盐酸氢吗啡酮溶液的提高的稳定性

摘要

本发明总体涉及基本上不含缓冲剂的无菌盐酸氢吗啡酮溶液。

说明书

本申请要求享有于2012年3月7日提交的美国临时申请61/607,774的优 先权的权益，将其全部公开内容通过引用方式并入本文，如同在此全部记载。

本发明涉及基本上不含缓冲剂(buffer)的盐酸氢吗啡酮无菌溶液。

盐酸氢吗啡酮(市售为Dilaudid，Laudicon，Hydromorphan)是一种麻醉 性镇痛药，其主要用途之一为缓解疼痛。它是半合成的μ-阿片激动剂。盐酸 氢吗啡酮的镇痛效果无内在限制；类似于吗啡，足够剂量甚至可缓解最严重 的疼痛。氢吗啡酮为4,5-α-环氧-3-羟基-17-甲基吗啡喃-6-酮(一种吗啡衍生物) 的通用(USAN)名称(USP Dictionary of USAN and International Drug Names 2003)。其结构式为：

目前，鞘内用盐酸氢吗啡酮可通过商业途径提供，以含有0.2％柠檬酸钠 和0.2％的柠檬酸溶液的无防腐剂制剂形式，10mg/ml的浓度注射使用。

氢吗啡酮在医疗领域作为吗啡和二乙酰吗啡的替代，用于镇痛，并用作 二线或三线麻醉性止咳剂(镇咳剂)治疗由流感和其他疾病、吸入真菌和其 他原因之后的持续支气管刺激引起的干性、疼痛性、阵发性咳嗽，且其通常 被认为是麻醉性镇咳剂中最强效的，且在另外一种强力镇咳剂海洛因在世界 大部分范围内和许多国家完全禁止并因此取消其临床使用后，氢吗啡酮随即 迅速发展。

吗啡的氢化作用产生氢吗啡酮，形成具有更高脂溶性和跨越血脑屏障的 能力的药物，并因此更快更完全地渗透中枢神经系统，其结果是氢吗啡酮稍 微更快起作用，且在毫克基础上其强度约高于吗啡八倍，约高于海洛因3倍。 吗啡对氢吗啡酮的有效转换比率在患者之间可能具有很大差异，主要原因为 某些肝脏酶系的相对水平差异；正常人类的所述转换比率范围为8:1至略低 于4:1。例如8-mg氢吗啡酮药片具有与30mg硫酸吗啡或类似吗啡制剂相似 的作用的情况，也并不罕见。

目前存在的盐酸氢吗啡酮溶液均含有缓冲剂。通常将缓冲剂加入组合物 中以调节pH和/或有助于化合物在溶液中的稳定。缓冲剂的加入可能导致潜 在的并发症如毒性、副作用和过敏反应。此外，使用较少或不使用缓冲剂将 减少生产药物组合物的费用。因此，需要不含缓冲剂的盐酸氢吗啡酮溶液。 令人惊讶地，已经发现盐酸氢吗啡酮在水中不需要缓冲剂以随时间推移维持 其稳定性。

最近，对脑脊髓液(CSF)pH的调节的兴趣日渐浓厚。该兴趣一部分源 于脑中细胞外液(ECF)pH作为肺通气量的一种重要调节剂和脑血流量的一 种主要决定因素的事实。此外，由于脑脊髓液pH已被证明在血液酸碱状态 变化的各种情况下相当大程度受支配于自稳调节，已进行许多尝试以阐明引 起所述调节的生理机制。最后，由于脑隔室(包括细胞外液)的酸碱代谢可 能很大程度影响大脑功能，因此脑脊髓液pH及其调节机制已成为神经病学 家和神经外科医师的关注点。脑脊髓液的pH通常为7.3。由于盐酸氢吗啡酮 的鞘内递送是直接注射入脑脊髓液，且需要保持所产生的脑脊髓液-氢吗啡酮 混合液的pH尽可能接近7.3，因此注射pH接近7.3的盐酸氢吗啡酮制剂是有 吸引力的。无缓冲剂制剂的pH确实比含缓冲剂的制剂的pH(分别为5.0和 4.1)更接近脑脊髓液的自然生理pH。

尽管对灭菌过程不存在绝对FDA标准，然而药物溶液通常使用121.1℃， F₀约为30分钟的加热方法进行灭菌。尽管所述方法对热稳定化合物可为有效 方法，但此做法对一些热不稳定的活性药物成分(API)起相反作用。在这些 情况中，所得溶液可能为无菌的，但其常为灭菌过程中高温的过度使用导致 的降解产物的不受欢迎的增加所困扰。此外，包含热不稳定的活性药物成分 的组合物通常是非最终灭菌的以避免降解。因此，需要发现并实现一种灭菌 方法，其较少使用苛刻的条件，以便防止这种热降解发生，同时继续满足无 菌标准。

事实上，在最终灭菌过程中，热不稳定氢吗啡酮经历转变为不期望的副 产物如氢吗啡酮N-氧化物(HNO)、6-β-四氢东罂粟碱(THO)、二氢吗啡酮 (DHM)以及伪氢吗啡酮(pseudo-hydromorphone，PHM)的过程。这样明 显减少了溶液中的氢吗啡酮含量，以及溶液的总体效力。此外，这一降解产 物可能产生不良副反应，包括毒性反应。市售可得的氢吗啡酮溶液中发现的 副产物含量如下表所示。

最终灭菌的一种替代选择为无菌处理，通过该过程将灭菌(无菌的)产 物以一种维持无菌的方式装入无菌容器中。这样，在未损失所产生溶液的无 菌性情况下，避免了最终灭菌的苛刻条件。假设无菌处理可导致溶液含有较 少的降解产物，因为氢吗啡酮将不再经受最终灭菌过程的苛刻条件。

因此，临床需要含有较少降解产物的氢吗啡酮水溶液，优选较长时间内 在各种储存条件下也稳定的浓溶液。由于氢吗啡酮产物的热不稳定性，本文 公开了无菌处理以减少氢吗啡酮溶液中的杂质。

本文公开了包含鞘内用盐酸氢吗啡酮无菌水溶液的药物组合物，其中所 述的组合物基本上不含缓冲剂。

在一个实施方案中，鞘内用盐酸氢吗啡酮溶液中含有少于1.0％的伪氢吗 啡酮。

根据另一方面，鞘内用盐酸氢吗啡酮溶液中含有少于0.1％的伪氢吗啡酮。

在一个实施方案中，鞘内用盐酸氢吗啡酮溶液中含有少于0.2％的氢吗啡 酮N-氧化物。

根据另一方面，鞘内用盐酸氢吗啡酮溶液中基本上不含氢吗啡酮N-氧化 物。

根据另一方面，鞘内用盐酸氢吗啡酮溶液中基本上不含二氢吗啡酮。

根据另一方面，鞘内用盐酸氢吗啡酮溶液中基本上不含6-β-四氢东罂粟 碱。

根据一个实施方案，本文描述的溶液是非最终灭菌的。

根据另一方面，本文描述的溶液不含微粒。

根据又一方面，本文描述的溶液在25℃和60％相对湿度条件下至少稳定 1个月。

根据又一方面，本文描述的溶液在30℃和65％相对湿度条件下至少稳定 1个月。

根据另一方面，本文描述的溶液在40℃和75％相对湿度条件下至少稳定 1个月。

根据又一方面，本文描述的溶液在25℃和60％相对湿度条件下至少稳定 3个月。

根据又一方面，本文描述的溶液在30℃和65％相对湿度条件下至少稳定 3个月。

根据另一方面，本文描述的溶液在40℃和75％相对湿度条件下至少稳定 3个月。

根据又一方面，本文描述的溶液在25℃和60％相对湿度条件下至少稳定 6个月。

根据又一方面，本文描述的溶液在30℃和65％相对湿度条件下至少稳定 6个月。

根据另一方面，本文描述的溶液在40℃和75％相对湿度条件下至少稳定 6个月。

根据又一方面，本文描述的溶液在25℃和60％相对湿度条件下至少稳定 1年。

根据又一方面，本文描述的溶液在30℃和65％相对湿度条件下至少稳定 1年。

根据另一方面，本文描述的溶液在40℃和75％相对湿度条件下至少稳定 1年。

根据又一方面，本文描述的溶液在25℃和60％相对湿度条件下至少稳定 2年。

根据又一方面，本文描述的溶液在30℃和65％相对湿度条件下至少稳定 2年。

根据另一方面，本文描述的溶液在40℃和75％相对湿度条件下至少稳定 2年。

根据另一方面，本文描述的溶液适合于鞘内递送。

本文公开了一种由盐酸氢吗啡酮无菌的水溶液组成的药物组合物。

在一个实施方案中，所述盐酸氢吗啡酮溶液的浓度为10.0mg/mL。

在一个实施方案中，所述盐酸氢吗啡酮溶液的浓度为2.0mg/mL。

本文公开了一种通过给予包含盐酸氢吗啡酮无菌水溶液的组合物治疗疼 痛的方法，其中所述的组合物基本上不含缓冲剂。

本文公开了一种用于人类治疗的包含盐酸氢吗啡酮无菌水溶液的组合 物，其中所述的组合物基本上不含缓冲剂。

本文公开了盐酸氢吗啡酮的无菌水溶液在人类治疗中的用途，其中所述 的组合物基本上不含缓冲剂。

本文公开了一种用于治疗疼痛的包含盐酸氢吗啡酮的无菌水溶液的组合 物，其中所述的组合物基本上不含缓冲剂。

本文公开了包含盐酸氢吗啡酮的无菌水溶液的组合物用于治疗疼痛的用 途，其中所述的组合物基本上不含缓冲剂。

本文公开了包含盐酸氢吗啡酮的无菌水溶液的组合物在用于制备治疗疼 痛的药物中的用途，其中所述的组合物基本上不含缓冲剂。

在本文中使用的以下术语具有所给出的含义。

在本文中使用的术语“大约”，是用于限制其所修饰的数值，表示所述数 值为误差范围内的变量。当无特殊的误差范围时，例如在图或表的数据中所 给出的平均值的标准偏差，术语“大约”应理解为包含所列数值的范围以及 在考虑有效数字的情况下向上或向下取舍至该数值的范围。

在本文中使用的术语“无菌的”，是指不含所有活菌或其它微生物及其孢 子。

在本文中使用的术语“微粒”，是指不欲在药物溶液中出现的除气泡外的 可移动的不溶解的微粒。

在本文中使用的术语“鞘内”，是指被引入或出现在覆盖大脑和脊髓的蛛 网膜下的空间。设计鞘内药物给药是用于通过直接输送止疼药至鞘内空间来 应对慢性疼痛和/或痉挛状态，如顽固性癌痛。鞘内药物给药使用可植入的输 注系统通过手术植入输液泵和导管，直接将止疼药输送至鞘内空间。

在本文中就所要求保护的组合物使用的术语“稳定”，是指储存和使用全 过程中组合物基本上保留其制备时的属性和特征，使得在储存和运输期间， 如1个月、3个月、6个月、1年或2年，此组合物向患者提供基本上同样的 治疗益处。对于本文公开的组合物，若12周后，以HPLC方法检测，其盐酸 氢吗啡酮含量与标签(％LC)所示含量相差3％以内，则其为稳定的。

可通过下列非限制性实施例阐明本文公开的特定实施方案。

实施例1

制备10.0mg/mL含0.2％柠檬酸盐缓冲剂的盐酸氢吗啡酮溶液

将40.4g柠檬酸盐缓冲剂(citrate buffer)加至1L注射用水(WFI)中， 并搅拌混合物10±2分钟。将200.0g盐酸氢吗啡酮和2L注射用水加至所得 溶液中。随即将混合物搅拌45分钟。用注射用水将所得溶液稀释至20L，并 再搅拌至少10分钟。

实施例2

制备10.0mg/mL含0.1％柠檬酸盐缓冲剂的盐酸氢吗啡酮溶液

将20.2g柠檬酸盐缓冲剂加至1L注射用水中，并搅拌混合物10±2分 钟。将200.0g盐酸氢吗啡酮和2L注射用水加至所得溶液中。随即将混合物 搅拌45分钟。用注射用水将所得溶液稀释至20L，并再搅拌至少10分钟。

实施例3

制备10.0mg/mL含0.05％柠檬酸盐缓冲剂的盐酸氢吗啡酮溶液

将10.1g柠檬酸盐缓冲剂加至1L注射用水中，并搅拌混合物10±2分 钟。将200.0g盐酸氢吗啡酮和2L注射用水加至所得溶液中。随即将混合物 搅拌45分钟。用注射用水将所得溶液稀释至20L，并再搅拌至少10分钟。

实施例4

制备10.0mg/mL含0.03％柠檬酸盐缓冲剂的盐酸氢吗啡酮溶液

将6.06g柠檬酸盐缓冲剂加至1L注射用水中，并搅拌混合物10±2分 钟。将200.0g盐酸氢吗啡酮和2L注射用水加至所得溶液中。随即将混合物 搅拌45分钟。用注射用水将所得溶液稀释至20L，并再搅拌至少10分钟。

实施例5

制备10.0mg/mL含0％柠檬酸盐缓冲剂的盐酸氢吗啡酮溶液

将200.0g盐酸氢吗啡酮加至3L注射用水。将混合物搅拌45分钟。用 注射用水将所得溶液稀释至20，并再搅拌至少10分钟。

实施例6

含有不同量缓冲剂的盐酸氢吗啡酮溶液的杂质概况

通过HPLC分析测定实施例1-5的杂质概况，显示各杂质的含量以及活 性药物成分占标签所示含量(％LC)的百分比。

实施例7

含0％缓冲剂的盐酸氢吗啡酮溶液随时间的杂质概况

通过HPLC分析测定实施例5随时间的杂质概况，显示各杂质的含量以 及活性药物成分占标签所示(％LC)含量的百分比。

以上数据显示，含缓冲剂的组合物的杂质水平与不含缓冲剂的组合物相 同。这表明从杂质角度考虑缓冲剂并非组合物的必要组成部分。此外，其他 数据显示随时间延长不含缓冲剂的组合物的杂质保持低水平，这表明缓冲剂 并非组合物长期稳定性的必要因素。

在检测时间内，不含缓冲剂的制剂的pH值具有小的变化(仅变化0.5个 pH单位)。这表明缓冲剂并非维持pH值随时间稳定所必需的。这一pH值数 据以及杂质数据表明所观察到的pH值微小变化对制剂的纯度不会产生不利 影响。此外，缓冲剂的缺失使得此制剂的pH值比含缓冲剂的制剂的pH值(分 别为5.0和4.1)更接近患者脑脊髓液的自然生理pH值。

根据以上说明书内容，本领域的技术人员可以很容易地确定本发明的基 本特征，且在不脱离其精神和范围的情况下可以对本发明进行多种改变和修 饰使其适用于多种用途和情况。