同的市售局部药物(阳性对照)。在每次使用之前和之后为了精确 度，检验喷雾喷射器设备，和在治疗前需要10％递送的剂量精确度。每 天始终在时间1，2，4，和7小时持续标准测量。可能终点包括，但是 不限于，过量的眼刺激，眼损伤，和其它疾病或损伤。没有统计学的交 叉被用于本研究。

结果

用喷雾喷射器设备和采用眼点滴器治疗的动物在IOP中的减是类 似的(图20)。通过喷雾喷射器设备递送的30μl剂量在降低IOP和收缩 瞳孔中与传统的眼点滴器治疗同样有效。

讨论

结果证实了，喷雾喷射器设备能够递送30μl剂量的0.005％拉坦前 列素。在这种指示的研究中，通过喷雾喷射器设备递送的药物被显示为 在控制IOP中是与传统的眼点滴器治疗同样有效，并且具有增加的作 用的持续时间的趋势向。本研究为了递送的前列腺素前体-药物完成有效 剂量范围的谱，其在这种系列研究中是1.5μl至30μl。

实施例7

本实施例涉及随机的交叉临床的研究，其使用青光眼的比格犬以评 价曲伏前列素对眼内压力(IOP)的效果。更具体地，研究比较通过公开 内容的喷雾喷射器设备递送的9μl剂量的0.004％曲伏前列素 (TravatanAlcon Laboratories，Fort Worth，TX USA)在抑制和 消光24-小时眼内压力(IOP)剂量/反应曲线和控制早晨眼内压力(IOP) 棘波中的有效性，如与通过微吸管递送相比。本研究也通过监测IOP 和眼刺激，比较喷雾喷射器设备的递送有效性，如与标准微吸管相比。

在发展公开内容的喷雾喷射器设备和方法之前，调查研究的和市售 前列腺素激动剂已通过眼点滴器以约26μl的体积被递送。已使用眼点 滴器-等效剂量的不含药学-混合的保藏剂的药物，用单一-剂量吸管治疗 不能耐受保藏剂的或具有伴发的眼表面病(OSD)的患者。这种方法是充 满安全性的和易于使用问题。最近，单一-剂量的递送眼点滴器-等效剂 量的不含保藏剂的，IOP-降低药物已经上市，其为在无菌吹填(blow-fill) 吸管中的形式。但是残留眼损伤和实用性问题。

针对通过公开内容的喷雾喷射器设备以低体积剂量递送的药物，每 剂量对于保藏剂的暴露可以被减少，和保藏剂-导致的眼刺激是通过每日 一次给药进一步被减少。

材料和方法

来自Florida大学MacKay群体的青光眼的比格犬的6只青光眼的 比格犬(3只雄性和3只雌性，年龄3–8岁)被选择以用于本研究。为了 引入的条件包括升高的IOP和已记录的青光眼的疾病状态，其通过登记 的兽医的眼科医生通过肉眼眼检查而被测定。

在开始试验之前使所有动物休息至少一周。眼内压力(IOP)，瞳孔 直径(PD)，和心率(HR)每日在时间0，12，13，14，16，和19小时被 测量，持续5天，在约2100h开始，以建立初始基线水平(研究天数1–5)。 基础的测量方案在所有次数被执行和通过相同的受过训练的操作员实 施。通过Jameson测径器(mm水平地)测量PD。使用具有清洁探针的 TonoVet仪器(iCare)测量IOP。通过股的血管的触诊监测HR。在两个 休息天之后，一个眼的各动物被随机地指定为接受通过喷雾喷射器设备 递送的9μl的0.004％曲伏前列素，和对侧的眼被指定为采用相同的通 过微吸管递送的剂量治疗。

活性药物递送在研究天数8开始。持续5天，IOP和PD测量被实 施于约2100h。在本测量(时间0)之后，各动物立即在其指定的眼中通过 喷雾喷射器设备接受9.0±0.9μl的0.004％曲伏前列素(TravatanAlcon Laboratories，Fort Worth，TX USA)。对侧的眼接受通过微吸管 施用的相同的剂量(9.0μl)的相同的药物(阳性对照)。为了精确度在每次 使用之前和在之后，喷雾喷射器设备和微吸管被检验。每天始终在12， 13，14，16，19小时持续标准测量。可能终点包括，但是不限于，过量 的眼刺激，眼损伤，和其它疾病或损伤。

在7天的休息之后，在研究天数22开始治疗，所述治疗被重复， 如上所述，除了使用相对的眼，为了统计学的控制。所有初始地指定的 药物眼现在被用作阳性对照和通过微吸管接受9μl的0.004％曲伏前列 素。对侧的眼通过喷雾喷射器设备接受9μl的0.004％曲伏前列素。

结果

在研究天数1在时间12小时，相对于基线，喷雾喷射器设备在IOP 中导致了显著变化。在前24小时期间的最大IOP的变化是–20.0mmHg (59％)。初始平均IOP水平在第1天是33.75mmHg；在5天的治疗之 后，观察到的最高平均每日峰是18.83mmHg，远低于30.83mmHg的 类似基线水平(图21A)。在研究天数1在时间12小时，通过喷雾喷射 器设备治疗，观察到显著PD变化。在时间12小时，虹膜达到了最大 瞳孔缩小(1.17mm)和在监测的剩余小时期间开始升高至基线水平(图 21B)。研究中始终在HR中不存在变化，其具有的值平均值为25搏动 数/15秒(100bpm)。不存在过量的眼刺激或其它眼问题的报告。

喷雾喷射器设备和微吸管两者均良好发挥功能。研究中始终在治疗 之间不存在统计学上显著不同(p＝0.7546)。这显示曲伏前列素在低体积 剂量的有效性，无论递送方法。但是，涉及递送方法的问题应该被注意 到。两种治疗方法显示类似水平的整体刺激。

讨论

曲伏前列素是最有效的前列腺素激动剂，其被研究以每天在24小 时时期期间降低IOP，包括出色的控制的早晨IOP棘波，其经常在采 用前列腺素前体-药物的治疗中被发现。

实施例8

本实施例涉及随机的交叉临床的研究，其使用青光眼的比格犬以评 价曲伏前列素对眼内压力(IOP)的效果。更具体地，所述研究评价，在 每日一次，早晨或黄昏，通过公开内容的喷雾喷射器设备滴注的18μl 的0.004％曲伏前列素之后，针对眼内压力(IOP)的效果，如与每日一次 通过传统的眼点滴器递送的26μl的平均值相比。

材料和方法

来自Florida大学MacKay群体的青光眼的比格犬的6只青光眼的 比格犬狗(4只雄性和2只雌性，年龄3–8岁)被选择以用于本研究。为 了引入的条件包括升高的眼内压力(IOP)和已记录的青光眼的疾病状 态，其通过登记的兽医的眼科医生通过肉眼眼检查而被测定。

在开始试验之前使所有动物休息至少一周。IOP和瞳孔直径(PD) 每日在时间0，1，2，4，7，和12小时被测量，持续4天(研究天数1–4) 以建立初始基线水平。基础的测量方案在所有次数被执行和通过相同的 操作员而被实施。通过Jameson测径器(mm水平地)测量PD。使用具 有清洁探针的TonoVet仪器(iCare)测量IOP。在3个休息天之后，一 个眼被随机地指定为接受通过喷雾喷射器设备递送的在两种9μl剂量 中的18μl曲伏前列素，和对侧的眼被施用来自传统的眼点滴器容器的 剂量的曲伏前列素(平均26μl)。

在研究天数5和6，IOP和PD测量被实施于约0900h。在本测量(时 间0)之后，各动物立即是在其指定的眼中通过喷雾喷射器设备被施用18 μl的曲伏前列素。对侧的眼接受临床剂量(一滴)的来自传统的眼点滴器 的相同的市售局部药物(阳性对照)。为了精确度在每次使用之前和在之 后检验喷雾喷射器设备，和在治疗前，需要10％递送的剂量精确度。每 天始终在时间0，1，2，4，7，和12小时持续标准测量。

在研究天数7–9，在时间12小时(约2100h)测量之后，各动物立即 是在其指定的眼中通过喷雾喷射器设备被施用18μl的曲伏前列素。对 侧的眼接受临床剂量(一滴)的来自传统的眼点滴器的相同的市售局部药 物(阳性对照)。为了精确度在每次使用之前和在之后检验喷雾喷射器设 备，和在治疗前，需要10％递送的剂量精确度。每天始终在时间0，1， 2，4，7，和12小时持续标准测量。可能终点包括，但是不限于，过量 的眼刺激，眼损伤，和其它疾病或损伤。没有统计学的交叉被用于本研 究。

结果

喷雾喷射器设备和传统的眼点滴器的结果是类似的。通过喷雾喷射 器设备递送的18μl剂量在降低IOP和收缩瞳孔中与传统的治疗同样有 效。在通过喷雾喷射器设备的药物递送之后IOP降低的持续时间中的 不同，如与眼点滴器相比是不显著的。研究的持续时间中两种治疗始终 保持IOP值远低于基线，持续全部24小时(图22A-22D)。在使用喷雾 喷射器设备治疗的眼中刺激是小于在眼点滴器-治疗的眼中观察到的刺 激。

讨论

通过喷雾喷射器设备递送的18μl早晨或黄昏剂量的曲伏前列素是 在控制IOP方面与传统的治疗同样有效的，甚至在约三分之二的平均眼 点滴器-递送的剂量(26μl)时，也是如此。治疗后IOP一致地保持低于20 mmHg。基于数学上的模型，包括在IOP和这种系列中的现有研究中昼 夜变异的作用，每日一次黄昏给药的曲伏前列素应提供IOP的最好24- 小时降低。注意到采用喷雾喷射器设备缺少眼刺激，表明其适用于前列 腺素前体-药物–敏感的患者，患有伴发的眼疾病的患者，和患有严重青 光眼需要最佳控制的患者。

实施例9

本实施例涉及临床的研究，其使用青光眼的比格犬以评价比马前列 素对眼内压力(IOP)的效果。更具体地，所述研究评价，每日一次通过 公开内容的喷雾喷射器设备早晨滴注的6μl的0.03％比马前列素针对眼 内压力(IOP)的效果和瞳孔直径(PD)的(Allergan，Irvine， CA USA)，如与通过传统的眼点滴器每日一次递送的平均的26μl相比。

材料和方法

来自Florida大学MacKay群体的青光眼的比格犬的6只青光眼的 比格犬狗(4只雄性和2只雌性，年龄3–8岁)被选择以用于本研究。为 了引入的条件包括升高的IOP和已记录的青光眼的疾病状态，其通过登 记的兽医的眼科医生通过肉眼眼检查而被测定。

在开始试验之前使所有动物休息至少一周。每日在时间0，1，2，4， 和7小时，IOP和PD被测量，持续4天(研究天数1–4)以建立初始基 线水平。基础的测量方案在所有次数被执行和通过相同的操作员而被实 施。通过Jameson测径器(mm水平地)测量PD。使用具有清洁探针的 TonoVet仪器(iCare)测量IOP。在3个休息天之后，一个眼被随机地 指定为接受通过喷雾喷射器设备递送的6μl的0.03％比马前列素，和对 侧的眼被指定为接受来自传统的眼点滴器容器的传统的比马前列素 (26–30μl)。

在研究天数5–9，IOP和PD测量被实施于约0900h(时间0)。在这 些测量之后，各动物立即在其指定的眼中通过喷雾喷射器设备接受6μl 的0.03％比马前列素。对侧的眼接受临床剂量(一滴)的来自传统的眼点 滴器的相同的市售局部药物(阳性对照)。为了精确度在每次使用之前和 在之后检验喷雾喷射器设备，和在治疗前，需要10％递送的剂量精确度。 每天始终在第0，1，2，4，和7小时持续标准测量。可能终点包括，但 是不限于，过量的眼刺激，眼损伤，和其它疾病或损伤。没有统计学的 交叉被用于本研究。

结果

喷雾喷射器设备和传统的眼点滴器的结果是类似的。6μl剂量在降 低IOP和收缩瞳孔中与传统的治疗同样有效。通过眼点滴器施用的剂量 的持续时间是更长，但是喷雾喷射器设备治疗保持IOP值，所述IOP值 是低于基线(图23A-23B)。在使用喷雾喷射器设备治疗的眼中，观察到 显著更少刺激，如与眼接受传统的眼滴治疗相比。

讨论

通过喷雾喷射器设备每日一次早晨递送的6μl的0.3％比马前列素 在控制IOP中是与传统的治疗同样有效的，甚至在小于四分之一的平均 眼点滴器剂量的26μl，也是如此。在研究期间注意到缺少眼刺激。

实施例10

本实施例涉及临床的研究，其使用青光眼的比格犬以评价在IOP中 的减少，所述减少通过包含调整的活性药剂浓度的低剂量体积药物组合 物而实现，如与标准眼点滴器相比。更具体地，本研究评价，在并列， 随机的交叉研究中，在6只青光眼的比格犬中，通过喷雾喷射器设备递 送的更低-体积，更高-浓度拉坦前列素在降低IOP中的有效性。

材料和方法

六只比格犬狗具有不同水平的遗传性的青光眼被使用。所有动物是 从在Florida大学饲养的现存的群体的青光眼的比格犬。4只雄性和2 只雌性年龄为3至9个岁被选择以用于本研究。所有狗体重为至少5kg。 顺应或检疫不是必需的。动物是鉴定通过文身，微型芯片和标记。

狗被检查以确保，它们在配置于研究之前是健康。狗是饲养于室内 饲畜场，所述饲畜场足够大以使它们免除运动需要。动物是暴露于天然 环境因素，例如温度和水份。根据Florida大学动物医疗保健服务(UF  ACS)方案，实施饲养和卫生措施。

狗被提供实验室犬饮食(Teklad Global 21％蛋白质狗饮食)。饮食 认证和分析是通过vendor，Harlan Teklad提供的。狗是提供随意自来 水。没有已知的污染物存在于水中，和没有实施另外分析，其提供通过 局部水区域和如在UF ACS方案中指定的。环境参数(温度和水份)被每 日测量。

在研究天数1之前，针对各动物的眼实施眼的检测(裂隙灯，其使 用荧光素和间接检眼镜检查)。眼的发现是根据McDonald-Shadduck评 分系统被评分的。眼的发现是使用标准化的数据采集表记录的。肉眼观 察结果是依照Draize量表记录的，以用于对眼损伤进行评分。基于在研 究天数1之前的基础性随机化，动物被指定治疗。

通过Westlab药学配制的6.0±0.6μl 5X浓度(0.025％)的拉坦前列 素，是使用喷雾喷射器设备被灌输在各动物的一个随机的眼中。来自喷 射器设备的各6μl剂量包括5X标准眼点滴器拉坦前列素的活性药剂浓 度。再配制的拉坦前列素的目标是含有与来自眼点滴器的标准滴相同的 量的活性药剂，但是具有仅仅约1/4体积的流体。对侧的眼采用提供的 眼点滴器接受一滴的市售非专利的拉坦前列素。使用治疗前和治疗后校 正测量，证实所有喷雾喷射器设备治疗的递送精确度。在使用之前，所 有治疗前被预期为是在靶标6.0μl的10％(0.6)之内。

在7天休息时期之后，眼选择被逆转。在初始和交叉研究中，在0:15， 0:30，0:45，1，2，4，7，和18小时，进行IOP，心率和瞳孔直径(PD) 的测量。针对眼副作用的证据，兽医的眼科医生在研究之前和在之后评 价各测定受试者。

结果

喷雾喷射器设备(6.0μl在第0.025％)和非专利的拉坦前列素 (0.005％)眼点滴器两者具有类似结果。在本研究中在任何点，在眼内压 力(IOP)(p＝0.823)或瞳孔直径(PD)(p＝0.943)之间，不存在显著不同。 研究第一天IOP减少约45.4mmHg，和在接下来的天中IOP减少24.7 mmHg。如预见的，历经每天时间1小时，PD减少至针尖尺寸(0mm) (图24A和24B)。不存在异常的或无法预见的结果。存在通过前列腺素 类似物导致的正常的刺激。

讨论

综上所述，IOP和PD结果，通过喷雾喷射器设备递送的在6.0±0.6 μl的0.025％拉坦前列素在统计学上是与每日一次传统的递送的1滴(约 26.0±10.0μl)拉坦前列素等效的。当每日灌输时，两种治疗在青光眼 的比格犬中显著降低IOP。通过喷雾喷射器设备递送的浓度为通过眼点 滴器递送的浓度5倍(5X)的拉坦前列素导致的刺激不多于在眼点滴器施 用之后存在的刺激。使用通过喷雾喷射器设备递送的在更低-体积，更高 -浓度配制剂中的等效剂量可以，通过允许每剂量更低保藏剂量和由于更 少流入咽而减少全身性毒性，从而改善治疗结果。

实施例11

本实施例涉及临床的研究，其使用青光眼的比格犬，其评价通过喷 雾喷射器设备的q12h滴注(BID)的12μl的拉坦前列素针对眼内压力 (IOP)的效果，与通过传统的眼点滴器的每日一次滴注的平均的26μl相 比。

目前的研究慢慢地灌输已知的有效剂量的两种6μl剂量的0.005％ 拉坦前列素，其是小于通过传统的眼点滴器递送的剂量体积的50％。在 并列随机的交叉比较中，6μl剂量通过喷雾设备被q12h施用，所述比 较采用每日一次，眼点滴器-灌输的0.005％拉坦前列素，其目的是减少 在IOP中的24-小时波动。

材料和方法

具有不同水平的遗传性的青光眼的4只比格犬狗被使用。所有动物 是来自在Florida大学饲养的现存的群体的青光眼的比格犬。年龄为3–9 的两只雄性和两只雌性被选择以用于本研究。所有狗体重为至少5kg。 顺应或检疫不是必需的。动物是通过文身，微型芯片，和标记鉴定的。

在研究天数1之前，针对各动物的眼实施眼的检测(裂隙灯，其使 用荧光素和间接检眼镜检查)。眼的发现是根据McDonald-Shadduck评 分系统被评分的和肉眼观察结果是依照Draize量表记录的，以用于对眼 损伤进行评分。眼的发现是使用标准化的数据采集表记录的。

研究使用通过喷雾喷射器设备和通过传统的眼点滴器灌输的市售 拉坦前列素(0.005％)。研究眼是随机的。研究动物在研究眼中接受通 过喷雾喷射器设备的一个剂量和在对侧的眼中接受通过传统的眼点滴 器的一滴。在研究天数1开始，基线数据是在时间0，1，2，4，7，和 12小时采集的，持续5天。在研究天数7，第一给药被施用在约0900h(研 究小时0)。喷雾喷射器设备被用于递送6μl入各狗的一个随机地指定的 研究眼。在5秒之后，第二6μl剂量被给予至相同的眼。对侧的眼(阳 性对照)接受通过传统的眼点滴器的一滴的非专利的0.005％拉坦前列 素。在研究天数7在研究小时0开始，每日在小时0，1，2，4，7，和 12监测瞳孔直径(PD)，眼内压力(IOP)，和心率(HR)。每天在小时0 和12，在测量之后实施给药。本方法被重复，持续5天。在研究小时 24测量之后研究结束。

结果

基线IOP，历经5天测量的，具有48.4±1.16mmHg的每日平均值。 基线PD平均为6.4±0.15mm。在早晨和黄昏读数之间没有显著不同。 在IOP中的某些趋势指明了微弱昼间的作用，伴有在黄昏测量的更低压 力。研究天数7，时间0测量反映了基线数据。

在用喷雾喷射器设备治疗的眼中，IOP在研究天数7，滴注的第一 天快速地降低，伴有最大减少为28mmHg，在第7小时降低至15.5±2.2 mmHg的水平。在第8天，最大IOP是17.2±3.0mmHg，和在第7小 时最小是13.6±1.2mmHg。在第9天，最大IOP是26.2±6.3mmHg， 和在第4小时最小16.2±1.5mmHg。在第10天，最大IOP是27.5±3.5 mmHg，和在第4小时最小是14.0±1.3。第11天是类似的，伴有最大 IOP的26.5±2.8mmHg和在第7小时当天最小IOP为14.7±0.9mmHg (图25A)。

用点滴器治疗的眼也显示在IOP中的减少。这些变化追踪发表的结 果，在研究的5天期间伴有最大减少为27.5mmHg。每日最大值是典型 的高于用喷雾喷射器设备治疗的眼。眼点滴器-治疗的眼平均每日变化 (最大减最小)是14.6mmHg；对于使用喷雾喷射器设备治疗的眼，平均 每日变化是7.6mmHg。

针对两种治疗，PD变化是类似的:在大部分天数中通过时间1小 时，PD达到了最小直径(针尖)。眼点滴器-治疗的眼在24小时之内恢复 为正常的PD；在使用喷雾喷射器设备治疗的眼中，PD保持为收缩的更 长得多的时间(图25B)。在心率方面，不存在报告的变化。采用任何治 疗，不存在显著报告的眼刺激，损伤，或不适。

讨论

综上所述，在青光眼的比格犬中当灌输BID时，通过喷雾喷射器设 备递送的0.005％拉坦前列素显著降低IOP。每日两次滴注的拉坦前列 素导致更少每日IOP波动，尽管使用小于50％的标准剂量。采用喷雾 喷射器设备的给药一致地预防了预期的早晨IOP棘波，如与眼点滴器递 送相比。

较低剂量是与对眼的更少刺激相关的，在大量使用前列腺素类似物 时经常观察到所述刺激。在IOP中的平均波动是7.6mmHg(30％)，表 示相对于每日一次给药的实质上的减少。在喷雾喷射器设备递送之后， PD在更长持续时间保持低的，如与在眼点滴器递送的拉坦前列素之后 的情况相比。

不同的趋势是显示于这种系列研究(实施例1-11)，显示，通过公开 内容的喷雾喷射器设备递送的药物是在更低总剂量，更低总剂量体积， 和更高剂量浓度中有效的，伴有更少眼刺激。

实施例12

本实施例涉及药物动力学临床的研究，其使用青光眼的比格犬以比 较，在通过公开内容的喷雾喷射器设备递送9μl的0.005％拉坦前列素 之后，拉坦前列素的酸在水性体液(AH)中的水平，如与通过传统的眼 点滴器递送的平均的26μl的0.005％拉坦前列素相比。

材料和方法

8只正常的实验室比格犬被选择以用于本研究。为了引入的条件包 括正常的整体健康和正常的眼的状态，其通过登记的兽医的眼科医生通 过肉眼眼检查而被测定。喷雾设备的给药前和给药后质量沉积校准是一 致地在9μl的意欲剂量的10％之内。使用喷雾喷射器设备，将9.0μl 剂量的市售前列腺素前体-药物、拉坦前列素局部地灌输在8只血压正常 的比格犬狗中的各只的2个眼中。拉坦前列素的酸的水平在水性体液 (AH)中被测量，所述水平如下得到：通过眼房水的穿刺术，在每天7- 小时时期期间，持续5天。为了通过眼点滴器递送的拉坦前列素 0.005％，本方案被重复(平均剂量26μl)。

部分1

所有狗接受两周的清除期和顺应时期。在第1周中，所有动物被指 定一个组，在组1，2，4，和7中各有两只动物。在研究天数1，在小 时0(±15分钟)，各动物通过喷雾喷射器设备在各个眼中接受9μl的 0.005％拉坦前列素。在小时1，两只第1组狗是被镇静的(0.1至1mg/kg)和被给予局部的眼麻醉剂(丙美卡因眼的溶液USP， 0.5％)。当局部的麻醉剂产生作用时，IOP和PD被测量。镇静方案是 使用右美托咪定1mcg/kg调节的，当焦虑和运动被注意到时伴有出色 的结果，预防研究人员得到用于测定的4个等分部分的AH。各个眼是 然后采用0.1％聚维酮碘溶液轻柔地清洁。在各个眼中，27g或30g针 被用于从前房小心采集最小的50–75μl的AH。各样品是放置在无菌 1.5ml eppendorf管中，标记的，和首先在干燥冰上保存，和随后在–80° C超冷冻器中保存。采用来自无菌拭子的直接压力，保持针穿刺。每天 局部的抗生素被应用至眼，作为最终须警惕的事。针对各个成对的被分 组的狗，这在第2，4，和7小时被重复(每天16个样品，持续5天)。 历经5-天时期，总的76AH样品被采集。第2周是用作动物的清除期和 治愈周。

部分2

第3周遵循第1周的方案，但是在时间0采用眼点滴器-递送的在 平均剂量的26μl的0.005％拉坦前列素进行代替。在80次眼房水的穿 刺尝试中，在5天的时期期间，采集总共74个AH样品。所有AH样 品是冷冻至–80℃，在干燥冰上被保存过夜，和然后使用拉坦前列素-特 异性HPLC方法学，分析拉坦前列素的酸。作为研究的结论，动物进行 身体检查和被准备以用于领养或其它用途，如果认为是适当的。

结果

部分1

在采用通过喷雾喷射器设备递送的9μl的0.005％拉坦前列素给药 之后，在1，2，4，和7小时采集的AH样品被发现为分别具有0.43±0.11 μg/ml，0.54±0.10μg/ml，0.28±0.08μg/ml，和0.30±0.06μg/ml的拉 坦前列素的酸水平(表2)。

表2:在通过公开内容的喷雾喷射器设备滴注9μl的0.005％拉坦前 列素之后，拉坦前列素的酸在AH中的平均水平

部分2

在施用通过眼点滴器递送的平均剂量26μl的0.005％拉坦前列素之 后，在1，2，4，和7小时采集的AH样品被发现为分别具有0.50±0.14 μg/ml，0.15±0.03μg/ml，0.28±0.09μg/ml，和0.27±0.04μg/ml的拉 坦前列素的酸水平(表3)。

表3:在通过传统的眼点滴器滴注平均的26μl的0.005％拉坦前列 素之后，拉坦前列素的酸在AH中的平均水平。

研究的部分1和2的每周和每日拉坦前列素的酸的平均水平被显示 于图26A和26B。图26A的数学上的分析(表4)突出了，在通过喷雾喷 射器设备给药之后，药理学活性拉坦前列素的酸水平的更大最大浓度 (CMAX)和曲线下面积(AUC)。

表4:图26A的数学上的分析

讨论

在1小时之后，在通过眼点滴器递送26μl拉坦前列素之后，拉坦 前列素的酸在AH中的水平是高于在通过公开内容的喷雾喷射器设备递 送9μl的拉坦前列素之后拉坦前列素的酸在AH中的水平。在2小时， 在接受通过喷雾喷射器设备递送的拉坦前列素的眼中，拉坦前列素的酸 水平升高多于25％，而在通过眼点滴器治疗的眼中水平减少多于80％。 在第4和7小时，通过喷雾喷射器设备递送的拉坦前列素的酸的量稳定 于其初始水平的50％，和眼点滴器-递送的为其酸形式的拉坦前列素稳 定于约40％。在实施例4的伴随研究中，在7-小时研究时期期间，两种 递送方法在PD中IOP减小和减少是相当的(通过喷雾喷射器设备递送 的为9μl，和通过眼点滴器递送的为26μl)。

本研究的结果暗示，采用两种递送系统时，存在被动扩散，渗透， 和主动转运，和通过喷雾喷射器设备递送的前列腺素前体-药物以更高 (3-倍)速率被吸收，和具有比在更高剂量中的眼点滴器-递送的药物更长 的持续时间。微滴尺寸，微滴动量，体积的剂量，和其它因素似乎影响 药物动力学，和喷雾的前列腺素前体-药物拉坦前列素的IOP-和PD-减 少效果。

实施例13

本实施例评价，公开内容的电荷隔离的喷雾喷射器设备的喷射器表 面的荷电和流体负荷。

参考图14A-14C，喷射器系统在各导电表面之上发信号，对于14A: 单端驱动仅仅应用至压电的高压电极，所述压电采用接地的喷射器表 面，14B:差分驱动的喷射器系统，其中压电的和喷射器表面两者是通 过电压选择性被驱动的，而其它电极是接地的，和14C:其中将第3导体 和电介质加入以驱动压电的差分，而接地喷射器表面。

标准压电的喷射器拓扑学(topology)显示在图14A-14B中，其中 压电的是粘结喷射器板，所述板可以是混合型喷射器或单一膜，其采用 喷射器喷嘴。在14A图中在设备中:标准压电的喷射器拓扑学被显示， 其中喷射器表面保持接地的。压电的其它电极是通过单端电的信号被驱 动的，即它振荡伴有相对于接地的电极相等的和相反的极性。由于喷射 器表面的恒电势，所述表面是接地的，没有电压被应用至流体，和在流 体中电场是或几乎是零。

图27A显示，在研究室(lab)中测量的图14A的喷射器系统单端 驱动波形。由于通过喷射器板的电流，小定期电压在流体中发展。在流 体(蒸馏水)中发展的电压是低于在无限地小偶极上通过局部在流体储存 器周围的电场导致的电压(直接地在尖端之上)，和量值(magnitude)的 等级小于用于压电的的信号。图27B显示，尽管喷射器板是接地的，当 电流通过所述板到接地的时，由于电阻损耗，有限电压(finite voltage) 依然发展在喷射器板之上。流体因此经历了小电压波动，所述小电压波 动低于在无限地小偶极上通过在流体储存器周围的局部电场导致的电 压，和低于压电的驱动信号约两个等级的量值。

在图14B中在设备中，标准压电的喷射器拓扑学被显示，其中喷射 器表面和压电的电极是被差分地驱动的，即伴有通过半时期的相等的信 号偏移。尽管一个电极是被驱动的，其它电极是接地的相等的和反极性。 在这种系统中，没有喷射器系统的部分是直接接地的。在各电极之上电 压被参比至电源接地线，和场形成在两种电极的变化的电势之间，激发 压电的元件。由于喷射器表面(其不是接地的)的变化的电势，电压是 周期性用于流体，其对应于喷射器电极，和交变极性电场存在在流体中， 其相对于驱动信号具有极其大振幅。伴有蒸馏水的这种构型的实际实验 室测量显示，在差示驱动下，流体用作电容器，其储存能量和将它返回 至喷射器表面。这导致，在流体中的电流，其是极其有害于流体，所述 流体具有电解的性质，因为这些流体电流增加。

图27B显示，在实验室中测量的图14B的喷射器系统的差示驱动波 形。由于直接接触喷射器板的交变电势，大定期电压发展在流体中。流 体周期性荷电和放电，类似于跟随喷射器表面电势的电容器。流体的电 解是更多类似于电阻器和将直接地遵循波形。

与这相反，依照本公开内容，在图14C的设备中，电荷隔离的喷射 器拓扑学被显示，其中喷射器表面保持接地的，尽管压电的元件是被差 分地驱动的。电场是在被差分驱动的电极之间极大被限制的，就相对的 极性，在各电极之上相等的振幅信号而言。喷射器表面保持接地的。就 交变相同的极性信号而言，如在图14C中所显示在喷射器表面的电场是 零，当压电的电极是被驱动的时，和图14A的单端情况的四分之一(在 那个电极上的单端驱动的半电压和场通过1/2分裂，1/2到达压电的电极 和其它1/2到达喷射器表面)。当两种电极是采用相等的和反极性信号被 驱动的时，关于流体，这种构型的结果是接近完美场筛查。当两种电极 是采用交变接地的和阳性极性信号被驱动的时间偏移时，如在图14C中 所显示，显示在图27C中的实验室测量显示，小于二分之一电压在图 27B的单端情况中被观察到，和超过两个等级的量值小于压电的信号。 为了真实差示驱动，传递入流体的电压将被进一步减少一个等级的量值 或更多。

图27C显示，针对依照本公开内容的实施方案的、图14C的喷射 器系统，在实验室中测量的电荷隔离的喷射器波形。由于电流通过喷射 器板，小定期电压发展在流体中，所述电压是图14A的标准系统的二分 之一或更低水平。在空气中发展的电压显示，系统如何良好地遮蔽由接 近流体储存器的标准系统产生的电场。

接触喷射器的流体交替地荷电和放电，当在其牵制型(containment) 储存器中时。这种荷电和放电可以催化未钝化的，导电表面的腐蚀的反 应。在在喷射孔中振荡之后，喷射器的电荷可以相对于流体逆转极性， 导致电场从滴至喷射器表面，其导致电动的力，所述力将流体拉至喷射 器表面之上(电-湿润)。在电-湿润在喷射器表面上形成流体小珠之后，该 过程可以持续将非喷射的流体抽出至表面，其干扰接下来的喷射的微 滴。在喷雾方式中网孔的震动仅仅增强这种问题。图28显示电-湿润的 过程。

当电压(V)被应用在底物和流体之间时，根据下列关系，接触角θ减 少(至某些关键或“饱和的”值)。

$\cos \theta \left(V\right)=\cos \theta \left(0\right)+\frac{e_0\in }{{2t}_{\gamma }}{V}^2$

在等式中上述∈,∈₀，，分别是在流体和导电底物之间界面的绝缘膜 的电容率，和自由空间的电容率。厚度的绝缘膜是通过t所示的，术语 γ是流体的表面张力。向微滴的边缘的弥散电场线强迫流体更接近表面 (接触角θ减少作为应用的电压的函数)，其增加微滴与底物接触的面积。 这种现象是称为电-湿润。当药物电湿润网孔表面的时，膜被保留在那里， 在大量漏的药物已经蒸发之后，这降解和/或预防流体喷射。

实施例14

本实施例评价，通过荷电-隔离的公开内容的喷射器机械装置实现的 质量沉积。为了测量喷射器设备的质量沉积，在测定设备中喷射器设备 是箝位的，设备的地线和正电荷线(positive wire)是连接至运转的放 大器和目前的探针和电压探针是连接至示波器。频率和电压被设定为， 例如，在50千赫(kHz)的频率的90V峰到峰(90Vpp)正弦波，和来自 喷射器设备的喷雾在24mm x 60mm第1号玻璃盖玻片之上被测量5 次，使用具有1毫克(mg)灵敏度的天平，和使用1mg 1级砝码校正， 伴有可追踪的许可证。为了各个测量，盖玻片是放置在天平之上，和天 平是调了零点的。载玻是放置在喷射器设备的喷雾路径中，和电压应用 了预定的时间。载玻是返回至天平，和质量被测定和记录的。盖玻片是 清洁的，在各测量之前天平再次调了零点。为了各个频率，总的5测量 是记录的。方法被重复，伴有基于预定的步骤尺寸的渐增地变化的频率 (典型的是1kHz)。

电荷隔离的喷射器设备的质量沉积性质被测定。结果是在图29中 所示的，其显示出色的表现。使用电荷隔离的喷射器机械装置，其配置 如在图14C中所显示的，喷射器表面总是接地的，预防荷电效果和电- 湿润，其导致卷边，尽管依然允许差分信号传递的电的利益。

实施例15

本实施例评价，公开内容的电荷隔离的喷射器机械装置的表面的电 -湿润和腐蚀。为检查电荷隔离的喷射器机械装置通过振荡电场的电-湿 润，喷射器设备根据图14C被设定，采用接地的喷射器板或压电的致动 器。在试验中，流体是蒸馏水(非导体的)或水，其中加入盐以使得它导 电。为消除由于来自注射导致的微滴形成的电-湿润的效果，喷射器设备 是在1kHz的频率被驱动的，所述频率是非喷射频率。

在第一试验中，喷射器表面是接地的和压电的致动器是通过0至 70V正方形波形被驱动的。使用蒸馏水或盐水没有变化观察到，因为流 体不经历了任何电场，因为喷射器板表面是被保持在零的恒电势(接地 的)。

在第二试验中，压电的致动器是接地的和喷射器表面是通过0至 70V正方形波形被驱动的。喷射器表面是采用0至70V正方形波形被驱 动的，使用压电的致动器束缚为接地的以确保，在喷射器表面之后的流 体遇到类似于在实际运转条件下的一个应用的电场。当流体是蒸馏水 时，没有观察到变化，因为蒸馏水是非导电的，

在第3试验中，压电的致动器是接地的和喷射器板1602是通过0 至70V正方形波形被驱动的，如在两个上述试验中，但是蒸馏水是交换 为使用盐水。如在图30A-30C中所显示，几乎立即观察到变化(比较图 30A初始影象与图30B中间体影象)，其中微滴的流体开始形成。当试 验持续，化学反应变得明显的，如在图30C中被观察到的。

为了评价药物溶液对电荷隔离的喷射器机械装置的可能的电-湿润 和腐蚀的效果，试验被重复，使用不是水/盐水的示例性药物溶液。药物 溶液包括多种盐，和可以是部分酸性的，这使得它们类似于盐水。

在试验中，流体包含药物、拉坦前列素。喷射器表面是通过0至70V 正方形波形被驱动的和压电的致动器是接地的，如上所述。在2分钟之 后，可以在喷射器表面上板观察到含有拉坦前列素的流体，如在图31 中所显示。

在另一个试验中，流体包含药物活性药剂、托吡卡胺。喷射器表面 是通过0至70V正方形波形被驱动的和压电的致动器是接地的如上所 述。在2分钟之后，含有托吡卡胺的流体可以是在喷射器板表面上被观 察到，和药物与喷射器板的表面化学反应，如在图32中所显示。

实施例16

本实施例评价，通过喷雾喷射器机械装置的喷射的微滴的荷电。

材料和方法

所有测量是制备使用法拉第杯，所述杯被置于法拉第笼之内，所述 笼连接至电量器，其使用喷射盐水或其它测定流体的设备。所有喷射表 面被设定为在法拉第杯上1-2cm。荷电测量是归一化至喷射质量，以对 应于在喷射方法中质量不同。当必需的时，接地的表面是设定为高于和 低于喷射器机械装置。

法拉第杯输出是连接至电量器输入，而接地的电量器被参比至共同 接地的导轨(rail)。在试验中，法拉第笼也始终被参比至共同接地的。 导电管是放置在法拉第笼的顶部之上以通过限制电的干涉增加信号与 噪声的比率，所述电的干涉是在法拉第笼侧面被接受。DC电源的双侧 面是串联连接以方便电压至多125V DC。电阻器是放置在电源的输出作 为安全性测量。实验室设置是设定为，在在法拉第笼上设定的11mm的 高度，保持机械的喷雾器。喷射器机械装置的喷射器板用作电极以诱导 地使储存器荷电。电极是连接至电源的极性，尽管反极性是连接至共同 接地的。这允许在电极和法拉第笼之间的空间中形成电场。

电量器是升温的和调了零点的，同时选择的喷射器是安装至 (mounted)机械的喷雾器和使用盐水(或其它测定流体)填充储存器。 来自喷射器的每滴平均质量被测量和记录。从浮动(floating)储存器确 定基线，然后在各测量之后，采用电量器，对接地的储存器进行调零。 为了诱发的荷电(inductive charging)分析，一旦基线已经确定，电极 是连接至电源，和从各极性，以25V步长，从25V至125V，测量被实 施。为了各个喷射器部件，方法被重复。为抑制摩擦荷电的效果，使用 注射器，通过强迫流体通过网孔孔，使得速度减少至接近零。微滴速度 是尽可能接近零。

为了摩擦荷电分析，法拉第杯是束缚至与喷射器表面相同的电势。 从-125V至+125V，在电势方面，对喷射器表面进行扫电势，以测定摩 擦荷电效果。

结果和讨论

如所显示，依照方面的公开内容，诱发的荷电的微滴是可控制的和 可重复的，伴有可控制的荷电极性和振幅。在这方面，评价了若干构型 的公开内容的喷射器机械装置。

例如，某些构型含有混合型喷射器机械装置，其具有安装在不锈钢 喷射器板的顶部之上的产生器板。在某些实施方案中，在侧面之上使用 金刚石样包衣(DLC)，钝化不锈钢喷射器板，所述侧面是与流体接触。 在某些实施方案中，产生器板是安装在喷射器板的DLC钝化的侧面之 上，其为了这种情况将是流体。在其它构型中，产生器板是与DLC/流 体侧相对地安装的。某些实施方案包括PEEK产生器板，尽管其它包括 钝化的镀NiCo产生器板。构型可以包括以下的多种组合：非钝化的或 DLC不锈钢喷射器板，PEEK或金钝化的NiCo产生器板，和产生器板 的流体或非流体侧安装等。其它实施方案包括非混合型喷射器机械装 置，其包括产生器板包括在单片式PEEK或“PIMP”中的穿孔。PIMP 构型是可以被设定作为4-柱(post)安装的，全片的PEEK“原始”或滑 石粉填充至喷射器孔模式，所述喷射器孔模式是在中心中钻孔的。

在某些构型中，喷射器机械装置可以是“隔离的”，其中不锈钢喷射 器板被保持在接地的(0)电势。在非混合型构型中，不锈钢环是安装在 PIMP喷射器的顶部之上，和保持在接地的(0)电势。在这种构型中，不 使用锈钢环，因为PEEK是绝缘物质，和从它排出荷电将是困难的。隔 离的构型适用于测定单独产生器板的摩擦荷电效果。

在某些构型中，荷电电极的配置也是变化的。在一个构型中，环形 物(喷射器板)被保持在高/热或正电位(positive potential)，和柔性的电 路连结至保留器(retainer)板(柔性的保留器)被保持至接地的 (“AHFG”)。其它构型是AHFG的逆转，其中环形物(喷射器板)被保持 至接地的和柔性的保留器被保持在热电势(“AGFH”)。

图33A-33C显示，每克传递的以皮-库伦计的电荷与应用至喷射器 表面的电压。为了各个测定的喷射器机械装置(上述的说明)，线性关系 显示在应用的电势和在微滴上的测量的荷电之间。显著地，当喷射器表 面被保持在与外部电极相同的电势时，不存在电场，和没有可测量的荷 电被传递至微滴。

图33D显示，针对多种喷射器机械装置构型(上文所述的)，通过采 用接近零速度喷射的摩擦荷电传递的电荷。如所显示，传递的摩擦荷电 是低于诱发的荷电至少3等级的量值。

图33E-33G显示，针对多种代表性的流体，盐水和代表性的眼药物 治疗，拉坦前列素两者的荷电(建立了微滴的可控制的诱发的荷电)可 以被实现。

为了比较，图33H-33I显示，吸管递送的微滴的平均荷电数据，显 示用于控制在微滴上的电荷的可代替的机械装置。

实施例17

目的的本研究是分析通过公开内容的喷雾喷射器设备喷射的微滴 的表面相互作用，所述设备采用荷正电荷的载玻片。研究目的是模拟在 眼的表面和喷雾喷射器设备之间的电荷不同。

材料和方法

为了这试验载玻片是用于模拟眼的表面。正荷电是被导致在载玻片 中。在喷雾喷射器设备中的电荷是通过DC偏移荷电(offset charge) 导致的。在喷雾中的电荷通过法拉第笼被测量。

结果

采用正荷电喷雾，微滴倾向于在载玻片表面之上形成珠状。采用负 电荷荷电喷雾，微滴倾向于湿润载玻片表面。

讨论

在表面相互作用的行为中存在令人注目的不同，这取决于在微滴和 载玻片表面之间的电荷不同。关于这方面，眼的表面具有净负电荷荷电， 和因此荷正电荷的喷雾可以促进流体分布和粘附至眼表面。同样地，由 于电荷的等效极性，负电荷荷电可以促进来自眼表面的减少的用尽(run  out)。

实施例18

本实施例涉及临床的研究，其使用青光眼的比格犬，以评价微滴荷 电对治疗的作用。

材料和方法

在青光眼的比格犬中的体内药物动力学的(PD)研究和在正常的比 格犬中的药物动力学(PK)研究已显示，市售前列腺素激动剂的更好的眼 内压力(IOP)降低效果和显著增加的生物利用度，采用公开内容的喷雾 喷射器设备将所述前列腺素激动剂喷雾在角膜之上(参见实施例2-15)。 用于那些研究的设备被发现为具有摩擦荷电和导致正荷电。

本实施例的研究进一步考察微滴荷电对治疗的作用。动物选择和药 物的施用可以被实施，如上文在实施例2-15中所述。在这些研究中，通 过本发明的喷雾喷射器设备采用可控制的微滴荷电，0.002％、0.004％、 或0.0005％曲伏前列素(TravatanAlcon Laboratories，Fort  Worth，TX USA)被施用于动物。

结果

通过公开内容的喷雾喷射器设备的可控制的微滴荷电改善IOP-降 低效果，延长作用的持续时间，和增加PF2a前列腺素激动剂前体-药物 的生物利用度，不需要药物再形成。

更具体地，如在图34A-34H中所显示，当通过公开内容的喷雾喷射 器设备递送的时，较低剂量的曲伏前列素(3微升，0.002％和0.0005％) 产生更大IOP降低，所述设备采用可控制的微滴荷电。可控制的微滴荷 电喷雾施用实现了3X IOP降低有效性，伴有相应的在保藏剂中的3X 减少，和相同的类型的PF2a前列腺素激动剂药物的4X生物利用度、 如与通过眼点滴器或吸管的传统递送相比。可控制的微滴荷电喷雾施用 提供延长的曲伏前列素的IOP降低效果(采用1xqd@hs给药)，提供全 24小时IOP降低，和减少锯齿IOP曲线，所述锯齿IOP曲线是采用 传统的施用而观察到的。所述数据也暗示，使用控制的微滴荷电施用时， 存在增强的配体受体对药理学活性形式的曲伏前列素的偏倚和可能的 增强的至药理学活性形式的曲伏前列素的生物转化。

图34A-34D显示，使用非常低剂量(0.0005％、0.002％)，荷正电荷 的曲伏前列素(3mcl)的瞳孔的直径的更小减少和更大IOP降低(与不 荷电的微滴相比)，其暗示可能的配体GPCR受体偏倚。图34C和34D

图34E和34F显示，正电荷和负电荷可控制的曲伏前列素的微滴荷 电喷雾施用两者的似非而是的IOP/瞳孔直径作用，其暗示通过多个受体 (PF2a前列腺素激动剂受体，阳离子的和阴离子型受体)的结合，偏倚 的配体(药物)细胞内信号传递，和加速的生物转化。图34F和34G显 示，采用0.004％、荷正电荷和荷负电荷的曲伏前列素的更大IOP降低(与 不荷电的微滴相比)，其它其暗示相对的荷电粘附至角膜不仅仅是增强药 物作用的机理。

尽管本发明已经描述的参考示例性实施方案，通过本领域的技术人 员应理解的是，在没有偏离本发明的精神和范围的情况下，多种变化可 以被进行，和等效体可以用于取代本文中的元件。此外，在没有偏离本 发明实质的范围的情况下，修饰可以被进行，以使本发明的教导适应特 定的情况和材料。因此，本发明不限于特定的本文公开的实施例是，但 是包括所有实施方案，其落入在所附权利要求范围内。