球坐标变换和主成分二次推断函数在缓控释制剂混料处方优化中的应用研究

摘要

目的：将球坐标变换、主成分二次推断函数建模方法及改进非劣分类遗传算法应用于混料设计缓控释制剂处方优化，解决缓控释制剂混料数据的定和约束、共线性及评价指标间的重复测量的问题获得药物累积释放度达到最佳释放目标时的最优处方配比，评价整套优化方案的效果，为混料设计缓控释制剂的建模与优化提供一套合理、可行的方案。
　　方法：对处方配比含零与不含零两个实例进行探索性研究，以各时点累积释放度为因变量，以各混料组分为自变量，利用球坐标变换消除自变量间的定和约束，主成分方法解决变量间的共线性问题，运用二次推断函数方法，分别基于可交换相关矩阵、一阶自相关矩阵、无结构相关矩阵建立模型，根据评价指标AIC，BIC选择较优模型，运用改进非劣分类遗传算法(NSGA-Ⅱ)进行优化，最后球坐标反变换获得处方配比，与原文献的优化结果比较。
　　结果：在尼莫地平骨架片处方配比不含零的处方优化中，混料组分球坐标变换后，采用主成分分析提取了7个主成分，可解释原信息的99.98％，运用二次推断函数建模，以可交换相关矩阵建立的模型有统计学意义(Q=4.35，P=0.82)，效果较好(AIC=20.3451， BIC=25.4575)。采用改进非劣分类遗传算法优化得到Pareto最优解集：所有目标均在处方筛选范围之内，其中有多个方案12h累积释放度(Q12)在99%以上，能达到较好释放。当 HPMC、乳糖、海藻酸钠的比例分别为：0.2649、0.6464、0.0887时，Q12可达到99.60%，3h、6h、9h的累积释放度分别为：21.21%、50.66%，77.60%，均在处方筛选范围内。原文献通过构建Scheffé多项式模型，用等高线图法从图形中主观挑选了5个解构成解方案集，其中有两个方案9小时累积释放度不在规定解范围内。所有方案中12小时累积释放度没有99%以上的解。当HPMC、乳糖、海藻酸钠的比例分别为：0.3458、0.4715、0.1627时，Q12最高才达到98.65%，比本文优化结果低了0.95%。在甲硝唑缓释片处方配比含零的处方优化中，混料组分球坐标变换后，采用主成分分析提取了10个主成分，可解释原信息的99.97%，运用二次推断函数建模，以可交换相关矩阵建立的模型有统计学意义(Q=4.67，P=0.95)，效果较好(AIC=26.6661， BIC=37.6192)。采用改进非劣分类遗传算法优化得到Pareto最优解集：多个方案1~4天预测累积释放度与释放目标的差距不超过2%，5天累积释放度均在90%以上。当甲硝唑、PCL、HPMC、GMS比例分别为0.044、0.817、0.115、0.023时，1~5天累积释放度分别为40.32%、55.31%、70.9%、85.08%、92.13%。原文通过建立Scheffé多项式模型寻找到7个最优方案，当第1天和第4天预测累积释放度都达到释放标准时，其他时点预测累积释放度与目标相差很大，不能同时接近最佳释放目标。
　　结论：采用球坐标变换消除混料组分的定和约束，主成分二次推断函数解决共线性及累积释放度间的相关性，将二者结合应用于缓控释制剂混料数据建模，并采用NSGA-Ⅱ多目标遗传算法进行组分配比优化，再进行反变换获得符合需要的最佳配方配比，这一整套方案应用于混料设计缓控释制剂的优化研究，是可行且合理的。对于有效解决混料设计缓控释制剂的多目标优化问题，有一定应用价值。

目录

声明

常用缩写词中英文对照表

前言

一、研究意义

二、国内外研究现状

1 混料试验及缓控释制剂概述

1.1混料试验

1.2 缓控释制剂

1.3 混料设计缓控释制剂的数据特点及类型

2 球坐标变换与主成分二次推断函数

2.1 球坐标变换

2.2主成分二次推断函数

2.3 软件实现

3 多目标优化

3.1 Pareto最优解集

3.2 NSGA-Ⅱ遗传算法

4 球坐标变换和PCA-QIF优化缓控释制剂混料处方效果评价

4.1处方配比不含零数据优化研究

4.2 处方配比含零数据优化研究

5 讨论与结论

5.1 讨论

5.2 结论

参考文献

综述:混料设计缓控释制剂工艺优化研究

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