局部柠檬酸盐抗凝剂透析方法

摘要

本发明包括进行患者血液的局部柠檬酸盐抗凝剂透析的方法，包括使来自患者的血液流过体外回路并流回患者体内，所述体外回路包括具有半渗透性透析膜和围绕该膜的透析液室的透析器。该方法还包括使含钙和柠檬酸盐的透析液流过透析器的透析液室并将柠檬酸盐引入透析器上游的患者血液，从而患者血液被透析。所述方法还可以包括例如通过数学模型预测透析治疗中任一点或透析后患者血液中全身离子钙的浓度。所述方法还可以包括用统计学方法修正初步预测的患者血液中透析后全身离子钙浓度，从而提供最终预测的透析后全身离子钙浓度。

说明书

相关申请

本申请要求2009年6月17日提交的美国临时申请No.61/268,871和 2010年1月8日提交的美国临时申请No.61/335,546的权益。

上述申请的全部教导以引用方式合并于此。

背景技术

肾功能不全或肾衰竭，特别是终末期肾病引起机体丧失排除水和矿物质 并排泄有害代谢物、保持酸碱平衡和将电解质和矿物质浓度控制在生理范围 内的能力。如果肾脏的过滤功能未被替代，毒性尿毒症性废代谢物(包括尿素、 肌酐和尿酸)积聚在机体组织内，这可以导致人死亡。

透析通常用于通过去除这些废物毒素和过量水而替代肾功能。在一种透 析治疗—血液透析(HD)中，在血液透析机器中外部过滤掉患者血液中的毒 素。来自患者的血液通过透析器，通过半透膜与大体积的外部供应的透析液 分隔。通常，血液通过半透中空纤维内部，且透析液以相反方向在半透中空 纤维外部流动。废物和毒素从血液中透析出来通过半透膜进入透析液，然后 透析液被丢弃。

在透析过程期间，患者的血液暴露于静脉插管、管道、排水室、集水管 (header)、封装化合物(potting compound)和透析膜。这些表面显示不同程度的 血栓形成并可以引起血液凝结，特别是与血液在排水室中与空气的接触结 合。所产生的血栓形成可能足够严重以引起体外回路的闭塞和故障。参见J. T.Daugirdas，P.G.Blake和T.S.Ing，Handbook of Dialysis，(2007)。

防止血液凝结的一种方法是在透析治疗前不久或透析治疗期间向患者 给予肝素。然而，肝素具有潜在的不良副作用，例如，瘙痒、过敏、骨质疏 松症、高脂血症、血小板缺乏和过量出血。因此肝素不推荐给予由于胃肠损 害(胃炎、消化性溃疡、血管发育不良)、最近的外科手术或心包炎而具有出 血风险的患者。

防止血液凝结的另一种方法是局部柠檬酸盐抗凝(RCA)，其可以单独使 用或与给予肝素联合使用，且可潜在地减少肝素施用。已证实RCA减少补 体活化、粒细胞和血小板的去粒和IL-1b的释放，因此提高体外回路的生物 相容性。Bohler J.，Schollmeyer P.，Dressel B.，Dobos G.，Horl W.H.： Reduction of granulocyte activation during hemo dialysis with regional citrate  anticoagulation：dissociation of complement activation and neutropenia from  neutrophil degranulation.J Am Soc Nephrol 7：234-241.1996；Gabutti L.， Ferrari N.，Mombelli G.，Keller F.，Marone C：The favorable effect of regional  citrate anticoagulation on interleukin-1beta release is dissociated from both  coagulation and complement activation.J Nephrol 17：819-825.2004；Gritters  M.，Grooteman M.P.，Schoorl M.，Schoorl M.，Bartels P.C，Scheffer P.G.， Teerlink T.，Schalkwijk C.G.，Spreeuwenberg M.，Nube M.J.：Citrate  anticoagulation abolishes degranulation ofpolymorphonuclear cells and  platelets and reduces oxidative stress during haemodialysis.Nephrol Dial  Transplant 21：153-159.2006。也证实透析器中RCA的实际抗凝效果好于未 分级肝素和低分子量肝素。Hofbauer R.，Moser D.，Frass M.，Oberbauer R.， Kaye A.D.，Wagner O.，Kapiotis S.，Druml W.：Effect of anticoagulation on  blood membrane interactions during hemo dialysis.Kidney Int 56：1578-1583. 1999。新近，肝素成本的急剧上升进一步刺激了对于RCA作为替代抗凝方 式的兴趣。

局部柠檬酸盐抗凝(RCA)在血液透析中的应用通常包括血液透析仪前的 柠檬酸盐输注、透析后的钙输注和不含钙透析液的使用。通过将柠檬酸盐输 注入动脉管路而产生的极低离子钙(iCa)水平阻止体外回路中的凝结，但在血 液重新进入患者系统循环之前必须在静脉管路中再次提高。必须小心地平衡 柠檬酸盐输注和钙输注从而避免患者系统的低血钙或高血钙。参见2009年 10月16日提交的美国专利申请No.12/580,803。这需要密切监测系统iCa水 平，其通常通过贯穿整个透析治疗的重复抽血和iCa测定来实现。这是一个 人工和材料密集的过程。

通过使用含有钙和柠檬酸盐(Citrasate柠檬酸盐透析液)的商购透析液 提供在不需要柠檬酸盐输注和钙输注的情况下的无肝素抗凝的尝试导致在 一个研究中10个案例中的2例发生血液透析器的凝结。Dittrich等.J Am Soc  Nephrol 19(2008)，461 A页，摘要F-PO1576。这表明单独的Citrasate柠檬 酸盐透析液不能提供足够的抗凝，这可归因于沿着中空纤维的iCa浓度不低 于充分抗凝所需的水平。

因此，需要减少或消除上述问题的在患者的透析治疗期间防止血液凝固 的方法。

发明简述

本发明一般涉及在患者血液透析中组合使用柠檬酸盐输注和含有柠檬 酸盐和钙的透析液。这种组合使得能够在体外透析回路中充分抗凝，同时透 析液中的钙降低或消除了透析后钙输注的需要。

在一个实施方式中，进行患者血液的局部柠檬酸盐抗凝剂透析的方法包 括使来自患者的血液流过体外回路并流回患者体内，所述体外回路包括具有 半渗透性透析膜和围绕该膜的透析液室的透析器。所述方法还包括使含有钙 和柠檬酸盐的透析液流过透析器的透析液室并将足够量的柠檬酸盐引入透 析器上游的患者血液从而降低患者血液在体外透析回路中的凝结，由此透析 患者的血液。在某些实施方式中，透析液中所含的钙量足以明显减少或消除 对于需添加到透析器下游的患者血液中的钙的需求。在一些实施方式中，所 述柠檬酸盐可以是柠檬酸钠。在其他实施方式中，所述柠檬酸盐可以是异柠 檬酸钠。在某些实施方式中，引入柠檬酸盐的步骤可以包括柠檬酸盐的量向 下调节的时间段，从而与柠檬酸盐的量向上调节的时间段交替。在一些实施 方式中，引入柠檬酸盐的步骤可以是计算机控制的，包括使用处理器来计算 确定患者透析治疗期间的一种或多种柠檬酸盐的量，所述处理器连接在患者 和透析器之间。在某些实施方式中，所述方法还可以包括在所述量向下调节 的时间段期间冲洗透析膜的步骤。所述透析膜可以用选自下组的液体冲洗： 含碳酸氢盐的透析液、含乳酸盐的透析液、含醋酸盐的透析液、含钙透析液、 含钙和柠檬酸盐抗凝剂的透析液、葡萄糖溶液和盐水。在一些实施方式中， 引入柠檬酸盐的步骤之后可以是将肝素引入体外透析回路的步骤。

在另一个实施方式中，所述方法还可以包括预测透析治疗中任一点或透 析后的患者血液的全身离子钙的浓度。在一些实施方式中，使用数学模型实 现患者血液中全身离子钙浓度的预测。使用数学模型可以包括采用柠檬酸盐 产生和代谢来确定由此产生的柠檬酸盐和钙平衡、测定由再循环所引起的柠 檬酸盐和钙浓度变化、测定所需的透析器前柠檬酸盐浓度和所获得的柠檬酸 盐和钙浓度、测定透析液组成、测定扩散和对流的透析器流以及测定透析器 后柠檬酸盐和钙浓度。在一些实施方式中，使用数学模型可以产生初步的预 测透析后全身离子钙浓度。所述方法还可以包括用统计学方法修正初步的预 测透析后患者血液中全身离子钙浓度，从而提供最终的预测透析后全身离子 钙浓度。用统计学方法修正初步的预测透析后患者血液中全身离子钙浓度可 以包括基于浓度将患者的甲状旁腺激素(PTH)水平或碱性磷酸酶(AP)水平分 成至少两个PTH或AP水平类别(例如，三分位数(tertiles))，并基于患者的 PTH或AP水平的类别、透析治疗时间和初步的预测透析后全身离子钙浓度 来评估透析后患者血液中全身离子钙的初步预测浓度和实际浓度之间的差 异，从而获得对初步的预测透析后患者血液中全身离子钙浓度的修正。透析 后患者血液中全身离子钙的初步预测浓度和实际浓度之间的差异可以通过 使用多元线性回归模型来确定，所述线性回归模型包括患者的PTH或AP水 平的类别、透析治疗时间和初步的预测透析后患者血液中全身离子钙浓度。 在一些实施方式中，引入的透析液中的柠檬酸盐和柠檬酸盐可以独立地选自 柠檬酸钠和异柠檬酸钠。

在某些实施方式中，评估患者血液中全身离子钙的初步预测浓度和实际 浓度之间的差异可以在透析期间的任何时间点进行，并包括评估由初步的预 测全身离子钙浓度减去实际测得的全身离子钙浓度而获得的预测误差和透 析耗费时间之间的关系的斜率，以及用目的时间点的透析耗费时间乘以所述 斜率。预测误差斜率可以采用多元线性回归模型来评估，所述线性回归模型 包括患者的PTH或AP水平的类别(例如，三分位数)以及初步的预测透析后 患者血液中全身离子钙浓度作为预测变量。

在又一个实施方式中，对患者透析血液中柠檬酸盐和钙浓度建模的方法 包括计算机执行的以下步骤：测定血液从患者流过体外透析回路并从体外透 析回路流回到患者的流速，所述体外透析回路包括具有半渗透性透析膜和围 绕该膜的透析液室的透析器，测定透析液通过透析器的透析液室的流速，所 述透析液包括预定量的钙和预定量的柠檬酸盐，以及计算待引入透析器上游 血液中的柠檬酸盐抗凝剂的量，使得透析器上游的离子钙减少到足够小从而 降低流动血液凝结的浓度。所述方法还可包括计算患者血液中离子钙的血清 浓度，以及计算患者血液中柠檬酸盐的浓度。在一些实施方式中，计算待引 入的柠檬酸盐抗凝剂的量包括通过对于给定患者计算地测定当柠檬酸盐量 向下调节的特定时间段，以及柠檬酸盐的量向上调节的交替时间段。在某些 实施方式中，在患者的透析治疗期间使用所述方法。所述方法还可以包括通 过测定整个完全透析循环内患者所需的钙质量平衡、计算透析过程中的钙质 量平衡并调节待引入血液中的柠檬酸盐的量，在患者使用包括含有钙浓度的 透析液的透析器进行透析治疗的时间段内相对于患者的透析间钙摄入将患 者的透析内钙质量平衡维持或调节至所需水平。所述方法可以进一步包括调 节透析液中离子钙的量，和调节透析液中柠檬盐液的量。

本发明具有许多优点，包括潜在地消除肝素抗凝的众所周知的负面效应 (例如肝素药物副作用，以及增加的出血风险)，并解决了经典RCA的关键缺 点。例如，由于可以不需要独立的钙输注，因此也不需要独立的输注泵，这 使得较之本领域目前使用的RCA而言，RCA的成本降低和人力减少。全身 iCa的频繁监控以及随后的钙输注速率的调节也可潜在地废除，这消除了设 备故障和用户失误的可能性，使得患者安全性得到改善。

附图说明

上文内容将从以下如附图所示的本发明示例实施方式的更具体的描述 而变得明显，其中不同附图中相似的附图标记表示相同部分。所述附图不必 按比例缩减，相反其重点应放在阐明本发明的实施方式。

图1是本发明使用的体外透析回路的示意图。

图2是患者的离子钙浓度(左手坐标)作为透析治疗期间所耗费时间的函 数的图，所述透析治疗包括所示的柠檬酸盐流速的调节(右手坐标)。

图3A是本发明基本的局部柠檬酸盐抗凝模型组分和相应的关键计算的 顶层概述。

图3B是根据本发明预测患者血液中全身离子钙浓度的计算机执行的数 学模型的流程图。

图3C是实施本发明方法的计算机仪器的方框图。

图4A-D是预测的全身iCa(mmol/L)作为测定的全身iCa的函数的曲线图 以及相应的Bland-Altman图。

图5A-B是对患者的十七次透析治疗，预测的全身iCa(mmol/L)减去测 定的全身iCa作为血液透析开始后时间(分钟)的函数的曲线图；图5A结果由 碱性磷酸酶(AP)的三分位数分类；图5B结果由PTH浓度的三分位数分类。 不与该组其余部分聚类的高AP和高PTH三分位数的一次治疗是使用含有 2.5mEq/L钙浓度的透析液的一次治疗，其与使用3.0mEq/L的所有其他治疗 相比。

图6是对患者的十七次血液透析治疗，预测的全身iCa减去结束时实际 (测定)的全身iCa的图，比较天然模型和使用多元线性回归的两种模型(MLR1 和MLR2)的预测准确性。粗线表示模型的平均值。细虚线表示预测和测定的 透析结束时全身iCa之间的零差异。

图7是通过本发明方法使用基于患者的PTH或AP水平的类别、透析治 疗时间和初步预测的透析后全身离子钙浓度的统计学修正来预测患者透析 后全身离子钙浓度的流程图。

图8是预测误差(初步预测的全身iCa减去实际测定的全身iCa)和透析耗 费时间之间关系的斜率的假设实例的图，其用于评估治疗期间任何时间点的 预期的预测误差。

图9是通过本发明方法使用基于患者的PTH或AP水平的种类和初步预 测的透析后全身离子钙浓度的统计学修正来预测患者透析后全身离子钙浓 度的流程图。

图10是预测的全身iCa减去实际(测定)的全身iCa作为由图9所示模型 获得的透析期间耗费治疗时间的类别的函数的图。

发明详述

参考图1，在一个实施方式中，进行患者血液的局部柠檬酸盐抗凝剂透 析的方法包括通过体外回路使血液从患者流出并流回患者，所述体外回路包 括具有半渗透性透析膜和围绕该膜的透析液室的透析器101。半渗透性透析 膜可以以多种构型排列，例如，由聚合物(例如聚砜)制成的空心纤维束。通 过体外透析回路的血液流速可以为约100ml/min到约1000ml/min，优选约 400ml/min到约500ml/min。

所述方法还包括优选以逆流方式使含有钙和柠檬酸盐的透析液120流过 透析器101的透析液室。透析液120所含的钙量足以减少对需增加到透析器 下游的患者血液中的钙的需要，包括消除添加的钙的需要。含有钙和柠檬酸 盐的可商购的透析液是Citrasate柠檬酸盐透析液。参见2003年8月26日 授权的Callanan等的美国专利No.6,610,206和2004年4月1日以U.S. 2004/0060865公开的Callanan等的美国专利申请No.10/606,150。

本发明方法还包括将足够量的柠檬酸盐(在103处)引入透析器101上游 的患者血液从而降低患者血液在患者血液经其进行透析的体外透析回路中 的凝结。被引入患者血液中的柠檬酸盐103可以是与存在于透析液中的柠檬 酸盐相同的柠檬酸盐，或其可以是不同的柠檬酸盐。柠檬酸盐的实例是柠檬 酸钠和异柠檬酸钠。参见2002年4月9日授权的Ranby的美国专利No. 6,368,785。柠檬酸盐与钙复合，降低患者血液中的离子钙浓度，防止血液凝 结。传统的局部柠檬酸盐抗凝中透析器前(柠檬酸盐输注后)的目标离子钙浓 度为约0.1到约0.4mmol/L(0.2到约0.8mEq/L)。本发明描述的方法使得离子 钙浓度能够更高，特别是当与减少的肝素(例如，标准肝素剂量的约50％)结 合时，例如，最高达约0.8mmol/L(1.6mEqL)。透析液120可以包含约0.5 到约5mEq/L，优选约2到约4mEq/L的柠檬酸盐，和约1到约5mEq/L， 优选约2到约4mEq/L的钙。可商购的合适的柠檬酸盐溶液的柠檬酸钠浓度 约为0.136M(4％)。

本发明描述的方法通过一个或多个计算机工作站50或计算机网络用计 算或数学模型由计算机控制，以下将进一步说明。简言之，计算机50基于 检测(监控)的输注曲线(如下所述)、计算的柠檬酸盐和钙浓度(透析之前和之 后，再循环后，等)、血液流速和输入计算机50或由计算机50获得的透析液 流速来控制柠檬酸盐输注103和钙输注105。参考图2，在某些实施方式中， 引入柠檬酸盐的步骤包括柠檬酸盐的量向下调节的时间段，与柠檬酸盐的量 向上调节的时间段交替。患者的血清(全身)离子钙水平在使用局部柠檬酸盐 抗凝的透析治疗期间下降，但如图2所示，在明显减少柠檬酸盐引入(输注) 后，离子钙水平快速恢复(例如，在几分钟内)，取决于患者的离子钙缓冲能 力。所述方法能用于全身iCa水平倾向于朝向安全阈值下降的患者。在这种 情况下，可以使用各种形式的柠檬酸盐输注曲线(一个例子显示于图2)，从 而允许全身iCa浓度的间断(部分)的恢复，同时在整个治疗过程内仍保持充 分抗凝。柠檬酸盐输注的短暂中断不会立即导致体外回路的凝结。这种曲线 可以采取任何特定形式，例如包括，以不同斜率逐渐变化，或开-关模式，或 图2显示的模式，其中柠檬酸盐流速在约425ml/hr到约100ml/hr之间反复 调整。

在这些实施方式中，所述方法可以包括例如在量向下调节的时间段期间 冲洗透析膜的步骤。使用上述柠檬酸盐曲线提供改善的全身iCa稳定性，但 可能在低柠檬酸盐输注速率周期期间造成体外回路的凝结风险增加。在这些 时间段中体外回路的血液侧的手工或优选自动冲洗可用于降低这种凝结风 险。可以一次或反复使用这种冲洗。透析膜可以用例如选自下组的液体冲洗： 含碳酸氢盐的透析液、含乳酸盐的透析液、含醋酸盐的透析液、含钙透析液、 含钙和柠檬酸盐的透析液、盐水、葡萄糖溶液和含钙溶液。在优选的实施方 式中，入口透析液的转向流可用于冲洗体外回路的血液侧。或者，冲洗溶液 可以来自独立的来源。选择冲洗溶液的流速以使其不超过体外回路可允许的 压力。一个具体实施方式包括在冲洗期间降低血液流速，平行地增加冲洗溶 液的流速，以使血液/冲洗溶液混合物构成冲洗溶液的较大部分，同时仍然不 超过体外回路可允许的压力。透析领域的技术人员可以认识到转向冲洗体积 不需要通过超滤除去。或者冲洗过程可以临时地包括使血液绕过透析器，例 如通过使用两个四通阀，并用冲洗溶液冲洗透析器的血液侧而不由此稀释患 者的血液。

在一些实施方式中，引入柠檬酸盐的步骤可伴有将肝素引入体外回路中 的步骤。肝素可作为动脉管路中的恒定输注通过例如使用泵来添加，或通过 将一定量肝素注射(大丸剂(bolus))体外回路的动脉管路或静脉管路来添加。 待引入体外回路中的目标肝素量可以为小于约1500单位，优选小于约1000 单位，这显著小于通常用于透析治疗的3000-5000单位，从而降低或消除肝 素的不良副作用，包括在透析期间和透析后降低全身抗凝(即患者血液中的抗 凝)，并产生显著的成本节约。

在另一个实施方式中，所述方法还可以包括预测患者血液中全身离子钙 的浓度。在一些实施方式中，使用数学模型(例如图3A所示的一个模型)实 现患者血液中全身离子钙浓度的预测，其中所述步骤(sys、1、2、J、3-5)标 记为与图1所示标记对应。使用数学模型可以包括利用柠檬酸盐产生和代谢 来确定由此产生的柠檬酸盐和钙平衡、测定由再循环所引起的柠檬酸盐和钙 浓度变化、测定所需的透析器前柠檬酸盐浓度和所获得的柠檬酸盐和钙浓 度、测定透析液组成、测定扩散和对流的透析器流以及测定透析器后柠檬酸 盐和钙浓度。在一些实施方式中，所述数学模型用于产生初步的预测透析后 全身离子钙浓度。

预测透析后患者血液中全身离子钙浓度的方法是Kozik-Jaromin所做工 作的扩充。J.Kozik-Jaromin，Citrate kinetics during regional citrate  anticoagulation in extracorporeal organ replacement therapy，Internal Medicine  IV，Nephrology 2005。该方法的七个主要组成部分以示意性地在图1和3A中 说明，并在下文中描述。

Sys.全身柠檬酸盐(Ci)产生、柠檬酸盐代谢和所获得的柠檬酸盐和钙平衡 的计算。

a)假设平均产生速率为240mg/24h来计算Ci产生。

b)Ci代谢：C_Ci(t)＝C₀·e^-kt，其中k＝0.0145min^-1。

c)假设单离子环境，使用以下离解常数计算溶质平衡(Ca⁺⁺、蛋白结合 的Ca、游离Ci、CaCi复合物)：K_CaCi(对于CaCi复合物)＝0.776mmol/L； K_CaP(对于Ca-蛋白结合)＝11mmol/L。

1、由通路再循环引起的柠檬酸盐和钙浓度变化的计算。

2、实现目标透析器前离子钙浓度所需的透析器前Ci浓度的计算：

a)根据蛋白浓度和每分子白蛋白12个结合位点计算的钙的蛋白结合位 点的浓度(C_B)；

b)

C_CiT＝[-(C_Ca++)³-(C_Ca++)²·K_CaCi-(C_Ca++)²·K_CaP-(C_Ca++)²·C_B+(C_Ca++)²·C_CaT-C_Ca++·K_CaCi·K_CaP-K_CaCi·C_B+C_Ca++·K_CaCi·C_CaT+C_Ca++·K_CaP·C_CaT+K_CaCi·K_CaP·C_CaT]/[(C_Ca++)²+C_Ca++·K_CaP]

J、扩散和对流的透析器溶质流量的计算，假设KoA_{Ca_游离}^＝603mL/min； KoA_{Ci_游离}＝337mL/min；KoA_CaCi＝337mL/min。参见Kozik-Jaromin。

3、根据跨膜质量平衡和溶质分布体积变化计算透析器后溶质浓度。如 步骤3计算溶质平衡，且C_{Ci_游离}＝C_总Ci-C_CaCi。

4、计算Ca替换后的溶质浓度

a)总Ca，总Ci，Ca结合位点：自明的(根据体积膨胀)

b)Ca⁺⁺和CaCi根据步骤3的计算

c)C_{Ci_游离}＝C_CiT-C_CaCi

5、针对游离Ci、Ca⁺⁺和CaCi复合物计算透析液组成：

a)

$C_{\mathrm{Ci}\_\mathrm{free}}=-0.5·\sqrt{0.5·{(C_{\mathrm{CaT}}-C_{\mathrm{CiT}}+K_{\mathrm{CaCi}})}^2+K_{\mathrm{CaCi}}·C_{\mathrm{CiT}}}$

b)

(如果是含柠檬酸盐的透析液)

c)

在另一个实施方式中，对患者透析血液中柠檬酸盐和钙的浓度建模的方 法可以包括计算机执行的以下步骤：测定血液从患者通过体外透析回路并从 体外透析回路回到患者的流速，所述体外透析回路包括具有半渗透性透析膜 和围绕该膜的透析液室的透析器，并测定透析液通过透析器的透析液室的流 速，所述透析液包括预定量的钙和预定量的柠檬酸盐，以及计算待引入透析 器上游的血液中的柠檬酸盐的量，使得透析器上游的离子钙减少到足够小以 降低流动血液凝结的浓度。在一个实施方式中，所述方法可包括计算患者血 液中离子钙浓度的步骤。在另一个实施方式中，所述方法可包括计算患者血 液中柠檬酸盐浓度的步骤。计算机执行的建模方法的流程图在图3B中说明。

如图3B所示，整个血液透析(HD)治疗通过对于用户可定义(理想地接近 于无穷小)的时间段的连续间隔进行这些计算从而迭代建模。

钙和柠檬酸盐的分布容积假设为细胞外水，其约等于尿素分布体积 (升)(来源于正式尿素动力学建模)的三分之一和患者当前透析间体重增加(公 斤)的总和(升)。尿素分布体积或者可以通过示踪稀释检测、生物电阻抗分析 或人体测量方程来评估。

对于各次迭代，校正细胞外流体体积中的总钙量(以其浓度及其分布体积 即细胞外流体体积的积计算)以反映各自的跨膜钙质量转移(以所有考虑到的 化学形式，并包括扩散和对流转移两者)。然后所得的细胞外流体体积中总钙 量除以在间隔结束时(考虑超滤)的钙分布体积(即细胞外流体体积)以获得间 隔结束时的全身总钙浓度。对于柠檬酸盐和蛋白质浓度采用类似的方法。然 后通过重排步骤2b的方程确定全身离子钙浓度，从而求出离子钙浓度(其产 生标准形式的三次方程)，然后以迭代法或在数值法求解该三次方程。

程序代码的说明提供于表I和II中。用于程序代码中的变量的命名如下： ″_sys″、″_loc1″、″l_oc2″、″_loc3″、″_loc4″和″_loc5″表示沿体外循环的位置(图 1中显示的点sys、1-5)，且“_beg”和“_end”分别表示迭代区间的开始和 结束。有着三种模拟方式：模拟方式1(sim 1)使用目标过滤器前离子钙浓度， 然后使柠檬酸盐输注速率保持固定；模拟方式2(sim 2)使用目标过滤器前离 子钙浓度，然后使过滤器前离子钙浓度保持固定；和模拟方式3(sim 3)使用 特定柠檬酸盐输注速率曲线。

一台或多台计算机50执行程序代码并可以是多种计算机结构，例如客 户端-服务器、独立处理器、网络式或分布式处理器。图3C是处于可实施本 发明的计算机网络或其他基于计算机的环境中的计算机50的内部结构图。 各个计算机50包含系统总线79，其中总线是用于计算机或处理系统的组件 间数据传送的一组硬件线。总线79主要是连接计算机系统的不同元件(例如 处理器、磁盘存储器、存储器、输入/输出端口、网络端口等)的共享的管线， 其使得信息能够在各元件之间传送。与系统总线79连接的是I/O设备接口 82，其用于将各种输入和输出装置(例如，键盘、鼠标、显示器、打印机、扬 声器等)连接到计算机50上。网络接口86允许计算机与连接到网络的各种其 他装置(例如，全球计算机网络、局域网、广域网等)连接。存储器90为用于 实施本发明的实施方式(例如，数学模型、预测患者血液中全身离子钙浓度的 过程、初步的预测透析后患者血液中全身离子钙浓度的统计学校正器以及上 文、下文以及表I和II中详述的支持代码)的计算机软件指令92和数据94 提供易失性存储器。中央处理器单元84也与系统总线79连接并用于计算机 指令的执行。

在一个实施方式中，处理器例行程序92和数据94是计算机程序产品(通 常称92)，包括为本发明系统提供至少一部分软件指令的计算机可读介质(例 如，可移动存储器介质，例如一个或多个DVD-ROM、CD-ROM、软盘、磁 带等)。计算机程序产品92可以通过如本领域众所周知的任何适当的软件安 装过程安装。在另一个实施方式中，至少一部分软件指令也可以经由电缆、 通信和/或无线连接下载。在其他实施方式中，本发明程序是在广播介质(例 如，在全球网络例如因特网或其他网络上传播的无线电波、红外波、激光波、 声波或电波)上的广播信号上实施的计算机程序广播信号产品。这种载体介质 或信号为本发明例行程序/程序92提供至少一部分的软件指令。

在可选实施方式中，广播信号是广播介质上承载的模拟载波或数字信 号。例如，所述广播信号可以是全球网络(例如因特网)、远程通信网络或其 他网络上广播的数字化信号。在一个实施方式中，所述广播信号是在一段时 间内通过广播介质传送的信号，例如在毫秒、秒、分钟或更长时间内在网络 上以信息包发送的软件应用的指令。在另一个实施方式中，所述计算机程序 产品92的计算机可读介质是计算机系统50可以接收并阅读的广播介质，例 如通过接收广播介质并识别广播介质包含的广播信号，如以上对于计算机程 序广播信号产品所述的。

一般而言，术语“载体介质”或瞬时载体包括上述瞬时信号、广播信号、 广播介质、存储介质等。

预测结果

使用柠檬酸盐-碳酸氢盐透析液(Citrasate透析液，Advanced Renal  Technologies，Bellevue，WA；3mEq/L钙，2.4mEq/L柠檬酸盐)在8名维持 HD患者上进行十七次血液透析治疗。仅对于一次治疗，使用具有2.5mEq/L  Ca的Citrasate。不进行透析器后Ca输注。在以下时间点测定全身、透析器 前和后的总Ca、Ca⁺⁺和总Ci：HD前(仅全身)、在整个治疗的若干时间点以 及在HD结束时。全身性Ca、Ca⁺⁺和总Ci的测定为采集自柠檬酸盐输注入 口上游的动脉管路，同时血液流速降低至约50mL/min。总蛋白质和白蛋白 在透析前测定。记录最近的碱性磷酸酶(AP)和总甲状旁腺激素 (PTH)(Scantibodies assay，Scantibodies Laboratory，Inc.，Santee，CA)。以各种速 率将柠檬酸三钠(136mmol/L；4％)输注入动脉管，以产生约0.25到0.65 mmol/L的透析器前Ca⁺⁺值。血液流速在4次治疗中为350mL/min且在13 次治疗中为400mL/min；透析液流速固定为500mL/min。所有受试者使用 Optiflux F180NR透析器(Fresenius Medical Care North America，Waltham， MA)。

测定的和预测的全身Ca⁺⁺与HD前和进入治疗15min时的全身Ca⁺⁺比较。 对于后者，HD前预测值调节至测定值。测定的和估计的Ca⁺⁺之间的透析器前 和透析器后比较在进入治疗15min时进行。对于AP和tPTH的三分位数比较 整个治疗过程中的预测的和测定的全身Ca⁺⁺之间的差异。

除非另有说明，结果以下显示为平均值±标准差(SD)。预测值和测定值 之间的差异计算为预测值减去测定值并通过双尾单样t检验测试距零值的显 著性偏差。生成Bland-Altaian图，并通过线性回归分析系统偏差的基础数据。 接受＜0.05的α水平为统计学显著性。

研究群组由8名受试者(年龄为63±13.6岁，4位男性)组成。基线(HD前) 时的测定的和预测的全身Ca⁺⁺[mmol/L]分别为1.08±0.06和1.05±0.05(差异为 -0.03±0.046，95％CI为-0.055到-0.007；图4A)，且在进入治疗15min时分 别为1.01±0.05和1.02±0.05(差异为0.012±0.054，95％CI为-0.015到0.4；图 4B)。在15min时，测定的和预测的透析器前Ca⁺⁺分别为0.33±0.06和 0.39±0.05(差异为0.06±0.03，95％CI为0.044到0.077；图4C)。在同一时间 点，相应的透析器后Ca⁺⁺分别为0.7±0.05和0.61±0.05(差异为-0.09±0.04，95％ CI为-0.11到-0.07；图4D)。Bland-Altman图的目测检查和基础数据的正式 分析在任何这些预测中都不显示任何系统偏差。

AP的三分位数范围是85到106U/L(低AP)、112到143U/L(中等AP) 以及154到592U/L(高AP)。对于PTH，三分位数范围是258到627pg/mL(低 PTH)、636到856pg/mL(中等PTH)以及916到1287pg/mL(高PTH)。图5 显示对治疗时间作图的预测的和测定的全身Ca⁺⁺之间的差异。图5A通过AP 三分位数分层；图5B通过PTH三分位数分层。尽管低和中等三分位数的曲 线没有显示清晰的分隔，但对应于高AP三分位数以及高tPTH三分位数的 曲线朝向图的底部成簇，显示预测值和测定值之间最显著的差异出现在这些 三分位数中。

多元线性回归模型

此外，所述方法还可以包括用统计学方法修正初步预测的透析后患者血 液中全身离子钙浓度，从而提供最终预测的透析后全身离子钙浓度。用统计 学方法修正初步预测的透析后患者血液中全身离子钙浓度可以包括基于浓 度将患者的甲状旁腺激素(PTH)水平或碱性磷酸酶(AP)水平分成至少两类 PTH或AP水平，并基于患者的PTH或AP水平的类别、透析治疗时间和初 步预测的透析后全身离子钙浓度来评估患者血液中全身离子钙的初步预测 浓度和实际透析后浓度之间的差异，从而获得对初步预测的透析后患者血液 中全身离子钙浓度的修正。患者血液中全身离子钙的初步预测浓度和实际透 析后浓度之间的差异可以通过使用多元线性回归模型来测定，所述线性回归 模型包括患者的PTH或AP水平的类别、透析治疗时间和初步预测的患者血 液中全身离子钙浓度。患者血液中PTH或AP水平可以分为多种类别，例如， 三分位数、四分位数、五分位数等。

8名患者的群组(17次治疗)的上面讨论的预测结果(本节中表示为初步预 测的结果)证实透析后全身iCa在0.03到0.29mmol/L范围内的低估(平均值 0.15mmol/L，95％置信区间，CI，为0.11到0.20mmol/L)。此外，以上显示 预测精确性与个体受试者的甲状旁腺激素(PTH)和碱性磷酸酶(AP)水平有 关。不希望束缚于任何特别理论，据信这些水平是骨转换且因此是钙缓冲能 力的替代标志。以下将显示，通过上述方法估计的透析结束时全身iCa和测 定的透析结束时全身iCa之间的差异也与血液透析治疗的持续时间和预测的 透析后全身iCa有关。

测定透析后患者血液中全身离子钙的模型浓度包括使用统计学多元线 性回归模型来测定通过上述方法获得的预测的透析结束时全身iCa(iCa_{预测_RCA})和实际测定的透析结束时全身iCa(iCa_实际)之间的差异(ΔiCa_{预测_MLR})。因 此这种差异，AiCapred，可用于修正估计值并产生准确的透析结束时全身iCa 模型预测(iCa_{预测_混合})。用于使用该模型的数学关系式如下：

ΔiCa_{预测_MLR}＝iCa_{预测_RCA}-iCa_实际                       (i)

iCa_{预测_混合}＝iCa_{预测_RCA}-ΔiCa_{预测_MLR}                 (ii)

多元回归模型可使用能够验证的足够多的参数以预测估计的全身iCa (iCa_{预测_RCA})和实际的iCa(iCa_实际)之间的差异。预测因子数目很可能随模型产 生的可用数据点增加而增加，且可以包括显示与上述估计方法的预测精确性 有关的任何变量，包括(且不限于)PTH水平、AP水平、血液透析治疗的持续 时间、受试者年龄、种族、性别、平均柠檬酸盐输注速率、尿素分布体积、 胞外流体体积、透析前总钙或离子钙、磷酸盐结合疗法、盐酸西那卡塞 (cinacalcet)药物治疗、维生素D或VDRA疗法、血清磷、血清白蛋白、红细 胞比容、血液流速和本身的预测iCa结果。如下所述，优选的变量是，第一， PTH水平、血液透析治疗时间和预测的iCa结果的组，和第二，AP水平、 血液透析治疗时间和预测的iCa结果的组。连续参数可作为标度变量或以分 类形式输入，即，分为变量增加量的类别。类别数目可以为至少两种，例如， 三分位数、四分位数或五分位数。

多元线性回归模型的结果

以下分析在8名受试者的群组(17次治疗)中进行。ΔiCa_{预测_RCA}表示通过 上述方法预测的透析结束时iCa和实际(测定)的透析结束时iCa之间的差异， 其中

ΔiCa_{预测_RCA}＝iCa_{预测_RCA}-iCa_实际                 (iii)

二变量相关分析显示ΔiCa_{预测_RCA}与PTH的三分位数(PTH_三分位数)、 AP的三分位数(AP_三分位数)、血液透析治疗的持续时间(td)和iCa_{预测_RCA}之 间的相关性(如下表1所示：所有的是显著的，除了PTH三分位数的边界显 著性)。

表1：用于随后的多元模型构造的变量的二变量相关性。

^*相关性在0.05水平处是显著的(2-尾的)。

^**相关性在0.01水平处是显著的(2-尾的)。

多元线性回归模型(MLR1)用作为因变量的ΔiCa_{预测_RCA}，以及作为预测 变量的PTH_三分位数、t_d和iCa_{预测_RCA}拟合。下表2和3显示相应的模型统 计学数据。

表2：模型MLR1^(a)，(b)的变量分析(ANOVA)

  模型   平方和   df   均方   F   Sig.   MLR1   回归   0.082   3   0.027   11.880   .001   残差   0.030   13   0.002   总和   0.112   16

(a)预测变量：(常数)、PTH_三分位数、td、iCa_{预测_RCA}

(b)因变量：ΔiCa_{预测_RCA}

表3：模型MLR1的模型系数(因变量：ΔiCa_{预测_RCA})

作为对于给定患者使用模型系数的例子，ΔiCa_{预测_RCA}可从表3中的系数 通过下式获得：

ΔiCa_{预测_RCA}＝-0.5861999002-0.0003737443*td+0.5895283578*iCa_{预测_RCA}+ +0.0047472376*PTH_三分位数

(例子)

其中患者的治疗时间、全身离子钙的RCA模型预测和PTH_三分位数代入等 式中以得到该患者的修正项。例如对于较大的患者数据集，或PTH水平的 不同数目的类别，系数将发生变化。

另一种多元线性回归模型(MLR2)用作为因变量的ΔiCa_{预测_RCA}，以及作 为预测变量的AP_三分位数、t_d和iCa_{预测_RCA}拟合。下表4和5显示相应的 模型统计学数据。

表4：模型MLR2^(a)，(b)的变量分析(ANOVA)

  模型   平方和   df   均方   F   Sig.   MLR2   回归   0.082   3   0.027   11.806   .001

  残差   0.030   13   0.002   总和   0.112   16

(a)预测变量：(常数)、AP_三分位数、td、iCa_{预测_RCA}

(b)因变量：ΔiCa_{预测_RCA}

表5：模型MLR2的模型系数(因变量：ΔiCa_{预测_RCA})

(独立地)使用这些回归模型来估计预测的透析结束时全身iCa(iCa_{预测_RCA}) 和实际(测定)的透析结束时全身iCa(iCa_实际)之间的差异(ΔiCa_{预测_MLR})。然后 用ΔiCa_{预测_MLR}来简单附加校正iCa_{预测_RCA}以产生最终校正的透析结束时全身 iCa模型预测(iCa_{预测_混合})。相应地应用等式(ii)。

图6显示上述方法的透析后全身iCa预测精确性和新模型的两种描述的 实现(分别是MLR1和MLR2)的比较。如图6所示，使用上述方法的预测产 生实际iCa在0.03到0.29mmol/L范围内的低估，平均值ΔiCa_{预测_RCA}为-0.15 mmol/L(95％置信区间，CI，-0.20到-0.11mmol/L)。相反，当使用任一模型 时(MLR1或MLR2)，模型预测和测定iCa之间的平均值没有差异(对于两种 模型：ΔiCa_{预测_混合}＝-0.0006mmol/L，95％CI为-0.023到0.022mmol/L；与零 没有显著性差异，P＝0.96，单样本t检验)。因此，所述模型明显改善区域柠 檬酸盐抗凝中透析结束时全身iCa的预测。

图7显示使用上述方法预测患者透析后全身离子钙浓度的流程图。

在另一个实施方式中，所述方法还可以包括用统计学方法校正透析过程 任何时间点时患者血液中全身离子钙的初步预测浓度，从而提供该时间点的 最终预测的全身离子钙浓度。用统计学方法校正透析期间任何时间点时患者 血液中全身离子钙的初步预测浓度可以包括基于浓度将患者的甲状旁腺激 素(PTH)水平或碱性磷酸酶(AP)水平分为PTH或AP水平的至少两个类别， 并基于患者的PTH或AP水平的类别和初步预测的透析后全身离子钙浓度估 计患者血液中初步全身离子钙浓度的预测误差和透析耗费时间之间关系的 斜率(“预测误差斜率”)。预测误差斜率可以通过使用多元线性回归模型来确 定，所述多元线性回归模型包括作为自变量的患者的PTH或AP水平的类别 和初步预测的透析后患者血液中全身离子钙浓度。患者血液中PTH或AP水 平可以分为多个类别，例如，三分位数、四分位数、五分位数等。

在透析过程中任何给定时间点测定患者血液中全身离子钙的模型浓度 包括使用统计学多元线性回归模型来确定该预测误差斜率并用目的时间点 的透析耗费时间乘以该预测误差斜率，从而获得该时间点的患者血液中初步 预测的全身离子钙浓度的估计预测误差(在图8中说明)。然后这一估计的预 测误差可用于校正初步估计值并产生该时间点的精确全身离子钙模型预测 (参见图9中该方法的流程图)。

如上述图5A和5B所示，患者血液中初步离子钙浓度的预测误差和透析 耗费时间之间的关系接近于线性。在8名受试者的群组(17次治疗)中进行以 下分析。对于各次治疗，计算患者血液中初步全身离子钙浓度的预测误差和 透析耗费时间之间关系的线性回归斜率(下文称为“斜率”)，并获得患者血液 中初步预测的透析后全身离子钙浓度。对于所有治疗，将PTH值分类为三 分位数类别。使用斜率作为因变量和初步预测的透析后全身iCa浓度和PTH 类别作为自变量构造多元线性回归(MLR)模型。MLR模型产生总体显著性水 平P＝0.018，如表6所示，以及使用预测误差斜率作为因变量及tPTH三分位 数和初步预测的透析结束时全身离子钙浓度作为自变量产生多元线性回归 模型的总体模型统计学。

表6：使用tPTH三分位数和RCA模型预测的MLR模型的总体模型统计学

a预测变量：(常数)，ICA_PRED、TPTH_3TI

b因变量：斜率

参数估计在表7中给出。发现衍生自斜率估计的线性方程式是：

斜率＝-0.0025726570+8.86644·10^-5·tPTH三分位数+0.0018663110· ·初步全身透析结束时离子钙预测

(A)

表7显示使用预测误差斜率作为因变量和tPTH三分位数(“TPTH_3TI”) 和初步预测的透析结束时全身离子钙浓度(“ICA_PRED”)作为自变量由多元 线性回归模型获得的参数估计。

表7：使用tPTH和RCA模型预测的MLR模型的参数估计

a因变量：斜率

使用Eq.A估计各次治疗的斜率，并用于校正治疗过程中多个时间点的 患者血液中初步预测的全身离子钙浓度。从这些校正的预测值，减去这些时 间点的实际测定值以获得实际的最终预测误差，其显示于图10中。图10是 使用斜率混合模型(模型预测的全身离子钙浓度减去实际测定的全身离子钙 浓度)所获得的预测误差随耗费治疗时间的类别变化的图示。可以看出，可用 该斜率混合模型在约±0.1mmol/L的误差容限内估计患者血液中全身离子钙 浓度，且该误差容限在整个治疗中保持稳定。

在一些实施方式中，所述方法可在患者的透析治疗期间使用，并包括通 过测定完整的透析周期内患者的所需透析中钙质量平衡、计算透析中钙质量 平衡并调节待引入血液中的柠檬酸盐的量来维持或调节患者的透析中钙质 量平衡至相对于其中患者使用包括含钙浓度的透析液的透析器进行透析治 疗的时间段中患者的透析间钙摄入的所需水平的步骤。在这些实施方式中， 所述方法可以包括如2009年10月16日提交的申请No.12/580,803所描写的 调节透析液中离子钙量的步骤，且任选地可包括调节透析液中柠檬酸盐的量 的步骤。

在又一个实施方式中，所述计算机执行的建模方法可用于计算不同程度 的透析器凝结对柠檬酸盐和钙分布和质量平衡的影响(损害)。所述对患者的 透析血液中柠檬酸盐和钙浓度建模的方法包括计算机执行的以下步骤：测定 血液从患者通过体外透析回路并从体外透析回路回到患者的流速，所述体外 血液从患者通过体外透析回路并从体外透析回路回到患者的流速，所述体外 透析回路包括具有半渗透性透析膜和围绕该膜的透析液室的透析器，测定透 析液通过透析器的透析液室的流速，所述透析液包括预定量的钙和预定量的 柠檬酸盐，以及计算待引入透析器上游血液中的柠檬酸盐抗凝剂的量，以使 得透析器上游的离子钙减少到足够小以降低流动血液凝结的浓度。所述方法 还可包括计算患者血液中离子钙的血清浓度，以及计算患者血液中的柠檬酸 盐浓度。在一些实施方式中，计算待引入的柠檬酸盐抗凝剂的量包括通过计 算机对于给定患者测定当柠檬酸盐量将要向下调节时的特定时间段，以及交 替柠檬酸盐量将要向上调节的时间段。在某些实施方式中，在患者的透析治 疗期间使用所述方法。

在再另一个实施方式中，所述计算机执行的建模方法可用于动态地调节 柠檬酸盐流速和血液流速以对患者的静脉压变化或低血压发作作出反应，而 同时保持所需的透析器前iCa水平。

表I

用于程序代码摘录的变量说明

表II：模拟方式1的样品代码(VBA)

注解：该摘录用于说明模型(模拟方式1)的关键元素的一种可能的实施。 省略某些步骤(例如，重定义阵列(re-dimensioning array)、在第一次使用前设 置某些变量、用于遵循指定模拟方式的程序、计算累积参数如质量平衡、报 告模拟结果等)。也省略了模拟方式2和3，因为它们是所存在代码的改型， 且它们的执行将是本领域读者易懂的。

本发明引用的所有专利、专利申请和参考文献的相关教导以引用方式全 部合并于此。

尽管本发明通过参考其例举性实施方式具体地显示和描述，本领域技术 人员将理解，在不偏离附加权利要求所包括的本发明范围的情况下，可以在 形式上和细节上进行多种变化。