一种中药组合物在制备防治一氧化碳中毒迟发性脑病的药物中的应用

摘要

本发明公开了一种中药组合物在制备预防和治疗一氧化碳中毒迟发性脑病的药物中的应用。本发明中药组合物由人参、水蛭、蜈蚣、全蝎、土鳖虫、蝉蜕、赤芍、冰片等组成，具有益气活血、化瘀通络的功效。临床研究显示，本发明中药组合物对迟发性脑病具有确切的预防和治疗作用。

说明书

技术领域

本发明涉及一种中药组合物的新用途，具体地，本发明涉及一种中药组合物在制备预防和治疗一氧化碳中毒迟发性脑病的药物中的应用，属中药应用领域。

背景技术

一氧化碳中毒迟发性脑病（delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning，）是指急性一氧化碳（CO）中毒患者经抢救在急性中毒症状恢复后，经过数天或数周表现正常或接近正常的“假愈期”后再次出现以急性痴呆为主的一组神经精神症状。一般发生在急性中毒后的两个月内，致残率及死亡率较高，尚缺乏有效的治疗手段。国内外报道其发病率在2%~8%左右，在重症患者中，发生率可高达30%~40%。因此，对CO中毒后迟发性脑病的预防显得尤为重要。

DEACMP临床特点是在意识障碍恢复后，经一段看似正常的假愈期后再次出现神经精神异常、智能、人格、行为等改变，甚至再次昏迷。发病机制复杂，至今尚未完全阐明，最为流行的是微循环障碍学说。急性CO中毒后大脑缺氧导致继发性微血管损伤，缺氧的微血管壁内皮细胞肿胀变性而通透性增加，血液从血管壁渗出或静脉内淤血，导致闭塞性血管内膜炎和微血栓形成，继而导致脑细胞缺氧性水肿、脑细胞坏死、脑白质脱髓鞘样改变。上述病理变化从功能性到器质性需要一定时间，故患者可以从昏迷到清醒经过一段时间，又出现神经精神症状。本病的发生与年龄、职业、昏迷时间及过早停止治疗或因误诊而误治疗等多种原因有关，其中年龄在50岁以上，且从事脑力劳动，昏迷时间越长者，发生迟发性脑病的机率越大。一旦产生迟发性脑病，其病程长，治疗困难，很难纠正，由此可见本病的预防重于治疗。

高压氧是治疗一氧化碳中毒的主要措施。高压氧可加速碳氧血红蛋白的分解，促进一氧化碳的清除，恢复血红蛋白的携氧功能；高压氧治疗时，血浆溶解氧大量增加，血氧分压提高，可迅速纠正组织缺氧状态，改善脑缺氧，促进中枢神经系统功能恢复，但这种对于脑组织的恢复作用是非常缓慢的。

祖国医学并无“迟发性脑病”这一病名，但综其临床以善忘、呆、傻、愚、笨等为主要特征，应属中医学“痴证”“呆病”等范畴。我们从络病理论辨证入手，认为CO不属于中医所讲的外感之邪，当为一种特殊毒邪，从口鼻入侵人体脏腑经络，毒损脑络，脑神失用，日久络脉瘀阻，气血失养，又致络虚不荣，形成虚实夹杂之证。络脉为病有易滞易瘀、易入难出的特点，遂致本病潜伏期长，复发后症状加重。

本发明是在第01131203.3号和第200410048292.2号专利的基础上进行的改进发明，在此全文引用该两专利文件记载的内容。

发明内容

本发明目的是提供一种中药组合物在制备预防和治疗一氧化碳中毒迟发性脑病的药物中的应用，所述中药组合物由如下重量份的原料药制成：

人参3-10 水蛭3-11 土鳖虫5-10  制乳香1-5  赤芍3-9  降香1-5   檀香1-5 全蝎3-9  蝉蜕3-12  蜈蚣1-3 冰片1-7 炒酸枣仁3-10;

优选地，该中药组合物由如下重量份的原料药制成：

人参 6   水蛭 10   土鳖虫 7   制乳香 2   赤芍 5    降香 2   

檀香 2   全蝎 7    蝉蜕 7    蜈蚣1    冰片5    炒酸枣仁5;

或：

人参 10   水蛭 8   土鳖虫 7   制乳香 2   赤芍 5    降香 2   

檀香 2   全蝎 9    蝉蜕 7    蜈蚣 1    冰片 5   炒酸枣仁5;

或：

人参 6   水蛭 11   土鳖虫 7   制乳香 2   赤芍 5    降香 2   

檀香 2   全蝎 3    蝉蜕 7    蜈蚣 1    冰片 5   炒酸枣仁5; 

更优选地，上述中药组合物的活性成分由下列成分组成：

a 平均粒径小于100 μm的全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫、蝉蜕及制乳香药粉;

b 冰片药粉;

c 由降香和檀香提取的挥发油;

d 人参用乙醇提取后的醇提液经浓缩后的醇提浸膏;

e 提取成分c后的降香和檀香药渣的水提液、赤芍和炒酸枣仁加水煎煮后的水提液以及提取成分d后的人参药渣的水提液过滤、混匀后浓缩成的水提浸膏。

本发明还公开了含有上述中药组合物作为活性组分的药物制剂为胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液或丸剂。

本发明中药组合物中，作为活性组分的原料药的拉丁名及其加工方法来自《中药大辞典》（1977年7月，第一版，上海科学技术出版社）和《中国药典》（2005年版，化学工业出版社）。

本发明中药组合物还可以按常规的提取和制剂工艺，例如，范碧亭《中药药剂学》（上海科学出版社1997年12月第1版）记载的制备工艺，制成药剂学可接受的任意常规剂型，例如胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液或丸剂等。

本发明的应用中，所述中药组合物为胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液或丸剂，为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如：填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括：甜味剂及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括：PEG6000，PEG4000，虫蜡等。

本发明胶囊剂优选通过以下制备方法制成：将上述配比的水蛭、全蝎、蝉蜕、土鳖虫、蜈蚣等五味药洗净，低温烘干，备用；檀香、降香提取挥发油，药渣及水溶液备用；人参用70%乙醇加热回流提取二次，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味；人参药渣与檀香、降香的药渣以水溶液合并，加入赤芍、炒酸枣仁，加水煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20-1.25（60℃）的清膏，加入上述人参醇提液，混匀，低温干燥，粉碎成细粉；制乳香与水蛭等五味共粉碎成细粉；冰片研细，分别与上述细粉配研，混匀，喷入挥发油，混匀，装入胶囊，即得。

    或者，本发明胶囊剂优选通过以下制备方法制成：

a) 原料药的重量比为：人参3-10份、水蛭3-11份、土鳖虫5-10份、制乳香1-5份、赤芍3-9份、降香1-5份、檀香1-5份、全蝎3-9份、蝉蜕3-12份、蜈蚣1-3份、冰片1-7份、炒酸枣仁3-10份;

b) 药材粉碎工艺： 

将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上;粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于100 μm; 待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料;

c) 提取浓缩和干燥工艺：

降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加水煎煮，水提液过滤后，待浓缩成浸膏；人参用乙醇提取后，再用水提取，醇提液回收乙醇后，浓缩成醇提浸膏，水提液过滤与所有的水提液混匀后浓缩成水提浸膏；

d) 制剂工艺：

在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤c）所得提取浸膏喷入制粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成胶囊。

或者，本发明胶囊剂优选通过以下制备方法制成： 

a) 原料药的重量比为：人参3-10份、水蛭3-11份、土鳖虫5-10份、制乳香1-5份、赤芍3-9份、降香1-5份、檀香1-5份、全蝎3-9份、蝉蜕3-12份、蜈蚣1-3份、冰片1-7份、炒酸枣仁3-10份;

b) 药材粉碎工艺： 

将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上;粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于100 μm; 待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料;

c) 提取浓缩和干燥工艺：

降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加水煎煮，水提液过滤后，待浓缩成浸膏；人参用乙醇提取后，再用水提取，醇提液回收乙醇后，浓缩成醇提浸膏，水提液过滤与所有的水提液混匀后浓缩成水提浸膏，将浸膏直接喷雾干燥成喷雾粉；

d) 制剂工艺：

将超微粉碎粉与步骤c)所得喷雾干燥粉一起加到沸腾制粒干燥机中，再喷溶媒制成颗粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成胶囊。

本发明药物组合物的用量，折算成原料药材的重量，为每次0.8-3克，每日服用2-4次，优选为每次1.11-2.22克，每日服用三次。

为证实本发明药物的预防和治疗效果，发明人使用按照实施例1的方法制备的药物（以下称本发明药物）进行了如下临床实验：

1 资料与方法

1.1 临床资料  所有患者均为河北以岭医院2006年6月~2010年12月期间收治的急性CO中毒患者。根据吸入较高CO接触史、急性发作的中枢神经系统损害的症状和体征，按照国家诊断标准《职业性急性一氧化碳中毒诊断标准》[中华人民共和国标准．职业性急性一氧化碳中毒诊断标准GBZ23-2002．北京，中国标准出版社：2002年4月8日发布]做出急性CO中毒诊断。入院时患者均有不同程度昏迷，按入院次序编号随机分成治疗组和对照组。治疗组45例，其中男性21例，女性24例，年龄14~70岁，平均58.3岁，有基础病者13例，其中高血压病4例，糖尿病3例，肺原性心脏病3例，肺气肿2例，慢性支气管炎1例。对照组45例，其中男性24例，女性21例，年龄16~74岁，平均60.1岁，有基础病者11例，其中高血压病3例，糖尿病4例，肺原性心脏病1例，肺气肿2例，慢性支气管炎1例。两组患者年龄、性别、病情程度差异无显著性差别（P>0. 05），具有可比性。入院时已确诊迟发性脑病者不作为观察对象。

1.2迟发性脑病的诊断标准[陈书阁．急性一氧化碳中毒迟发性脑病的诊治[J]．中国临床医生，2002，30（8）：42-43]　意识障碍恢复后，经过约2~60 天的“假愈期”，又出现下列临床表现之一者：(1)精神及意识障碍呈痴呆状态、谵妄或去大脑皮层状态；(2)锥体外系神经功能障碍，出现帕金森综合征的表现；(3)锥体系神经损害，如偏瘫、病理反射阳性或小便失禁；(4)大脑皮层局灶性功能障碍，如失语、失眠，或出现继发性癫痫。

1.3治疗方法  对照组应用胞二磷胆碱、脑复康、三磷酸腺苷、维生素C、地塞米松等基础治疗，其中地塞米松应用7天后减量至停用。治疗组在对照组基础上加服本发明药物，2粒/次，3次/日，疗程均为20天。此外，两组病例均进行高压氧治疗，治疗压力为0.2MPa，升压20min，稳压吸氧60min，减压40min，每日1次，10天为1疗程，每疗程之间休息2~3天，共治疗20天。两组患者基础治疗及基础护理相同，有感染者加用抗生素，脑水肿明显者加用脱水剂，其他无特殊治疗。

1.4观察指标  观察两组患者的治疗效果、迟发性脑病的发生率、死亡例数、不良反应等。

1.5 疗效评定标准[孙传兴主编．临床疾病诊断依据治愈好转标准[M]．第2版．北京，人民军医出版社：2002：143]　痊愈：神清语利，四肢活动可，无神经系统定位体征，观察2月无复发；显效：神清语利，四肢活动可，无神经系统定位体征，但偶有头晕、头痛、乏力，观察2月无复发；无效：患者出现迟发性脑病后遗症的临床表现。

1.6 统计学方法  采用Ridit分析评价治疗效果，两组率之间比较采用卡方检验。

2 结果

2.1疗效比较  对照组45例，痊愈15例，显效22例，无效8例，总有效率为82.2%；治疗组45例，痊愈24例，显效19例，无效2例，总有效率为95.6%。两组治疗效果经Ridit分析，U=2.208，P=0.027，治疗组明显优于对照组（P<0.05），存在显著性差异。结果见表1。

表1 两组患者治疗效果比较

组别例数痊愈显效无效总有效率%对照组451522882.2治疗组452419295.6

2.2迟发性脑病发生率  对照组发生迟发性脑病8例，发生率为17.8%，治疗组2例，发生率为4.4%，经卡方检验，治疗组迟发性脑病的发生率明显低于对照组（P<0.05）。

2.3死亡病例及不良反应：对照组死亡2例，治疗组未见死亡病例。两组均未发现明显肝、肾毒副作用及凝血功能异常。

综观本次研究结果，治疗组疗效明显优于对照组，迟发性脑病发生率显著降低，说明本发明药物预防和治疗一氧化碳中毒迟发脑病疗效确切，可明显减少脑缺氧引起的继发性损害，从而有效地减少迟发性脑病的发生，提高治疗效率和患者的生存质量，体现了中医学“治未病”的特色和优势。本发明中药组合物是运用中医络病理论，根据“络以通为用”的治疗原则，选用益气与虫类通络药物为主而研制中药制剂，该方选用搜风通络之全蝎、蜈蚣、蝉蜕，剔除络瘀之水蛭、土鳖虫，舒畅络气之降香、乳香，通补络虚之人参，诸药相配益气扶正以固本虚，通络活血以祛毒邪，使正气存内，气旺血行，而邪无居处，脉络自通。该中药组合物能抑制血小板聚集和血栓形成，促进血管内皮生长因子表达，改善脑血管微循环障碍，减轻脑组织水肿，降低中枢兴奋性氨基酸含量，提高脑细胞的摄氧能力，对抗氧自由基损伤，减轻缺血脑组织的炎症反应，增加大脑局部血流量，抑制缺氧引起的血管内皮细胞凋亡，促进脑损伤后的血管再生，多途径多角度的发挥协同作用，从而达到预防和治疗迟发性脑病的作用。

具体实施方式

实施例1： 

a) 原料药配方为：

人参  39.6g     水蛭  72.6g    土鳖虫  46.2g   制乳香  13.2g     

赤芍  33g       降香  13.2g    檀香    13.2g   全蝎        19.8g    蝉蜕 46.2g      蜈蚣  6.6g     冰片    33g     炒酸枣仁33g;

b) 药材粉碎工艺： 

将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上;粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于30-40 μm;待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料;

c) 提取浓缩和干燥工艺：

降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加适量水煎煮二次，每次3小时，合并水提液，过滤后，待浓缩成浸膏；人参用适量70%的乙醇提取二次，每次3小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，再用水提取，醇提液浓缩成相对密度为0.9～1.1(60℃)醇提浸膏，水提液过滤与上述所有水提液混匀后浓缩至相对密度为0.9～1.1(60℃)的清膏，备用；

d) 制剂工艺：

在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤c）所得提取浸膏喷入制粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成1000粒胶囊。

本发明药物的用量，为每次2-4粒，每日服用三次。

实施例2

a) 原料药配方为：

人参  66g      水蛭  52.8g     土鳖虫 46.2g     制乳香13.2g     

赤芍  33g      降香  13.2g    檀香 13.2g    全蝎 59.4g     

蝉蜕  46.2g   蜈蚣  6.6g       冰片 33g         炒酸枣仁33g

b) 药材粉碎工艺： 

将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上;粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于70-90 μm;待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料;

c) 提取浓缩和干燥工艺：

降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加适量水煎煮二次，每次3小时，合并水提液，过滤后，待浓缩成浸膏；人参用适量70%的乙醇提取二次，每次3小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，再用水提取，醇提液浓缩成相对密度在60℃测定为1.0～1.05醇提浸膏，水提液过滤与上述所有水提液混匀后浓缩至60℃测定相对密度为1.0～1.1的清膏，备用；

d) 制剂工艺：

在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤c)所得提取浸膏喷入制粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，按常规制剂工艺压制成1000片。

本发明药物的用量，为每次2-4片，每日服用三次。

实施例3：丸剂的制备

a) 原料药配方为：

人参  39.6g   水蛭  66g      土鳖虫    46.2g  制乳香13.2g   

赤芍  33g      降香  13.2g   檀香  13.2g 全蝎  46.2g 

蝉蜕  46.2g   蜈蚣  6.6g       冰片  33g     炒酸枣仁33g

b) 药材粉碎工艺： 

将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上;粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径10-20 μm;待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料;

c) 提取浓缩和干燥工艺：

降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加适量水煎煮二次，每次3小时，合并水提液，过滤后，待浓缩成浸膏；人参用适量70%的乙醇提取二次，每次3小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，再用水提取，醇提液浓缩成60℃测定相对密度为0.9～1.0醇提浸膏，水提液过滤与上述所有水提液混匀后浓缩至60℃测定相对密度为1.0～1.1的清膏，备用；

d) 制剂工艺：

按常规制剂工艺，制成1000粒丸剂。

本发明药物的用量，为每次2-4粒，每日服用三次。