一种能在口腔中迅速崩解的速崩纸型干糊药片的制备方法

摘要

一种能在口腔中迅速崩解的速崩纸型干糊药片的制备方法，本发明属于制药技术领域，具体涉及一种选用稻米为辅料或载体，通过乳化、调糊、抄膜等生产工艺过程，制备一种能够在口腔内迅速溶解，患者不需要饮水，借助唾液即可服用的药物制剂—速崩纸型干糊药片，利用稻米为辅料制备的该制剂具有服用方便，起效迅速，生物利用度高等特点，适用于具有吞咽困难的患者，如老人、卧床体位患者、婴幼儿、精神病患者、危重病人等。

说明书

技术领域

本发明属于制药技术领域，具体涉及一种能在口腔中迅速崩解的速崩纸型干糊药片及其制备方法。 

背景技术

随着人类平均寿命的延长以及年龄增长，老年人、婴幼儿、危重患者及无吞咽能力及经胃肠道后药效降低甚至失效的患者的口服给药方式成为人们关注的一个问题。据估计，约有50％的人对吞服片剂和胶囊有困难，影响了药物治疗的顺应性。在儿科和老年医药学领域，对能在水中溶解或悬浮、可咀嚼或能在口中迅速溶解或崩解的固体制剂有很大的需求，无需用水和吞咽动作就能迅速分散或溶解的口服快速分散制剂，就可解决这一问题。这种剂型放入口中后能迅速分散或溶解在唾液中，药物可通过口腔内的黏膜吸收，生物利用度比普通制剂高，奏效迅速，无肝肠首过效应。 

而口腔崩解片即可解决上述问题，口腔崩解片由血液丰富的颊粘膜吸收，是一种无需用水和吞咽动作就能迅速分散或溶解的口服快速分散制剂，口腔崩解片不经过胃肠而直接进入全身循环，避免了口服途径的肝脏首过效应，达到吸收迅速，副作用少，应用剂量比其他口服制剂小的目的。 

口腔崩解片固体制剂出现于20世纪初。1908年，美国人Beringer G.M.用两种或两种以上的溶解度不同的物质制成片剂，遇水后，片剂易溶性成分首先溶解，形成“蜂窝”效应，使难溶性物质发生崩塌，从而使整个药片快速崩解成颗粒。1927年，美国学者Rapp B.应用漆包原理制成了奎宁速崩片，并申请了专利，这一时期，速释固体制剂研究重点是片剂的速崩，进展缓慢。直到60年代初，固体分散技术首次被应用于制药领域，为了解决难溶性药物吸收差、生物利用度低等问题提供了新思路，使得以固体分散技术为基础的速释、速效制剂得到了较快的发展。20世纪70年代后期，惠氏公司(Wryth&Brothere)的Gregor等人采用冷冻干燥技术制造了高孔隙率的药物载体，该载体能够在口腔遇到唾液后迅速溶解，不需水送服，给一些吞咽功能不好和取水不便的病人服药提供了方便。进入90年代，人们开始把重点转向辅料，如粘合剂、崩解剂的筛选上。试图用普通的压片方法制备崩解性能与冷冻干燥工艺相当的速释片，并取得一定进展。 

口腔崩解片按制备技术概括起来分三类：固态溶液法、直接压片法和冷冻干燥法。冷冻 干燥法和固态溶液法制备的口腔崩解片，一般在口腔的崩解或溶解时间以10秒为基数，最快可达3至5秒，一般在10至20秒。直接压片法是通过压片时加入的崩解剂，在遇水后的吸水膨胀及毛细管作用，导致水分的迅速进入和片剂的快速崩解。直接压片法制备的口腔崩解片的一般口腔崩解或溶解时间以30秒为基数，一般30至40秒，最快可达10秒钟。根据研究，一般口腔异物的停留时间超过15秒，人就有咀嚼异物的条件反射，崩解时间在15秒之内是一个标准。显然，冷冻干燥法和固态溶液法具有突出的优势。 

与国外相比，国内采用比较多的是湿法制粒，也有应用粉末直接压片方法的。通过湿法制粒压片工艺制备口腔崩解片，崩解时间控制在30秒以内。Panyathip等采用直接压片和湿法制粒相结合的工艺，崩解剂采用湿法制粒后加入，虽粉末可压性增强有利于压片，但崩解性能却随之下降。 

终上所述，口腔崩解片的制备，关键技术在于辅料或载体的选择上，如何使药物在很短的时间内在口腔内崩解或溶化吸收，是选择辅料的必备条件。 

发明内容

本发明的目的在于选用一种新的辅料或载体，使其在口腔中能够迅速溶解或崩解，本发明是利用稻米粉为辅料，通过乳化、调糊、抄膜等生产工艺过程，制备一种能够在口腔内迅速溶解，患者不需要饮水，借助唾液即可服用的药物制剂，根据工艺的制作过程，利用该方法制备的药物命名为速崩纸型干糊药片，属口腔崩解片的一种。该片剂具有服用方便，起效迅速，生物利用度高等特点，适用于具有吞咽困难的患者，如老人、卧床体位患者、婴幼儿、精神病患者、危重病人等，是近年来备受关注的新型固体速释剂型。 

本发明的技术方案如下： 

1.组成： 

药物  稻米  磷脂溶液  矫味剂 

其中所述药物可以是单方或复方西药原料，也可以是单方或复方中药或中药提取物。 

本发明就以卡马西平为模型药物，进行速崩纸型干糊药片的工艺制备。 

2.制备方法： 

2.1稻米粉乳化 

取处方中的稻米粉碎，过100目筛，加2.5～3倍量水，搅拌状态下加热，并使温度保持在50～55℃，使稻米粉全部均匀分散在水中使之乳化，乳化后的浓度为15～17波美度，过100目筛，置糊化锅中，备用； 

其中所述的稻米是将稻米经过淘洗、晒干、去壳所得。 

2.2调糊 

开启上述糊化锅的搅拌器，按顺序分别加入处方中的磷脂溶液、药物(卡马西平)及矫味剂，搅拌30分钟，配制成磷脂乳液，备用； 

其中所述的磷脂溶液由下述方法制备：先将浓度为1％～2％的氢氧化钠溶液加热至85～100℃，在搅拌情况下加入磷脂，使之全部溶于氢氧化钠溶液中，放冷至30～40℃，使其pH值为8～9，过100目筛，既得； 

其中所述的磷脂溶液是需配成浓度为1％～2％的磷脂溶液，1％～2％氢氧化钠溶液用量为磷脂的0.8％～1.8％。 

其中所述矫味剂可以是蔗糖、乳糖、甜菊柑、阿司帕坦、单糖浆、柠檬、薄荷油、苹果香精、桔子香精、香蕉香精中的一种或多种混合物。 

2.3抄膜 

将上述磷脂乳液加入到抄膜机中，按所需规格调整狭缝的宽度及厚度，刮成均匀薄膜，在60℃温度下烘干，或在-20℃进行冷冻干燥，注模成片，既得。 

有益效果 

本发明与其他相应的口服制剂相比，具有如下有益的效果： 

1.本发明所涉及的一种能在口腔中迅速崩解的速崩纸型干糊药片，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不仅起效快，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用，局部用药起效更快。 

2.该药片具有服用方便，适用于具有吞咽困难的患者，如老人、卧床体位患者、婴幼儿、精神病患者、危重病人等。 

3.生产工艺简单，设备简单，操作方便，劳动强度低，生产效率高。同时生产车间无粉尘，也有利于劳动保护和环保。 

具体实施方式

本发明就以上述制备方法中制备的卡马西平速崩纸型干糊药片为受试制剂(50mg/片)，卡马西平普通药片为参比制剂(100mg/片)，对其进行崩解时限、湿润时间、口感及药代动力学等项目进行研究评定。 

评价指标测定 

1.1崩解时限测定 

取按上述制备方法制备的卡马西平速崩纸型干糊药片(以下简称纸糊药片)6片{编号为(1)(2)(3)(4)(5)(6)}，采用分散片崩解时限测定方法，温度设定为(37±1)℃，每次测1片，以完全崩解成粉末状记录崩解时限。见表1 

表1 

1.2润湿时间测定 

将直径为8cm的滤纸放入直径为10cm的表面皿中，然后添加8mL水，使之浸透，备用；取纸糊药片6片{编号为(1)(2)(3)(4)(5)(6)}，分别置于上述浸透后的滤纸上，测定至完全湿润所需时间即为湿润时间。见表2 

表2 

1.3口感 

选6名志愿者{编号为(1)(2)(3)(4)(5)(6)}，每名志愿者口中含服一片经矫味后的纸糊药片，通过味苦(--)、味微苦(-)、味甜(+)、味过甜(++)、对口腔有刺激(*)、有沙砾感(＝)来评价。见表3 

表3 

药动学研究 

2.1比格犬体内药代动力学研究 

按照药代动力学研究方法，分别给比格犬口服受试制剂和参比制剂后，测得卡马西平的药-时曲线和半对数药-时曲线分别见图1和图2，犬单剂量灌服2种制剂后的药代动力学参数见表4。将受试制剂和参比制剂的Cmax和AUC0-t经过自然对数转换后进行方差分析，然后进行双单侧t检验，两制剂间的Cmax和AUC0-t的对数值均有显著差异(P＜0.05)，受试制剂的AUC0-t对数值的90％可信限为239.7％～282.0％，落在等效范围(80％～125％)外，受试制剂的Cmax的对数值的90％可信限为190.5％～282.6％，落在等效范围(70％～143％)外，说明两种制剂生物不等效，计算出受试制剂的相对生物利用度F＝AUC0-t(T)/AUC0-t(R)×100％＝261.31％，结果明显提高了卡马西平在体内的生物利用度。两制剂tmax经非参数检验，有统计学差异(P＜0.05)，说明吸收速率方面有显著差异。 

附图说明：

图1：比格犬单剂量口服受试制剂和参比制剂后的卡马西平药-时曲线。 

图2：比格犬单剂量口服受试制剂和参比制剂后的卡马西平半对数药-时曲线。 

表4 

比格犬单剂量口服受试制剂和参比制剂后的药动学参数 

实验结果表明：比格犬单剂量给药时，受试制剂的Cmax和AUC0-12h高于参比制剂，说明受试制剂具有速释的效果，在比格犬体内的吸收比普通片快，也符合口腔速崩纸糊药片的特征。实验期间未见明显不良反应发生，无中途退出实验的受试动物。受试制剂在血药浓度达到峰值后无明显的平台期，可能是因为取血点在峰值附近不够密集所致，但这并不影响受试制剂特征的体现，临床上可以代替普通片。 

2.2生物等效性研究 

采用随机交叉实验设计方法，将5名健康志愿者随机分为2组，禁食12h后，采用静脉 埋针方法，其中一组每人各口服参比制剂2片(100mg/片)，同时饮用200ml温开水；另一组每人各口含受试制剂4片(50mg/片)，置于舌下面，不饮水。给药前取静脉血，给药后，在不同时间点采取前臂静脉血3.0ml，血样置肝素管中，离心10min(4000r/min)后，移取血浆于另一塑料具塞离心管中，置冷藏室中保存。采血期间自由饮水，在服药后第4h和第8h后统一进餐。间隔13天后，2组人员交叉服药，在相同的时间点采血，绘制药-时曲线。采用3p97软件拟合药动学参数，以拟合优度值(Goodness offit)最小、AIC值最小和相关系数(R square)最大选择最佳房室模型，Cmax采用实测值，AUC、MRT采用其中的统计矩参数。 

健康志愿者口服受试制剂和参比制剂后，其血药浓度-时间曲线，经3p97软件处理，权重系数为w＝1/cc时，拟合效果最好，参比制剂和受试制剂在人体中的药物动力学模型符合单室模型，相对生物利用度为115.84％。 

结果评价：受试制剂与参比制剂比较，AUC大于普通片的80％，而Cmax明显提高，Tmax明显提前，相对生物利用度介于80％～120％之间，显示该制剂具速释动力学特征，药-时曲线经用3p97软件处理，当权重为w＝1/cc时相关系数(R square)最大，拟合结果为单室模型，AUC采用统计矩原理计算。结果显示，受试制剂较参比制剂吸收快，达峰时间提前，最大血药浓度高，相对生物利用度为115.84％。