用于抗癌类新药研发的高纯氟化试剂的合成工艺

摘要

本发明涉及一种用于抗癌类新药研发的高纯氟化试剂的合成工艺，包括如下步骤：步骤一，将1-氟吡啶与氯气进行反应，获得1-氟-2-氯吡啶；步骤二，将所述1-氟-2-氯吡啶与SOCl

说明书

技术领域

本发明涉及一种氟化试剂的合成工艺，具体涉及一种用于抗癌类新药研发的高纯氟 化试剂的合成工艺。

背景技术

许多氟化物具有非常优异的耐热、耐化学腐蚀及具有较低的表面能,某些药物在引 入氟原子或含氟基团后,导致有机化合物具有独特的物理、化学及生理活性，比如具有 拟态效应和亲脂性等一系列特殊性能,使氟化物产品在工业、农业、新材料、医药、农 药及航空航天和日常生活等领域中起着越来越重要的作用，因此，研究氟化试剂的合成 工艺尤其是用于抗癌类新药研发的高纯氟化试剂的合成工艺，比如1-氟-2,6-二氯吡啶 三氟甲磺酸盐、1-氟-2,6-二氯吡啶四氟硼酸盐的合成工艺，具有重要的应用价值。

CN102627663A(公开日为2012年08月08日)公开了一种含氟吡啶硼酸的制备方法， 将含氟溴取代吡啶和三烷基硼酸酯混合后，在氮气或者惰性气体保护下滴加烷基锂，含 氟溴取代吡啶在低温下与烷基锂反应含氟吡啶锂盐，然后与三烷基硼酸酯反应，经稀酸 或稀碱水解并萃取后得到相应的含氟吡啶硼酸，本方法可以用于合成多种含氟吡啶硼 酸，但并不适合应用于1-氟-2,6-二氯吡啶盐的合成。

CN 102532008A(公开日为2012年07月04日)公开了一种合成氯氟取代吡啶衍生物 的新方法，先利用2，5-二氯-烟酰胺在次溴酸钠或者次氯酸钠的作用下经过霍夫曼降解 得到2，5-二氯-3-氨基吡啶，2，5-二氯-3-氨基吡啶再与氟硼酸和亚硝酸钠经过重氮化反 应制备2，5-二氯-3-氟吡啶，但该方法也不适合应用于1-氟-2,6-二氯吡啶盐的合成。

因此，对于用于抗癌类新药研发的高纯氟化试剂的合成工艺，比如1-氟-2,6-二氯吡 啶三氟甲磺酸盐、1-氟-2,6-二氯吡啶四氟硼酸盐的合成工艺存在巨大的需求，这也是该 技术领域内的研究热点和重点之一，更是本发明得以完成的动力和出发点所在。

发明内容

为了解决上述现有技术存在的氟化试剂合成工艺无法合成比如1-氟-2,6-二氯吡啶三 氟甲磺酸盐、1-氟-2,6-二氯吡啶四氟硼酸盐的的技术问题，本发明人在进行了大量的深 入研究之后，从而完成了本发明。

本发明通过以下技术方案实现，一种用于抗癌类新药研发的高纯氟化试剂的合成工 艺，包括如下步骤：

步骤一，将1-氟吡啶与氯气在温度为28-36℃条件下进行反应，获得1-氟-2-氯吡啶；

步骤二，将所述1-氟-2-氯吡啶与SOCl₂进在紫外线照射和加热条件下进行反应，获 得1-氟-2,6-二氯吡啶，所述加热的具体过程为先升温到51-58℃保温10-20分钟，然后再 降温到38-45℃保温20-45分钟，最后降温至室温静置1-12h；

步骤三，将所述1-氟-2,6-二氯吡啶与三氟甲磺酸在室温条件下进行反应，即可得到 氟化试剂1-氟-2,6-二氯吡啶三氟甲磺酸盐。

步骤一中，反应温度28-36℃这一范围包括了归属于其中的任何具体点值，例如 28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃，最优选32℃，也包括了这 些具体点值中的任何两个点值所构成的范围，较优选30～35℃。

步骤二中，所述加热的具体过程先升温到51-58℃这一范围包括了归属于其中的任 何具体点值，例如51℃、52℃、53℃、54℃、55℃、56℃、57℃、58℃，最优选53℃， 也包括了这些具体点值中的任何两个点值所构成的范围，较优选52～56℃；然后再降温 到38-45℃，这一范围包括了归属于其中的任何具体点值，例如38℃、39℃、40℃、41℃、 42℃、43℃、44℃、45℃，最优选41℃，也包括了这些具体点值中的任何两个点值所构 成的范围，较优选40～43℃。

与现有技术相比，本发明的有益效果如下：本发明提供的合成工艺通过反应条件的 具体控制，不仅保证收率和纯度高，而且使用的化学试剂的毒性小，减少了对环境和操 作人员的危害，有利于工业上的大规模合成使用，本发明同样也适用于其它氟化试剂比 如1-氟-2,6-二氯吡啶四氟硼酸盐的合成，具有重要的应用价值。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人 员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技 术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于 本发明的保护范围。

实施例1

一种用于抗癌类新药研发的高纯氟化试剂的合成工艺，包括如下步骤：

步骤一，将9.7g 1-氟吡啶(0.1mol)与氯气(0.2mol)在温度为32℃条件下进行反应2h， 获得1-氟-2,二氯吡啶；

步骤二，将上述1-氟-2,二氯吡啶与SOCl₂(0.15mol)进在紫外线照射和加热条件下进 行反应，获得1-氟-2,6-二氯吡啶，紫外线照射强度为70-150uw/cm²，加热的具体过程为 先升温到53℃保温15分钟，然后再降温到41℃保温30分钟，最后降温至室温静置2h；

步骤三，将上述1-氟-2,6-二氯吡啶与三氟甲磺酸(0.12mol)在室温25℃条件下进行反 应过夜，即可得到26.0g白色固体氟化试剂1-氟-2,6-二氯吡啶三氟甲磺酸盐，HPLC纯度 99.6％，总收率81.8％。

¹H-NMR(CDCl₃，500MHz)δ：8.18(d,1H),8.26(d,1H)。

实施例2

一种用于抗癌类新药研发的高纯氟化试剂合成工艺，包括如下步骤：

步骤一，将9.7g1-氟吡啶(0.1mol)与氯气(0.2mol)在温度为35℃条件下进行反应6h， 获得1-氟-2-氯吡啶；

步骤二，将上述1-氟-2-氯吡啶与SOCl₂(0.15mol)进在紫外线照射和加热条件下进行 反应，获得1-氟-2,6-二氯吡啶，紫外线照射强度为70-150uw/cm²，加热的具体过程为先 升温到51℃保温10分钟，然后再降温到45℃保温20分钟，最后降温至室温静置12h；

步骤三，将上述1-氟-2,6-二氯吡啶与三氟甲磺酸(0.12mol)在室温25℃条件下进行反 应过夜，即可得到26.1g白色固体氟化试剂1-氟-2,6-二氯吡啶三氟甲磺酸盐，HPLC纯 度99.3％，总收率81.6％。

¹H-NMR(CDCl₃，500MHz)δ：8.17(d,1H),8.25(d,1H)。

实施例3

一种用于抗癌类新药研发的高纯氟化试剂的合成工艺，包括如下步骤：

步骤一，将9.7g 1-氟吡啶(0.1mol)与氯气(0.2mol)在温度为36℃条件下进行反应 10h，获得1-氟-2-氯吡啶；

步骤二，将上述1-氟-2-氯吡啶与SOCl₂(0.15mol)进在紫外线照射和加热条件下进行 反应，获得1-氟-2,6-二氯吡啶，紫外线照射强度为70-150uw/cm²，加热的具体过程为先 升温到52℃保温20分钟，然后再降温到38℃保温45分钟，最后降温至室温静置6h；

步骤三，将上述1-氟-2,6-二氯吡啶与三氟甲磺酸(0.12mol)在室温25℃条件下进行反 应过夜，即可得到26.0g白色固体氟化试剂1-氟-2,6-二氯吡啶三氟甲磺酸盐，HPLC纯 度99.4％，总收率80.5％。

¹H-NMR(CDCl₃，500MHz)δ：8.16(d,1H),8.27(d,1H)。

实施例4

一种用于抗癌类新药研发的高纯氟化试剂的合成工艺，包括如下步骤：

步骤一，将9.7g 1-氟吡啶(0.1mol)与氯气(0.2mol)在温度为28℃条件下进行反应14 h，获得1-氟-2-氯吡啶；

步骤二，将上述1-氟-2-氯吡啶与SOCl₂(0.15mol)进在紫外线照射和加热条件下进行 反应，获得1-氟-2,6-二氯吡啶，紫外线照射强度为70-150uw/cm²，加热的具体过程为 先升温到56℃保温10分钟，然后再降温到40℃保温25分钟，最后降温至室温静置4h；

步骤三，将上述1-氟-2,6-二氯吡啶与三氟甲磺酸(0.12mol)在室温25℃条件下进行反 应过夜，即可得到25.9g白色固体氟化试剂1-氟-2,6-二氯吡啶三氟甲磺酸盐，HPLC纯 度99.1％，总收率81.1％。

¹H-NMR(CDCl₃，500MHz)δ：8.18(d,1H),8.27(d,1H)。

实施例5

一种用于抗癌类新药研发的高纯氟化试剂的合成工艺，包括如下步骤：

步骤一，将9.7g 1-氟吡啶(0.1mol)与氯气(0.2mol)在温度为30℃条件下进行反应20 h，获得1-氟-2-氯吡啶；

步骤二，将上述1-氟-2-氯吡啶与SOCl₂(0.15mol)进在紫外线照射和加热条件下进行 反应，获得1-氟-2,6-二氯吡啶，紫外线照射强度为70-150uw/cm²，加热的具体过程为先 升温到58℃保温20分钟，然后再降温到43℃保温40分钟，最后降温至室温静置8h；

步骤三，将上述1-氟-2,6-二氯吡啶与三氟甲磺酸(0.12mol)在室温25℃条件下进行反 应过夜，即可得到25.7g白色固体氟化试剂1-氟-2,6-二氯吡啶三氟甲磺酸盐，HPLC纯 度99.2％，总收率80.7％。

¹H-NMR(CDCl₃，500MHz)δ：8.16(d,1H),8.25(d,1H)。

对比例1

除了将步骤二中的加热的具体过程为修改为“先升温到53℃保温15分钟，然后降 温至室温静置2h”外，以与实施例1相同方式实施了对比例1，获得13.3g类黄色固体， HPLC纯度79.8％，收率33.6％。

对比例2

除了将步骤二中的加热的具体过程为修改为“先升温到51℃保温10分钟，然后降温 至室温静置12h”外，以与实施例2相同方式实施了对比例2，获得17.0g类黄色固体，HPLC 纯度76.4％，收率41.2％。

对比例3

除了将步骤二中的加热的具体过程为修改为“先升温到52℃保温20分钟，然后降温 至室温静置6h”外，以与实施例3相同方式实施了对比例3，获得15.5g类黄色固体，HPLC 纯度81.2％，收率39.7％。

对比例4

除了将步骤二中的加热的具体过程为修改为“先升温到56℃保温10分钟，降温至 室温静置4h”外，以与实施例4相同方式实施了对比例4，获得10.5g类黄色固体，HPLC 纯度70.4％，收率23.3％。

对比例5

除了将步骤二中的加热的具体过程为修改为“先升温到58℃保温20分钟，然后降温 至室温静置8h”外，以与实施例5相同方式实施了对比例5，获得13.2g类黄色固体，HPLC 纯度78.3％，收率32.7％。

实施效果

上述实施例1-5中，最终的摩尔收率为80.5-81.8％，纯度为99.1-99.6％；而对比例1-5 中，最终的摩尔收率维持在23.3-41.2％之间，纯度也不超过82％；相对于对比例，实施 例1-5中无论是收率或者是纯度均有明显提高，说明本发明步骤二中的“先升温到51-58℃ 保温10-20分钟，然后再降温到38-45℃保温20-45分钟，最后降温至室温静置1-12h”这 一具体加热过程为对于反应顺利进行和提高收率纯度具有关键作用。

以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特 定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影 响本发明的实质内容。