紫檀茋在制备预防和治疗慢性肾小球疾病药物中的应用

摘要

本发明涉及天然单体化合物紫檀茋的医药新用途，具体地说是涉及紫檀茋在制备预防和治疗慢性肾小球疾病药物中的应用，特别是涉及制备预防和治疗进行性的慢性肾小球疾病药物中的应用。动物试验结果表明：紫檀茋对果糖模型大鼠肾小球功能和器质性损害有明显的预防改善作用。利用紫檀茋配以相关辅料，用常规的制剂方法可制成针对性预防和治疗肾小球疾病的保健品或药物。上述保健品和药物可用于包括糖尿病、代谢综合征等涉及慢性肾小球损害的疾病，延缓和改善相关疾病中肾小球进行性病程。

说明书

一、技术领域：

本发明涉及天然植物活性成分紫檀茋的医药新用途，具体地说是涉及紫檀茋在制备预防 和治疗慢性肾小球疾病药物中的应用，特别是涉及制备用于进行性的慢性肾小球疾病预防剂 和治疗剂中的应用。

二、背景技术：

紫檀茋（Pterostilbene，CAS号537-42-8），是一种天然活性成分，属于白藜芦醇衍生物， 是葡萄、蓝草莓、血竭制品、印度吉纳树及印度抗糖尿病草药“Bijasar”中的重要活性成分。

中国糖尿病患病率为9.7%，高于世界平均水平的6.4%，已成为世界第一糖尿病大国。 我国糖尿病高危人群高达1.5亿人。随着糖尿病肾病发病率的逐年增加，糖尿病的并发症中， 慢性肾小球疾病的发病率已经上升到第一位。

糖尿病性肾病发病后转向末期肾衰竭（需透析）的比例非常高；与之类似，其它慢性肾 小球疾病随着病程进展转向透析时，同样会出现医疗费用高涨等社会性重大问题。因此，针 对慢性肾小球疾病进展相关的预防和治疗药剂需求十分强烈。

就慢性肾小球疾病而言，足细胞（podocyte）病变在其发生发展过程是十分重要的病理 事件。足细胞是位于肾小球毛细血管基底膜外侧的脏层上皮细胞，因其胞浆在基底膜表面形 成伪足样突起而得名。足突之间的裂孔膜（split mernbrane）是肾小球滤过的最后一道屏障， 因此足细胞损伤将导致蛋白尿出现。随着对足细胞生物学研究的深入，尤其是在发现足细胞 表达的一些特异性蛋白分子之后，足细胞已被认为是参与各种原发性或继发性肾小球疾病进 展的关键细胞。原发性足细胞病常以微小病变、局灶节段性肾小球硬化以及膜性肾病的表现 形式而发病；而继发性足细胞病常见于感染相关性、药物相关性、金属类药物相关性、自身 免疫性、肿瘤相关性、肾移植相关性膜性肾病。

目前国内外尚未出现以肾小球病变为针对性目标靶点的药物，为抑制或延迟病程向透析 转变，临床常用药剂包括：类固醇类药物、抗凝药物、免疫抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗 剂类等。上述药物改善作用有限，副作用明显。

三、发明内容：

本发明的目的在于提供天然植物活性成分紫檀茋的医药新用途，具体地说是涉及紫檀茋 在制备预防和治疗慢性肾小球疾病药物中的应用，特别是涉及制备预防和治疗进行性的慢性 肾小球疾病药物中的应用。

本发明的技术解决方案：

提供紫檀茋在制备预防和治疗慢性肾小球疾病药物中的应用。

紫檀茋在制备预防和治疗慢性肾小球疾病药物中的应用，其特征在于所述的慢性肾小 球疾病为肾小球足细胞病。

紫檀茋在制备预防和治疗慢性肾小球疾病药物中的应用，其特征在于所述的慢性肾小 球疾病为IgA肾病。

紫檀茋在制备预防和治疗慢性肾小球疾病药物中的应用，其特征在于所述的慢性肾小 球疾病为局灶性肾小球硬化症。

紫檀茋在制备预防和治疗慢性肾小球疾病药物中的应用，其特征在于所述的慢性肾小 球疾病为膜性肾病。

紫檀茋在制备预防和治疗慢性肾小球疾病药物中的应用，其特征在于所述的慢性肾小 球疾病为膜增生性肾小球肾炎。

该应用包括了以紫檀茋为主料，配以本领域的技术人员所熟知的药用辅料（赋形剂、助溶 剂、控释剂等），用常规的制剂方法制成本领域的技术人员所熟知的剂型（包括口服液、注射 剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂、微囊剂等）。

本发明的优点是，提供了对进行性的慢性肾小球疾病具有确切改善和治疗作用的紫檀茋 制备药剂（保健品或药物），用于预防和治疗进行性的慢性肾小球疾病。本发明具有3个明显 的进步和优点：1、成分明确（紫檀茋）；2、目标明确（肾小球疾病）；3、调节作用明确（明 显改善和治疗作用）。

本发明利用动物模型在生化功能和组织细胞水平上科学地评价并证明了紫檀茋对慢性肾 小球疾病的确切的改善和治疗作用。

本发明所涉及的紫檀茋对正常对照动物慢性肾小球疾病相关指标无显著影响，具有很好 的安全性。

为了更好的理解本发明的实质，下面将用紫檀茋的药理实验及结果来说明其在制备预防 和治疗慢性肾小球疾病药物中的应用。

四、附图说明：

图1：PAS染色结果（果糖致肾小球病变大鼠模型）

上排左图：正常对照；上排中图：正常对照+紫檀茋；上排右图：正常对照+匹格列酮；

下排左图：果糖模型；下排中图：果糖模型+紫檀茋；下排右图：果糖模型+匹格列酮。

图2：透射电镜结果（果糖致肾小球病变大鼠模型）

上排左图：正常对照；上排中图：正常对照+紫檀茋；上排右图：正常对照+匹格列酮；

下排左图：果糖模型；下排中图：果糖模型+紫檀茋；下排右图：果糖模型+匹格列酮。

五、具体实施方式：以下实施例仅作为进一步阐述发明之用，不能用来限制本发明。

实施例1：紫檀茋对果糖模型大鼠肾小球病变的改善治疗作用。

实验动物：SD大鼠，200-220克，雄性。

药物配制：选用紫檀茋含量为40mg/片的用于肾小球疾病的预防或治疗的片剂，超声分散于 生理盐水中，用于灌胃给药，给药剂量为40mg/kg。

实验仪器：高速冷冻离心机，组织切片机，酶标仪，光学显微镜，透射电子显微镜等。

实验方法：

1、模型的建立：动物适应环境1周后，随机分成模型组和正常组，每组30只。果糖大鼠模 型造模：饮用水给予10%果糖溶液；正常组给予自来水，造模周期70天。

2、造模4周后模型组和正常组分别设立紫檀茋和匹格列酮给药组，每组10只。每天灌胃给 予紫檀茋（40mg/kg）和匹格列酮（4mg/kg）。该药持续6周，给药期间模型动物继续给予 10%果糖溶液。

3、收集血液尿液样本，用于检测生化指标：血肌酐、血尿素氮水平和尿白蛋白与尿肌酐比值。

4、动物处死冰台上分离肾脏组织，分为2部分，分别经甲醛和戊二醛固定，常规切片。分别 在光学显微镜（PAS染色）及透射电镜下观察肾小球组织形态学的改变。

实验结果：

A：肾功能生化指标

⁺⁺⁺P<0.001与正常+生理盐水组比较；^＊＊P<0.01，^＊＊＊P<0.001与果糖模型+生理盐水组比较

果糖模型大鼠血肌酐、血尿素氮水平和尿白蛋白与尿肌酐比值均显著高于正常组大鼠，其中 血肌酐和血尿素氮水平升高，说明果糖模型大鼠肾脏滤过能力下降；尿白蛋白与尿肌酐比值 升高则提示果糖模型大鼠肾脏滤过屏障受到破坏；上述两种肾功能滤过功能障碍均说明果糖 大鼠肾小球发生功能性损害。紫檀茋可以显著地缓解果糖引起的肾小球功能损伤，其效果超 过阳性对照药物匹格列酮，而正常动物给予紫檀茋则对上述指标均未发现明显变化。

B：肾组织结构损害

如附图1所示：光镜观察到模型组大鼠肾小球PAS染色呈现明显的阳性反应，提示果糖大鼠 肾小球系膜基质增生；紫檀茋给药可以有效的改善果糖诱导的肾小球系膜基质增生；相对于 正常对照动物，紫檀茋给药组动物肾小球系膜未见明显变化。

如附图2所示：透射电镜观察到模型组足细胞足突融合变扁平，部分融合、消失，肾小球基 底膜（GBM）增厚；模型给药组可以有效减轻上述足细胞及GBM病理性变化；相对于正常 对照动物，紫檀茋给药组动物肾小球足细胞未见明显变化。

通过肾功能指标和组织结构检测结果表明，紫檀茋对于果糖模型大鼠肾小球功能和结构损害 有明显的保护改善作用，其效用与匹格列酮相当，其作用主要体现在对于肾小球足细胞和膜 功能的保护上。紫檀茋给药对于正常动物肾小球功能和结构无显著影响，说明其用于肾小球 疾病的预防或治疗剂的安全性。

实施例2：

将紫檀茋按照常规制剂方法，加入水及适量增溶剂（聚乙二醇400）溶解，分装，灭菌， 制备成紫檀茋含量为20mg/ml的肾小球疾病预防或治疗用口服液；

将紫檀茋按照常规制剂方法，软胶囊材质选用明胶和山梨醇，制备成紫檀茋含量为20mg/ 粒的肾小球疾病预防或治疗用胶囊；

将紫檀茋按照常规制剂方法，加入赋形剂环糊精，混合均匀，制粒，压片，制备成紫檀 茋含量为20mg/片的肾小球疾病预防和治疗用片剂。