一种提高主药稳定性的缓控释药用辅料

摘要

一种可应用于药品生产的辅料，可显著提高主药的稳定性，延长药物的保存期限，同时可起到缓控释的效果。该辅料为L-精氨酸-α-酮戊二酸盐，其中L-精氨酸与α-酮戊二酸以摩尔比2:1的配比成盐，加入到药品中的L-精氨酸-α-酮戊二酸盐的量与主药的重量比为10：1~50:1。

说明书

本申请属于申请日期2010年12月8日、申请号为2010105777390的一种提高主药稳定性的缓控释药用辅料的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种药用辅料，具体的说涉及一种能够提高主药稳定性、提供缓控释效果的药用辅料。

背景技术

L-精氨酸-α-酮戊二酸盐，英文名称为L-Arginine-alpha-Ketoglutarate，英文简称AAKG，不同于L-精氨酸和α-酮戊二酸的结晶混合物，普通混合物两者之间不存在盐键。L-精氨酸-α-酮戊二酸盐为白色或淡黄色晶体，易溶于水、HCl和NaOH溶液，微溶于乙醇，不溶于丙酮、乙醚等。

L-精氨酸-α-酮戊二酸盐是目前国际市场上销量日益增加的一种氨基酸盐类保健品，作为功能性营养强化剂和护肝药物，主要用于体格增强补剂，促进肌肉的快速增长和恢复，促进肝细胞对营养和能量的吸收，维护肝功能正常等作用。其主要生理机制在于L-精氨酸-α-酮戊二酸盐能够在短期内促进一氧化氮的水平，促进和扩张肌肉运动，进而促进肌肉的快速增长和恢复，增强力量和精力?

动物实验表明，补充AAKG可以增长骨骼肌中精氨酸和谷氨酰胺的水平，同时起到刺激免疫系统功能的作用。一项针对儿童补充AAKG（15g/d）的研究还显示，AAKG能够提升合成生长素的水平、促进包括胰岛素样生长因子(IGF1)、谷氨酰胺及谷氨酸盐等氨基酸代谢作用，补充5个月后在增长速率提高显著。同样，AAKG能够促进术后病人的生长素和胰岛素的分泌，其中间代谢产物谷氨酰胺和脯氨酸也可以促进创伤复愈。在一项针对AKG抗分解代谢的研究中，具有高分解代谢和代谢增进的14名多发性创伤病人参与了实验，受试组每天给予AAKG 20g，显示出在蛋白质转化、胰岛素、生长素以及谷氨酰胺、脯氨酸、精氨酸等自由氨基酸的血液水平方面同样得到显著的最高。另外针对健康男性的研究表明，每天给予10g的AAKG剂量，其胰岛素水平升高20～30%，而单独补充精氨酸或α-酮戊二酸的研究组别中未观察到这种升高。体外细胞培养表明，AAKG能够显著诱导人成纤维细胞的增长，这种细胞与肌纤维细胞相似，其作用有显著的量效关系，而相应的单一精氨酸或α-酮戊二酸没有这种特性。

L-精氨酸-α-酮戊二酸盐在水溶液中，可解离形成精氨酸和α-酮戊二酸，因而也可以作为α-酮戊二酸或者精氨酸的供体，在某种情况下，作为精氨酸或α-酮戊二酸的替代品进行应用。精氨酸是人体内不可缺乏的条件性必需氨基酸和合成蛋白质、肌酸的重要原料，是生物体尿素循环的重要中间代谢产物，也是一氧化氮的前导物。而α-酮戊二酸对蛋白质的代谢有着很强的调控作用，并是推动三羧酸循环的重要物质和产能载体。(美国专利USP 7645742；USP 6905707；USP 7645742)

在现有文献中，未见L-精氨酸-α-酮戊二酸盐作为提高主药稳定性的缓控释辅料应用。

发明内容

本发明的目的是提供一种可应用于药品生产的辅料，可显著提高主药的稳定性，延长药物的保存期限，同时可起到缓控释的效果。

本发明的目的是这样实现的：该辅料为L-精氨酸-α-酮戊二酸盐，其中L-精氨酸与α-酮戊二酸以摩尔比2:1的配比成盐（制备方法见中国专利200710063477.4， 200710063478.9，200710063479.3，CN 101591271A）。加入到药品中的L-精氨酸-α-酮戊二酸盐量与主药的重量比为10：1~50:1。

本发明具有如下特点：

1、              相同贮存条件下，加入本辅料的药物与未添加本辅料的药物在存放相同时间后，明显降低降解程度；

2、              加入本辅料的药物与未添加本辅料的药物相比，更能抵抗pH值改变对主药成分的影响；

3、              添加本辅料的药物释放均匀性良好，能有效的控制药物的缓释行为。

附图说明

图1：GLP-1粉针剂原料药液相色谱图

图2：添加L-精氨酸-α-酮戊二酸盐辅料的GLP-1粉针剂贮存12个月HPLC测定主药含量

图3：未添加L-精氨酸-α-酮戊二酸盐辅料的GLP-1粉针剂贮存12个月HPLC测定主药含量

图4：添加L-精氨酸-α-酮戊二酸盐辅料的GLP-1粉针剂pH变化HPLC测定主药含量

图5：未添加L-精氨酸-α-酮戊二酸盐辅料的GLP-1粉针剂pH变化HPLC测定主药含量。

具体实施方式

下面将通过具体实例对本发明作进一步说明：

实例一

将原料药人胰高血糖素样多肽-1（GLP-1）制成无菌水溶液，平均分成两份，其中一份作为试验品加入L-精氨酸-α-酮戊二酸盐（L-精氨酸与α-酮戊二酸以摩尔比2:1的配比成盐），加入量与主药重量比为10:1，溶解完全后按常规进行无菌灌装，经冷冻干燥后，在无菌条件下密封制成；另一份作为对照品直接按常规进行无菌灌装，其余操作均与试验品相同。放置12个月后，分别测定其主药含量，高效液相图见图2、图3。图2与原料药液相色谱图相比，出峰时间与峰面积几乎相同，12min只有一个主峰，未见其他杂质峰；图3中，在12min的主峰前，11min出现了一个小的肩峰，即GLP-1分解而来。可见L-精氨酸-α-酮戊二酸盐作为辅料可提高主药稳定性，使其保持更长时间不分解。

实例二

将原料药人胰高血糖素样多肽-1（GLP-1）制成无菌水溶液，平均分成两份，其中一份作为试验品加入L-精氨酸-α-酮戊二酸盐（L-精氨酸与α-酮戊二酸以摩尔比2:1的配比成盐），加入量与主药重量比为10:1，溶解完全后按常规进行无菌灌装，经冷冻干燥后，在无菌条件下密封制成；另一份作为对照品直接按常规进行无菌灌装，其余操作均与试验品相同。试验品与对照品均用5ml注射用水溶解，先用氢氧化钠溶液调pH至10，混合均匀，再用盐酸溶液调pH至4，混合均匀，分别取样测定其主药含量，结果如图4、图5所示。图4与原料药液相色谱图相比，几无变化；图5可见主药已完全分解，出峰时间与峰型均有很大改变。可见L-精氨酸-α-酮戊二酸盐作为辅料可缓冲pH变化对主药的影响。

实例三

按一般片剂制备工艺制备姜黄素缓释片，L-精氨酸-α-酮戊二酸盐（L-精氨酸与α-酮戊二酸以摩尔比2:1的配比成盐）与原料姜黄素的重量比50:1，另加适量填充剂淀粉，崩解剂微晶纤维素，混合均匀，以聚乙烯比咯烷酮K30 10%（w/v，80%乙醇溶液）为润湿剂，制粒，干燥后添加适量润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，压片。参照中国药典2010年版一部附录XC第一法测定制剂体外释药特性：随机取样品6片分别置于经超声脱气的去离子水200ml释放介质中，于（37±0.5）℃恒温，浆法转速为（100±5）r·min^-1，每小时取接收液2.0ml，经微孔滤膜（0.45μm）过滤，取续滤液作为供试液，并及时补充2.0ml同温度释放介质，直到8h终止试验。结果见下表1。

表                                                姜黄素缓释片释放度试验

    上述结果表明，本品能够稳定的缓释8h，释放均匀性好，能够有效的控制药物在胃肠道中的缓释行为。