公开/公告号CN102740893A
专利类型发明专利
公开/公告日2012-10-17
原文格式PDF
申请/专利权人 大日本住友制药株式会社;
申请/专利号CN201080063719.X
申请日2010-12-10
分类号A61K47/38;A61K9/20;A61K47/10;A61K47/26;A61K47/32;A61K47/36;
代理机构中国专利代理(香港)有限公司;
代理人周齐宏
地址 日本大阪府大阪市
入库时间 2023-12-18 06:57:20
法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2022-11-15
专利权人的姓名或者名称、地址的变更 IPC(主分类):A61K47/38 专利号:ZL201080063719X 变更事项:专利权人 变更前:大日本住友制药株式会社 变更后:住友制药株式会社 变更事项:地址 变更前:日本大阪府大阪市 变更后:日本大阪府大阪市中央区道修町二丁目6番8号
专利权人的姓名或者名称、地址的变更
2014-07-23
授权
授权
2012-11-28
实质审查的生效 IPC(主分类):A61K47/38 申请日:20101210
实质审查的生效
2012-10-17
公开
公开
技术领域
本发明涉及压制包衣的口腔崩解片剂(orally-disintegrating tablets)。特别地，本发明涉及压制包衣的制剂，其包含含有具有差的可成形性的粉末/粒状材料的内芯和包围该内芯的外层，其作为最终制剂(下文中也称为“压制包衣的口腔崩解片剂”)显示出适宜的硬度和优良的在口腔中的可崩解性。具体地，本发明涉及压制包衣的口腔崩解片剂，其中即使当用少量水或不用水服用该片剂时，外层迅速地崩解，然后内芯中的颗粒或粉末分散在口腔中。
背景技术
由于高龄化社会，已经进行了许多尝试来开发可以被在吞咽片剂方面有困难或障碍的老年人容易地服用的口腔崩解片剂。因此，开发含有各种活性成分的口腔崩解片剂的需求日益增长。在活性成分具有苦味的情况下，为了将其制成口腔崩解片剂等而掩蔽该苦味可能是必要的。同样，活性成分的受控释放对提高活性成分的生物利用度可能是必要的。然而，许多这种功能颗粒往往对片剂的可成形性产生一些不利的影响(例如，当均匀分布于片剂中时，它们缺乏足够的硬度)，因此必须添加大量的添加剂例如赋形剂和粘结剂以避免不利的影响，其不可避免地导致片剂具有不便的大尺寸。
专利参考文献1公开了以先前非众所周知的独特形式的压制包衣的迅速崩解片剂。压制包衣的片剂具有由内芯和外层组成的双层结构，它们作为配制片剂的新技术已经引起关注。然而，专利参考文献1中公开的压制包衣的制剂的设计集中于内芯的溶解性和降解性，并且内芯和外层的成分都包括具有可成形性的成分(例如，如在其中只有内芯的成分被压缩成片剂的实施例2的结果中所指出的，似乎专利参考文献1中内芯的成分具有可成形性和一定的硬度)。因此，专利参考文献1没有试图应用具有差的可成形性的粉末/粒状材料于内芯成分，该文献仅仅公开了有限范围的可用于内芯的成分。此外，专利参考文献1公开了“微晶纤维素”和“糖或糖醇”的组合作为压制包衣的片剂的外层的成分，但它未能公开进一步包含本发明的“特定成分”的组合。
而且，对外层来说必不可少的本发明的特定成分(例如羧甲纤维素(carmellose)，低取代的羟丙基纤维素，天然淀粉，和/或聚乙烯聚吡咯烷酮(crospovidone))在专利参考文献1中被公开为内芯的溶解/崩解促进剂(参见第9页第17-26行)。具体地，专利参考文献1解释说外层包含具有良好的可成形性的成分，且优选它进一步包含具有良好的溶解性和/或可崩解性的成分；同时内芯也包含具有良好的溶解性和/或可崩解性的成分，且它可以进一步包含溶解/崩解促进剂(参见第8页第14-17行)。而且，专利参考文献1表明所述内芯和外层被用来制备具有双层结构的模塑产品，其中只有要求硬度的外层具有良好的可成形性，而内芯具有优良的溶解性/可崩解性；且它的发明人因此完成了具有快速的溶解/崩解时间和足够的可成形性的模塑产品(参见第5页第5-11行和摘要)。换句话说，似乎专利参考文献1中的模塑产品通过只在内芯中含有例如溶解/崩解促进剂的成分(即将它们从外层中排除)来显示它的特征。相反地，本发明中的特定成分是用于外层的必需的成分并且因此本发明中的特定成分以与专利参考文献1的发明中的成分相反的方式被使用。
专利参考文献2公开了一些应用微胶囊类颗粒于如上所述的专利参考文献1中的制剂的内芯的成分的试验。具体地，专利参考文献2公开了一些应用微胶囊类颗粒于压制包衣的片剂的内芯的研究，以及一些在它们的内芯中含有微胶囊类颗粒的压制包衣的制剂的成功实例，其是根据所给方法使用包含乳糖和微晶纤维素的外层制备的。专利参考文献2公开了在它们的内芯中含有微胶囊类颗粒的压制包衣的片剂的发明，但未能公开或建议应用压制包衣的片剂于口腔崩解片剂的研究。另外，在专利参考文献2中，除了乳糖和微晶纤维素，对用于在它的内芯中含有微胶囊类颗粒的压制包衣的制剂的外层的可适用的成分没有进行研究。当然，专利参考文献2没有公开用于本发明的外层的必需成分的组合。而且，专利参考文献2未能公开甘露糖醇作为压制包衣的制剂的外层的成分。
专利参考文献3涉及包含甘露糖醇的口腔崩解片剂，但没有清楚地公开压制包衣的制剂。
[专利参考文献1] WO 2003/028706 A1
[专利参考文献2] WO 2005/097041 A1
[专利参考文献3] JP 2001-058944 A。
发明内容
(技术问题)
口腔崩解片剂是指在口腔中迅速崩解的片剂。一般来说，片剂的硬度和可崩解性是相冲突的因素。如果硬度提高了，那么可崩解性将会降低；而如果可崩解性提高了，那么硬度将会降低。因此，在确定口腔崩解片剂的配方时，难以同时获得所期望的硬度和可崩解性。
为了开发包含各种功能成分/颗粒的口腔崩解片剂，有必要构想出一些配方设计。这是因为，如果成分/颗粒均匀分散于片剂中，特别是如果它们对可成形性具有不利影响的话，有必要在片剂中添加一些添加剂来补充片剂的可成形性。然而，添加添加剂可能引起对片剂的有害影响(例如扩大的片剂尺寸)，因此需要一些进一步的改进。
另外，当压制包衣的片剂的内芯包含具有差的可成形性的粉末/粒状材料时，内芯具有非常低的硬度；因此包围内芯的外层需要比没有芯的片剂(即普通片剂)或典型的压制包衣的片剂更高的硬度。这点已经在完成本发明的过程中被发现。
作为用于片剂的新技术，专利参考文献1和2中公开的压制包衣的片剂是令人关注的。特别是，专利参考文献2公开了在内芯中包含微胶囊类颗粒的制剂的实例，因此期望将该制剂用于一些功能制剂例如口腔崩解片剂。然而，具有与专利参考文献2中公开的制剂的外层相似的外层的压制包衣的片剂具有非常差的口腔可崩解性(参见本发明的对比例1至4)。发明人也发现当使用其中涉及经历迅速崩解的压制包衣的片剂的专利参考文献1中公开的外层制备含有没有可成形性的颗粒的压制包衣的片剂时，没有达到一些足够的硬度(参见本发明的对比例1至5)。
如上所述，为了制备具有由内芯和外层组成的双层结构的压制包衣的片剂，特别是，在它的内芯中含有没有可成形性的颗粒的片剂，有必要仅通过它的外层来维持片剂的硬度并且因此片剂的外层需要比普通片剂更硬。如果将双层结构应用于口腔崩解片剂，片剂的硬度不得不降低以便该片剂可以显示足够的可崩解性。因此，口腔崩解片剂的常规制剂和技术不能不加修饰而用于提供具有令人期望的硬度和可崩解性的片剂，硬度和可崩解性对于具有含有具有差的可成形性的粉末/粒状材料的内芯的压制包衣的片剂是同时需要的。
本发明的目的是新开发以它的内芯包含具有差的可成形性的粉末/粒状材料为特征的压制包衣的片剂，及提供作为整个片剂具有优良的可崩解性和合适的硬度的压制包衣的口腔崩解片剂。
问题的解决方案
一般来说，制备含有大量没有可成形性的颗粒(例如功能颗粒)，活性成分的粉末等的片剂是困难的。在这样的情况下，本发明人试图制备这样的片剂，其中它的内芯包含这种颗粒或这种粉末并且它的外层包围内芯。在制备如上所述的这种包含具有差的可成形性的粉末/粒状材料的压制包衣的片剂中，达到作为整个片剂的合适的硬度同时维持口腔可崩解性是非常困难的。然而，本发明人广泛地研究，然后发现上述问题可以通过在外层中使用特定成分的组合来解决。也就是说，本发明人已经发现制备外层包围它的内芯的压制包衣的口腔崩解片剂是可能的，其中内芯包含具有差的可成形性的粉末/粒状材料；外层包含微晶纤维素，糖或糖醇以及以下限定的特定成分(c)；并且该压制片剂作为整个片剂具有合适的硬度和可崩解性。更详细地，本发明提供压制包衣的口腔崩解片剂，其中内芯的厚度为整个片剂的厚度的30-80%，且外层包含(a)微晶纤维素，(b)糖或糖醇，和(c)一种或多种选自由聚乙烯聚吡咯烷酮，淀粉，低取代的羟丙基纤维素和羧甲纤维素组成的组的特定成分；且即使当内芯具有差的可成形性时，该压制片剂具有足够的硬度和优良的在口腔中的可崩解性。
本发明提供如下的各种实施方案。
条1
外层包围内芯的压制包衣的口腔崩解片剂，其中
内芯的厚度为整个片剂的厚度的30-80%；且
外层包含(a)微晶纤维素，(b)糖或糖醇，和(c)一种或多种选自由聚乙烯聚吡咯烷酮，淀粉，低取代的羟丙基纤维素和羧甲纤维素组成的组的特定成分。
条2
条1的压制包衣的口腔崩解片剂，其中内芯是具有差的可成形性的粉末/粒状材料。
条3
条1或2的压制包衣的口腔崩解片剂，其中外层具有1-20%的孔隙度。
条4
条1至3中任何一项的压制包衣的口腔崩解片剂，其中内芯具有10-90%的孔隙度。
条5
条1至4中任何一项的压制包衣的口腔崩解片剂，其中微晶纤维素(a)的含量为10-90wt%，按外层100wt%计。
条6
条1至5中任何一项的压制包衣的口腔崩解片剂，其中
特定成分(c)包含淀粉，和
淀粉的含量为3-40wt%，按外层100wt%计。
条7
条1至5中任何一项的压制包衣的口腔崩解片剂，其中
特定成分(c)包含一种或多种选自由聚乙烯聚吡咯烷酮，低取代的羟丙基纤维素和羧甲纤维素组成的组的成分；且
特定成分(c)总计的含量为3-20wt%，按外层100wt%计。
条8
条1至7中任何一项的压制包衣的口腔崩解片剂，其中糖或糖醇(b)包含甘露糖醇。
条9
条1至6和8中任何一项的压制包衣的口腔崩解片剂，其中特定成分(c)包含玉米淀粉。
条10
条1至9中任何一项的压制包衣的口腔崩解片剂，其中内芯的厚度为整个片剂的厚度的30-70%。
条11
条1至10中任何一项的压制包衣的口腔崩解片剂，其中内芯的孔隙度大于外层的孔隙度。
条12
条1至11中任何一项的压制包衣的口腔崩解片剂，其中内芯包含活性成分。
(发明效果)
本发明可以提供压制包衣的口腔崩解片剂，其特征为内芯包含具有差的可成形性的粉末/粒状材料，其作为整个片剂具有优良的可崩解性和合适的硬度。
具体实施方式
本发明的压制包衣的口腔崩解片剂由其中包含具有差的可成形性的粉末/粒状材料例如微胶囊类功能颗粒的“内芯”，和其包围内芯而赋予形成的片剂适宜的硬度和可崩解性的“外层”组成。
此外，本发明可以在它的内芯中除微胶囊类功能颗粒外应用于具有差的可成形性的粉末，具有差的可成形性的粒状材料或具有差的可成形性的粉末/粒状材料而得到具有足够的硬度和可崩解性的片剂。
在本发明中，“外层”包含(a)微晶纤维素，(b)糖或糖醇，和(c)一种或多种选自由聚乙烯聚吡咯烷酮，淀粉，低取代的羟丙基纤维素和羧甲纤维素组成的组的特定成分。使用这些成分的组合，制备作为最终制剂具有足够的硬度和优良的可崩解性的压制包衣的口腔崩解片剂成为可能，即使当内芯包含具有差的可成形性的成分时。所述内芯，其是具有差的可成形性的粉末/粒状材料，优选地，其厚度为整个片剂的厚度的具有30%或更大以产生良好的可崩解性。
本文中使用的“口腔崩解片剂”是指不用水在口腔中迅速崩解的片剂。“口腔崩解片剂”的口腔崩解时间可以使用在人体口腔中或在装置中的崩解试验来测定。本文中使用的口腔崩解片剂测试仪是，例如，ODT-101(由Toyama Sangyo Co., Ltd.生产)。本文中使用的口腔崩解片剂是指这样的片剂，其内芯和外层在通常60秒或更少，优选45秒或更少，更优选30秒或更少，和最优选20秒或更少的崩解时间内崩解或分散。在人体口腔中的实际崩解试验中，从将片剂放入口腔中到完全口腔崩解的时间被测定为口腔崩解时间。试验后，接受者从他们的口腔中取出试样并用清水冲洗他们的口腔。
本文中使用的平均颗粒尺寸的值是使用，例如，由SYMPATEC(HELOS & RODOS)生产或由Shimadzu (SALD 3000)生产的激光衍射颗粒尺寸分析仪测定的。
本文中使用的堆积密度的值是使用如日本药典第15版所述的恒定质量方法(Constant Mass Method)(方法1)测定的。具体地，该值是根据下式计算的，其中X cm3代表当将通常约30g的样品放入100ml(cm3)玻璃量筒而没有压实时的松装体积(bulk volume)；前提是如果样品溢出量筒外，样品的质量视情况降低。
堆积密度(g/cm3)= 样品质量(g) / X (cm3)
本发明的片剂硬度通过使用片剂硬度测试仪(PORTABLE CHECKER PC-30，由Okada Seiko Co., Ltd.生产)测定沿直径方向压碎该片剂所需的力而得出。“绝对硬度”是使用所获得的片剂硬度根据下式计算的。“绝对硬度”是通过将使用片剂硬度测试仪测定的硬度除以纵向的截面积(片剂直径(mm)x片剂厚度(mm))而得到的值。
绝对硬度(N/mm2) = 硬度(N)/纵向的截面积(mm2)。
本文中使用的术语“具有适宜的硬度和可崩解性”是指绝对硬度和口腔崩解时间的平衡是良好的。作为其平衡的指标，术语“HDBI(Hardness and Disintegrating Balance Index)(硬度和崩解平衡指标)”是根据下式限定的。更大的值意味着硬度和可崩解性的更好的平衡。具体地，本发明的口腔崩解片剂具有0.15或更大，和优选0.2或更大的HDBI值。如果口腔崩解时间太慢或绝对硬度太低，HDBI的计算值可能会有差异，因此令人期望的是通过调节压缩压力保持口腔崩解时间60秒或更少且绝对硬度1N/mm2或更大。
HDBI(N/mm2·秒) = 绝对硬度(N/mm2)/口腔崩解时间(秒)。
通常，孔隙度可以根据下式计算：
片剂的孔隙度(%)= (1- Wt/(ρ×V))×100
ρ：片剂的真密度(mg/mm3)，
V：片剂的体积(mm3)，
Wt：片剂的重量(mg)。
孔隙度(porosity)可以使用，例如，由Shimadzu(Micromeritics)生产的孔分布分析器以空隙比(void ratio)来测定。
在本发明中，外层的孔隙度可以根据下式计算：
外层的孔隙度(%)= (1-Wt/(ρ×3.14×D2×T))×100
ρ：外层的真密度(mg/mm3)，
D：外层的半径(下部(under-portion))(mm)，
T：外层的厚度(下部(under-portion))(mm)，
Wt：外层的重量(下部(under-portion))(mg)。
在本发明中，内芯的厚度如下所述计算。整个片剂的厚度通过数显卡尺(由Mitutoyo Co., Ltd.生产)测定。压制包衣的片剂被沿直径方向分离，使用数字显微镜(VHX-500 ,由Keyence Co. Ltd.生产)分析截面表面，测定外层上部和下部的厚度。
内芯的厚度(mm)＝整个片剂的厚度(mm)-外层中的上部和下部的厚度的总和(mm)
在本发明中，术语“内芯的厚度的比例”是指内芯的厚度/整个片剂的厚度的比例，即，内芯的厚度在平行于片剂的侧面的截面区域中的比例。如果内芯的厚度的比例取决于分离位置，在整个截面表面之中的最高比例被定义为“内芯的厚度的比例”。
内芯的厚度的比例(%)=内芯的厚度(mm)/整个片剂的厚度(mm)×100
在本发明中，与没有内芯的一般片剂相比，外层的孔隙度优选被降低以提高硬度。外层具有通常1-20%，和优选1-15%的孔隙度。内芯具有通常10-90%，和优选20-80%的孔隙度。通常，优选内芯的孔隙度大于外层的孔隙度。
在下文中进一步举例说明本发明。
(1)外层
(a)微晶纤维素
本文中作为用于外层的必需成分使用的微晶纤维素不局限于任何具体的一种，只要它可以被口服给予。从在口腔中的感觉方面出发，用作原材料的微晶纤维素的优选的平均颗粒尺寸为150μm或更少，更优选130μm或更少，和更优选120μm或更少，因为通过使用具有大平均颗粒尺寸的微晶纤维素制备的制剂在口腔崩解后在口腔中产生砂质感。
在本发明的压制包衣的口腔崩解片剂中，外层独自需要提供足够的硬度用于整个片剂。然而，当外层具有低含量的微晶纤维素时，片剂的硬度不是足够的，因此本文中使用的微晶纤维素的含量通常是10wt%或更多，按外层的全部重量100wt%计。另一方面，从在口腔中的感觉的角度出发，当微晶纤维素的含量过高时，片剂引起粉末的感觉，因此本文中使用的其含量通常为90wt%或更少，按外层的全部重量100wt%计。考虑到片剂硬度和崩解时间的平衡，微晶纤维素的含量为10-90wt%，和优选20-70wt%，按外层的全部重量100wt%计。本文中使用的微晶纤维素包括，例如，CEOLUSTM(PH-101，PH-102，PH-301，PH-302，PH-F20J，KG-802，KG-1000，ST-02：由Asahi Kasei Chemicals Co. Ltd.生产)和AVICELTM(PH-101，PH-102，PH-301，PH-302，FD-101，FD-301，FD-F20：由FMC BioPolymer Co., Ltd.生产)。本文中使用的微晶纤维素可以是它们中的任何一种类型或其两种或更多种类型的组合。
本文中使用的微晶纤维素具有优选0.1g/cm3至0.5g/cm3，和更优选0.1g/cm3至0.3g/cm3的堆积密度。具有0.1g/cm3至0.3g/cm3的堆积密度的微晶纤维素包括，例如，CEOLUS KG-802和KG-1000。
(b)糖或糖醇
本文中作为用于外层的必需成分使用的糖或糖醇不局限于任何具体的一种，只要它可以被口服给予；并且可以包括源自动物或植物的天然产物和通过化学合成或发酵方法生产的人工产物。就在口腔中的感觉而言，本文中使用的糖或糖醇的含量通常是0.5-84wt%，优选20-80wt%，和更优选20-75wt%，按外层的全部重量100wt%计。
本文中使用的糖包括，例如，葡萄糖，果糖，蔗糖，乳糖，麦芽糖，海藻糖，和帕拉金糖(palatinose)；从片剂硬度和可崩解性的平衡的角度出发，优选乳糖和海藻糖，和最优选乳糖。本文中使用的糖醇包括，例如，赤藓(糖)醇，甘露糖醇，木糖醇，山梨(糖)醇，和麦芽糖醇；和优选赤藓(糖)醇和甘露糖醇。从片剂硬度和可崩解性的平衡的角度出发，最优选的糖醇是甘露糖醇。
本文中用于外层的乳糖未被特别地限制，只要它可以被口服给予；并且包括α-乳糖一水合物，无水的β-乳糖，和无水的α-乳糖。在它们中，从易于处理的方面出发，优选α-乳糖一水合物。而且，从在口腔中的感觉的角度出发，用作原材料的乳糖具有优选150μm或更少，和更优选120μm或更少的平均颗粒尺寸。
本文中用于外层的甘露糖醇未被特别地限制，只要它可以被口服给予，它优选是D-甘露糖醇。本文中使用的甘露糖醇的晶形未被特别地限制，它可以是α-，β-或δ-形式，或它可以是通过使用喷雾干燥技术获得的无定形形式。备选地，本文中使用的甘露糖醇可以具有如在例如JP 11 (1999)-092403 A中公开的球形形状和高密度。本文中使用的甘露糖醇具有优选10μm至300μm，更优选10μm至250μm，和更优选30μm至 200μm的平均颗粒尺寸，但对其未特别地限制。为了获得期望的颗粒尺寸，可以任选地用，例如，空气流磨机(airflow mill)和锤磨机(hammer mill)研磨甘露糖醇。
鉴于在口腔中的感觉，最优选的糖或糖醇是甘露糖醇。糖或糖醇可以单独或以其两个或更多个相结合使用，取决于期望的制剂。
(c)特定成分
本文中作为用于外层的必需成分使用的特定成分特征在于至少一种选自由聚乙烯聚吡咯烷酮，淀粉，低取代的羟丙基纤维素和羧甲纤维素组成的组的成分。没有特定成分的压制包衣的口腔崩解片剂(如下所述)或具有除上述特定成分以外的用于提高可崩解性的成分的压制包衣的口腔崩解片剂不能具有期望的效果，因为与没有内芯的普通片剂相比，该压制包衣的口腔崩解片剂的外层的孔隙度需要被降低以提高外层的硬度。相反，本发明人已经发现当外层包含特定成分以及微晶纤维素和糖或糖醇时，可以实现期望的效果。
(c-1)聚乙烯聚吡咯烷酮
本文中使用的聚乙烯聚吡咯烷酮可以是通常适应于日本药典的聚乙烯聚吡咯烷酮，但它不应受限于此。从在口腔中的感觉的角度出发，用作原材料的聚乙烯聚吡咯烷酮的优选的平均颗粒尺寸是，但不局限于，优选10μm至200μm，更优选10μm至150μm，和更优选10μm至100μm，因为通过使用具有大平均颗粒尺寸的聚乙烯聚吡咯烷酮制备的制剂在口腔崩解后在口腔中产生砂质感。为了获得期望的颗粒尺寸，可以任选地用，例如，空气流磨机和锤磨机研磨聚乙烯聚吡咯烷酮。聚乙烯聚吡咯烷酮的含量通常为3-20wt%和优选5-10wt%，按外层的全部重量100wt%计。
(c-2)淀粉
本文中使用的淀粉可以包括，例如，玉米淀粉，马铃薯淀粉，米淀粉，小麦淀粉，甘薯淀粉，绿豆淀粉，木薯淀粉和部分预胶凝淀粉；在它们之中优选玉米淀粉。在本发明中，由于它的差的可崩解性，不能应用完全预胶凝淀粉。本文中使用的这些淀粉可以是它们中的任何一种类型或其两种或更多种类型的组合。从在口腔中的感觉方面出发，淀粉的平均颗粒尺寸是，但不局限于，优选10μm至200μm，更优选10μm至100μm，和更优选10μm至50μm，因为通过使用具有大平均颗粒尺寸的淀粉制备的制剂在口腔崩解后在口腔中产生砂质感。为了获得期望的颗粒尺寸，可以任选地用，例如，空气流磨机和锤磨机研磨淀粉。从硬度和崩解时间的方面出发，本文中使用的淀粉的总量通常是3-40wt%和优选20-40wt%，按外层100wt%计。
(c-3)低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)
本发明的低取代的羟丙基纤维素的取代度不受限制，只要它适应于日本药典，通常取代度为7.0-12.9%。从在口腔中的感觉方面出发，用作原材料的低取代的羟丙基纤维素的平均颗粒尺寸是，但不局限于，优选10μm至200μm，更优选10-150μm，更优选10μm至100μm，因为通过使用具有大平均颗粒尺寸的低取代的羟丙基纤维素制备的制剂在口腔崩解后在口腔中产生砂质感。为了获得期望的颗粒尺寸，可以任选地用，例如，空气流磨机和锤磨机研磨低取代的羟丙基纤维素。低取代的羟丙基纤维素的含量通常为3-20wt%和优选5-10wt%，按外层的全部重量100wt%计。
(c-4)羧甲纤维素(CMC)
本文中使用的羧甲纤维素未被特别地限制，但适应于日本药典的羧甲纤维素可以在本文中使用。从在口腔中的感觉方面出发，用作原材料的羧甲纤维素的平均颗粒尺寸是，但不局限于，优选10μm至200μm，更优选10μm至150μm，和更优选10μm至100μm，因为通过使用具有大平均颗粒尺寸的羧甲纤维素制备的制剂在口腔崩解后在口腔中产生砂质感。为了获得期望的颗粒尺寸，可以任选地用，例如，空气流磨机和锤磨机研磨羧甲纤维素。羧甲纤维素的含量通常为3-20wt%和优选5-10wt%，按外层的全部重量100wt%计。
在如上所述的特定成分之中，其优选的实例包括聚乙烯聚吡咯烷酮，淀粉和低取代的羟丙基纤维素；更优选聚乙烯聚吡咯烷酮和淀粉；和更优选聚乙烯聚吡咯烷酮和玉米淀粉。从硬度和可崩解性的平衡方面出发，特定成分的最优选的实例是聚乙烯聚吡咯烷酮。如果在本文中使用的特定成分包含淀粉和一种或多种特定成分，特定成分的总量通常是6-43wt%和优选25-40wt%，按外层的全部重量100wt%计。如果以上除淀粉以外的特定成分由两种或更多种成分组成，除淀粉以外的特定成分的总量通常是6-20wt%，和优选6-10wt%，按外层的全部重量100wt%计。
另外的制剂成分
除上述成分外，另外的制剂成分可以被添加至本发明的口腔崩解片剂的外层中。至于本发明中的“另外的制剂成分”，任何制剂成分可以在本文中使用，只要该成分对片剂的硬度和崩解时间不产生影响或产生很少的影响且在制剂方面没有任何障碍。本文中使用的另外的成分包括，例如，其它的填料，崩解剂，粘结剂，甜味剂，味道矫味剂/气味矫味剂，稳定剂，表面活性剂，流化剂，抗静电剂，包衣剂，润滑剂，颜料，香料等。“另外的制剂成分”的含量为0.01-25wt%，按外层100wt%计。
润滑剂
在本发明中，优选地，片剂在它的外层中包含在上述另外的制剂成分中的润滑剂。润滑剂包括，例如，硬脂酸，硬脂酸金属盐(metallic stearate)，十八烷基富马酸钠(sodium stearyl fumarate)，脂肪酸的蔗糖酯，滑石(talc)，氢化油，和聚乙二醇(macrogol)。硬脂酸金属盐包括，例如，硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸铝等。就生产的简易性而言，本文中使用的润滑剂优选包括硬脂酸和硬脂酸金属盐，尤其是硬脂酸镁。另一方面，从硬度和可崩解性的平衡以及生产的简易性的角度出发，优选十八烷基富马酸钠。在配制过程之前的润滑剂的平均颗粒尺寸为0.5μm至50μm和优选1μm至30μm。润滑剂的含量通常为0.01-2.5wt%，优选0.01-2wt%，和更优选0.01-1wt%，按外层100wt%计。在本发明中，润滑剂可以通过外部润滑法或内部润滑法添加至制剂中。
(2)内芯
在本发明中，内芯不局限于任何具体的一种，只要内芯具有良好的口腔崩解和分散性。即使当片剂的内芯具有差的可成形性时，本发明的外层可以提供整个片剂足够的硬度，因此本发明对于含有包含“具有差的可成形性的粉末/粒状材料”的内芯的片剂也是有效的。“具有差的可成形性的粉末/粒状材料”是指包含具有差的可成形性的粉末和/或粒状材料的粉末/粒状材料；并且这也意味着即使压缩成功也不可能得到被压制的物质或具有非常低硬度的被压制的物质。具体地，这表示当物质(50mg)在4kN的压力下被压缩成片剂(直径6mm)时，即使压缩成功也不能得到被压制的物质或得到具有非常低硬度(10N或更少)的被压制的物质。从在口腔中的感觉方面出发，本文中使用的“具有差的可成形性的粉末/粒状材料”的平均颗粒尺寸是，但不局限于，通常3mm或更小，优选1mm或更小，更优选300μm或更小，和最优选150μm或更小。在本发明中，优选内芯包含活性成分，例如，包括包含活性成分的功能颗粒(例如小胶囊和包衣的颗粒)；活性成分的粉末；或通过添加添加剂至所述的包含活性成分的功能颗粒(例如小胶囊和包衣的颗粒)，或活性成分的粉末而制备的混合粉末或粒状材料来改进流动性，分散性和粘附性。
所述粒状材料可以通过，例如，流化床造粒，挤出法，干燥过程压缩和粒化方法，转子造粒方法，转子流化床造粒方法，高速混合机粒化方法，和断裂造粒方法制备。
包含活性成分的功能颗粒可以按照，例如，JP 3(1991)-130214 A，JP 2007-063263 A， WO 2005/055989，和JP 2002-332226 A中描述的程序来制备。具体地，在功能颗粒中的小胶囊包括，例如，广义术语中的微胶囊，例如微胶囊，无缝的胶囊，迷你型软胶囊，和微球。
在功能颗粒中的包衣的颗粒包括，例如，聚合物包衣的颗粒，蜡包衣的颗粒，和糖包衣的颗粒。它还包括通过高压压片可能失活的颗粒，例如含有酶的颗粒。如上所述的各种包衣的颗粒包括，例如，通过用包衣层包衣颗粒(granular particles)制备的颗粒(granules)，在它们的颗粒中包含芯的颗粒，和通过用包衣层包衣在它们的颗粒中包含芯的颗粒制备的颗粒；其被设计以便改进缓释，肠溶性，胃溶性，耐热性，耐光性，稳定性或苦味。在本发明中，术语“包衣的”或“包衣”包括用包衣材料覆盖活性成分的整个或一部分表面。作为用于这种包衣的装置，可以提及普通的流化床造粒机(包括转子流化床造粒机，Wurster流化床造粒机等)；为了抑制步骤中的颗粒粗化，优选装备有用于从侧面强制循环的装置的改进的Wurster流化床造粒机(例如，SPC，由POWREX CORPORATION生产，等)，装备有磨碎装置(筛子叶轮式(screen impeller)，叶片定子式(blade stator)，左右交叉螺纹(cross screws)，碎块机等)的杂化流化床造粒机(例如，超细颗粒包衣和粒化加工装置SFP-01，由POWREX CORPORATION生产，等)，及旋转流化床造粒机(例如，OMNITECS，由NARA MACHINERY CO. LTD.生产，等)。作为用于喷雾干燥的装置，可以使用普通的喷雾干燥器(由OKAWARA CORPORATION生产，由OHKAWARA KAKOKI CO. LTD.生产，由Yamato生产，由Niro生产，等)。
用于制备如上所述的功能颗粒的内芯的材料包括，例如，市售可得的微晶纤维素球，蔗糖-淀粉球形颗粒，纯化的蔗糖球形颗粒，乳糖-结晶纤维素球形颗粒，D-甘露糖醇，脱水磷酸氢钙，氧化镁，氢氧化镁等。
活性成分
用于本发明的口腔崩解片剂的活性成分不局限于任何具体的一种，只要该活性成分被用作药物活性成分用于治疗和预防疾病且是可口服给予的。活性成分包括，例如，滋养强壮剂(alimentary roborants)；解热镇痛消炎药(antipyretic analgesic antiphlogistics)；精神药(psychotropic agents)；安眠药(hypnotics)；解痉药(antispasmodics)；中枢神经系统作用药物(central nervous system acting drugs)；大脑代谢改进剂(cerebral metabolism improving agents)；大脑循环改进剂(cerebral circulation improving agents)；抗癫痫药(antiepileptics)；拟交感神经药(sympathomimetics)；消化剂(digestants)；抗溃疡药(antiulcer agents)；胃肠动力药(prokinetic agents)；抗酸药(antacids)；止咳祛痰药(antitussive expectorants)；蠕动剂(antimotility agents)；止吐药(antiemetics)；呼吸兴奋药(respiratory stimulants)；支气管扩张药(bronchodilators)；抗过敏药(antiallergic agents)；强心剂(cardiacs)；抗心律失常药(antiarrhythmic agents)；利尿剂(diuretics)；血管收缩剂(vasoconstrictor)；冠状动脉血管扩张剂(coronary vasodilators)；血管扩张剂(vasodilator agents)；周围血管扩张药(peripheral vasodilators)；抗高血脂药(antihyperlipemic drugs)；利胆剂(cholagogues)；化疗药物(chemotherapeutics)；用于糖尿病并发症的药物(drugs for diabetic complications)；骨质疏松治疗药物(osteoporosis treating drugs)；抗风湿药(antirheumatics)；骨骼肌松弛药(skeletal muscle relaxants)；痛风抑制剂(gout suppressant)；抗凝血剂(anticoagulants)；抗肿瘤剂(antineoplastic agents)等。本文中使用的活性成分可以是其盐或游离形式，只要它是药学可接受的。它也可以是溶剂化物例如醇化物和水合物的形式。而且，以上活性成分可以单独或以其两种或更多种类型组合使用。
当本发明的内芯包含活性成分时，活性成分在内芯中的含量是，但未被特别地限制于，0.1-100wt%和优选1-95wt%，按内芯100wt%计。本发明中“活性成分在内芯中的含量”是基于通常用作药物的“药物活性成分”的形式，即，在药物是盐的形式的情况下，它是基于盐的量。同样，上述活性成分可以被添加至外层至对最终制剂的硬度和口腔崩解时间没有作用或有很小作用的程度。
(3)压制包衣的口腔崩解片剂的方法
本发明的压制包衣的口腔崩解片剂可以使用能够制备压制包衣的制剂的已知的压片机来制备。在它的内芯中含有大量微胶囊类功能颗粒的压制包衣的口腔崩解片剂可以使用WO 2005/097041等中公开的用于压制包衣的制剂的压片机，或用于制备具有差的可成形的内芯的压制包衣的制剂的类似的压片机或方法来制备。
本发明的压制包衣的口腔崩解片剂的实验室程序包括以下：
将如上所述的成分(a)至(c)的混合物置于直径对应于期望内芯的直径的模具内，并平缓地摇动该模具以使粉末的表面(其是外层的下部)平滑。在混合物上，放置适量的作为用于内芯的成分的具有差的可成形性的粉末/粒状材料，并使用手动压力机在较低压力下暂时地压制该层状的材料。将该暂时压制的物质以某种方式同心地置于直径对应于最终制剂的直径的冲压机上使得外层的下部向下放置。将模具覆于其上，并将适量的另外的上述外层成分的混合物(用于外层的侧面和上部)置于暂时压制的物质上。在模具和冲压机之间的组合物最后被压制为片剂来制备压制包衣的口腔崩解片剂。
程序的另一实例包括以下：
将如上所述的成分(a)至(c)的混合物置于直径对应于期望片剂直径的模具内，并使用手动压力机在较低压力下暂时地压制。此外，将作为用于内芯的成分的具有差的可成形性的粉末/粒状材料置于直径对应于内芯直径的模具内并使用手动压力机在较低压力下暂时地压制。将用于内芯的暂时压制的物质同心地置于上述的用于外层的暂时压制的材料上。在其上覆盖模具，并将适量的另外的上述外层成分的混合物置于暂时压制的物质上。在模具和冲压机之间的组合物最后被压制为片剂来制备压制包衣的口腔崩解片剂。
外层的材料可以在压片前按照本领域中的已知方法制备为颗粒。例如，压制包衣的制剂可以使用上述成分(a)至(c)的均质混合物按照如上所述的方法制备。同样，上述的(a)至(c)中的每一个成分在压片前被粒化，添加润滑剂至粒化成分的混合物，并且然后使用所获得的混合物按照如上所述的方法可以制备压制包衣的制剂。而且，上述(a)至(c)中的每一个成分的一部分在压片前被粒化，其余的(a)至(c)的成分和润滑剂被添加至粒化成分的混合物，并且然后使用所获得的混合物按照如上所述的方法可以制备压制包衣的制剂。粒化方法包括，例如，流化床造粒，挤出法，干燥过程压缩和粒化方法，转子造粒方法，转子流化床造粒方法，高速混合/粒化方法，和断裂造粒方法。
(4)压制包衣的口腔崩解片剂
如上所述制备的压制包衣的口腔崩解片剂是指可无水给予并显示在口腔中的快速崩解的制剂。具体地，本发明的口腔崩解片剂是指主要通过唾液在大约60秒，通常45秒，优选30秒，和更优选20秒内口腔崩解的制剂。
而且，本发明的口腔崩解片剂具有足够的硬度来避免在生产过程，运输，或临床实践中碎裂或开裂。如果给予患者几种药物，目前为了改进药物顺应性，医院或配药房常常提供一体化包装，其中每一个包装含有每次给药时的几种药物来防止患者忘记服药或在服药上发生错误。为了用这样的方式处理片剂，同样期望的是片剂具有足够的硬度以避免碎裂或开裂。尤其是，本发明的口腔崩解片剂具有双层结构，其使得片剂相对于通常的口腔崩解片剂更容易碎裂或开裂，因此希望本发明的片剂比通常片剂更硬。具体地，本发明的口腔崩解片剂具有2.0N/mm2或更大，和优选2.5N/mm2或更大的绝对硬度。
本发明最终制剂的压制包衣的口腔崩解片剂的形状可以是，但未被特别地限制于，圆形片剂，圆形R-片剂，具有有角弯头的(angular corners)圆形片剂，各种不规则形状的片剂等。本发明的圆形片剂，圆形R-片剂，和圆形斜缘片剂的直径通常是5mm至16mm，和优选7mm至10mm。
在本发明中，“内芯的厚度的比例”通常是30-80%，优选30-70%，和更优选30-60%。本文中使用的外层的厚度通常是0.5mm至2.0mm，优选0.5mm至1.5mm，和更优选0.5mm至1.0mm。
在本发明中，内芯的体积百分比，按最终制剂100%计，是10-60%和优选15-50%。
本发明的压制包衣的口腔崩解片剂应当满足在口腔中的可崩解性和足够的硬度来维持当在生产过程，分配过程，临床实践等中处理时作为制剂的它的形式。要求外层具有足够的硬度，因为本发明的特征是本发明的制剂含有具有差的可成形性的粉末/粒状材料作为它的内芯。另外，与没有芯的常规口腔崩解片剂相比，外层的较高硬度是必需的。与常规片剂相比，外层较低的孔隙度是优选的，以便可以实现足够的硬度。片剂的外层具有优选1-20%和更优选1-15%的孔隙度。
实施例
在下文中，用以下实施例来进一步说明本发明，但本发明不应该被解释为限制与此。
除非另作说明，用于实施例的甘露糖醇；乳糖；十八烷基富马酸钠；玉米淀粉；硬脂酸镁；羧甲纤维素；低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)；微晶纤维素球；微晶纤维素和聚乙烯聚吡咯烷酮如下：
甘露糖醇(Pearlitol 50C；由ROQUETTE生产)；
乳糖水合物(Pharmatose 200M：由DMV International生产)；
十八烷基富马酸钠(PRUV：由Kimura Sangyo Co., Ltd.生产)；
玉米淀粉[(XX16)W：由Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd.生产]；
硬脂酸镁(轻质和植物性：由Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.生产)；
羧甲纤维素(NS-300：由Gotoku Chemical Co., Ltd.生产)；
低取代的羟丙基纤维素(LH-21：由Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.生产)；
微晶纤维素球(CELPHERE? CP-203：由Asahi KASEI Chemicals Co., Ltd.生产)；
微晶纤维素(CEOLUS? PH-101或CEOLUS? PH-301，CEOLUS? KG-802，CEOLUS? KG-1000：全部由Asahi KASEI Chemicals Co. Ltd.生产)；及
聚乙烯聚吡咯烷酮(KOLLIDON? CL：由BASF Japan Ltd.生产，或Polyplasdone XL-10：由ISP Japan Ltd.生产)。
实施例1-1至1-5：特定成分的研究
<压制包衣的口腔崩解片剂的制备>
按照表1-1中所示的配方制备五种制剂，其中外层中的每一个特定成分彼此不同。首先，混合每一个外层的成分。将每一个混合物的一部分(40mg)置于模具内(直径6mm)，并平缓地摇动该模具以使粉末的表面(其是外层的下部)平滑。在混合物上，放置作为用于内芯的成分的50mg的微晶纤维素球(CELPHERE，CP-203)，然后使用手动压力机(油压机系统，由RIKEN生产)在低压力(3kN)下暂时地压制该层状的材料。将该暂时压制的物质以某种方式同心地置于冲压机(直径8mm)上使得外层的下部向下放置。将模具(直径8mm)覆盖于其上，并将另外的上述外层成分的混合物(用于外层的侧面和上部，140mg)置于暂时压制的物质上。在冲压机和模具之间的组合物在实施例1-2和1-5中在15kN，在其它实施例中在10kN的压力下最后被压制来制备期望的压制包衣的口腔崩解片剂。此外，通过在冲压机/模具(直径6mm)内在4 kN的压力下只压制本文中使用的微晶纤维素球(CELPHERE CP-203)而制备的压制片剂(50mg)的硬度小于10N。
表1-1：配方(mg)
表1-2. 外层中的配制比(wt%)
测定了产品片剂的口腔崩解时间，硬度，和厚度；计算了其绝对硬度和HDBI。结果列于表1-3来显示产品片剂的物理性能。实施例1-1至1-4中制备的片剂，其在它们的外层中包含羧甲纤维素，玉米淀粉，L-HPC或聚乙烯聚吡咯烷酮的任何一种，达到30秒或更少的口腔崩解时间，2.0N/mm2或更大的绝对硬度，及高数值的HDBI(其是硬度和可崩解性的平衡的指标)。而且，所有的制剂在口腔中具有良好的感觉且不干燥。在所有这些制剂中，测定的外层下部的孔隙度是20%或更少。在制剂包含聚乙烯聚吡咯烷酮作为特定成分(实施例1-2)的情况下，HDBI的值是最高的。并且，即使当实施例1-2中使用的甘露糖醇被如实施例1-5中的乳糖替换时，实施例1-5的片剂同样达到30秒或更少的口腔崩解时间，2.0N/mm2或更大的绝对硬度，及高数值的HDBI(其是硬度和可崩解性的平衡的指标)。
表1-3. 片剂的物理性能
对比例1-1至1-3：无特定成分或微晶纤维素的片剂(案例1)
按照表2-1中所示的配方以与实施例1-1同样的方式制备数个制剂，其中它们的外层缺少特定成分或者微晶纤维素。这里使用的甘露糖醇是Mannite S(由Towa Kasei Co., Ltd.生产)。最终压缩为片剂在对比例1-1和1-2中以4kN和15kN的压力，在对比例1-3中以15kN的压力进行。
表2-1. 配方(mg)
表2-2. 外层中的配制比(wt%)
测定了产品片剂的口腔崩解时间，硬度，和厚度；计算了其绝对硬度和HDBI。结果列于表2-3来显示产品片剂的物理性能。在对比例1-1至1-3中制备的片剂在它们的外层中缺少本发明的特定成分或微晶纤维素；尽管对比例1-1的片剂勉强设法达到30秒或更少的口腔崩解时间和2.0N/mm2或更大的绝对硬度，其它对比例的片剂具有低的绝对硬度。尤其是，对比例中的所有片剂具有低HDBI值，即，少于0.1，其中HDBI象征硬度和可崩解性的平衡。
表2-3. 片剂的物理性能
对比例1-4：无特定成分的片剂(即具有专利参考文献2的外层的片剂)(案例2)
按照表2-4所示的配方(即与专利参考文献2中制剂实施例的配方类似的配方)以与实施例1-1同样的方式制备制剂，其中它的外层不包含本发明的特定成分等。最终压缩为片剂在10kN的压力下进行。注意在本文中使用的模具和冲压机内施加少量的硬脂酸镁。这里使用的Cellactose 80是由MEGGLE Co., Ltd.生产的。
表2-4. 配方(mg)
表2-5. 外层中的配制比(wt%)
测定了产品片剂的口腔崩解时间，硬度，和厚度；计算了其绝对硬度和HDBI。结果列于表2-6来显示产品片剂的物理性能。产品片剂在口腔中不崩解。
表2-6. 片剂的物理性能
对比例1-5：无特定成分的片剂(即具有专利参考文献1的外层的片剂)(案例3)
按照表2-7中所示的配方以与实施例1-1同样的方式制备制剂，其中它的外层不包含本发明的特定成分。最终压缩为片剂在10kN的压力下进行。这里使用的外层的成分和其比例与在专利参考文献1的测试实施例6中使用的那些相同(60mg的赤藓(糖)醇，19.5mg的微晶纤维素，和0.5mg的硬脂酸镁)。
表2-7. 配方(mg)
表2-8. 外层中的配制比(wt%)
测定了产品片剂的口腔崩解时间，硬度，和厚度；计算了其绝对硬度和HDBI。结果列于表2-9来显示产品片剂的物理性能。当使用专利参考文献1的测试实施例6中描述的外层制备包含不可成形颗粒的压制包衣的片剂时，其口腔崩解时间是快速的，但其绝对硬度是不足和低的(即，小于1N/mm2)。
因此，推断当专利参考文献1中公开的外层成分被用于制备其内芯包含不具有可成形性的颗粒的压制包衣的片剂时，所制备的片剂不能提供用于整个片剂的足够的硬度。
表2-9. 片剂的物理性能
实施例2-1至2-6和对比例2-1：微晶纤维素的比例
按照表3-1中所示的配方以与实施例1-1同样的方式制备数个制剂，其中外层中微晶纤维素的各数量彼此不同。最终压缩为片剂在对比例2-1和实施例2-1至2-3中以15kN，在实施例2-4中以10kN，在实施例2-5和2-6中以4kN的压力进行。
表3-1. 配方(mg)
表3-2. 外层中的配制比(wt%)
测定了产品片剂的口腔崩解时间，硬度，和厚度；计算了其绝对硬度和HDBI。结果列于表3-3来显示产品片剂的物理性能。如在对比例2-1中，当微晶纤维素在外层中的含量为1%时，片剂具有小于2.0N/mm2的绝对硬度和低值的HDBI(其是硬度和可崩解性的平衡的指标)。相反，如在实施例2-1至2-6中，当微晶纤维素在外层中的含量为10-90%时，片剂达到30秒或更短的口腔崩解时间，2.0N/mm2或更大的绝对硬度，及高值的HDBI(其是硬度和可崩解性的平衡的指标)。
从在口腔中的感觉的角度来看，微晶纤维素在外层中的优选含量为70%或更少，因为具有其高含量的片剂在给药时具有砂质感。另一方面，从硬度的角度来看，微晶纤维素在外层中的优选含量为20%或更多，因为这些片剂具有2.5N/mm2或更大的绝对硬度。而且，在微晶纤维素在外层中的含量为20-30%的情况下，片剂达到最高值的HDBI(其是硬度和可崩解性的平衡的指标)。
表3-3. 片剂的物理性能
实施例3-1至3-2和对比例3-1至3-2：特定成分(聚乙烯聚吡咯烷酮)的比例
按照表4-1中所示的配方以与实施例1-1同样的方式制备数个制剂，其中外层中聚乙烯聚吡咯烷酮的各数量彼此不同。最终压缩为片剂在对比例3-1和实施例3-1中以15kN，在实施例3-2中以10kN，在对比例3-2中以4kN的压力进行。
表4-1. 配方(mg)
表4-2. 外层中的配制比(wt%)
测定了产品片剂的口腔崩解时间，硬度，和厚度；计算了其绝对硬度和HDBI。结果列于表4-3来显示产品片剂的物理性能。如在实施例3-1和3-2中，当聚乙烯聚吡咯烷酮在外层中的含量为5-20%时，片剂达到30秒或更短的口腔崩解时间，2.0N/mm2或更大的绝对硬度，及高值的HDBI(其是硬度和可崩解性的平衡的指标)。相反，如在对比例3-1和3-2中，当聚乙烯聚吡咯烷酮在外层中的含量过低(即1%)或过高(即40%)时，任何一个的片剂具有低值的HDBI(其是硬度和可崩解性的平衡的指标)。
表4-3. 片剂的物理性能
实施例4-1至4-2和对比例4-1：特定成分(玉米淀粉)的比例
按照表5-1中所示的配方以与实施例1-1同样的方式制备数个制剂，其中外层中玉米淀粉的各数量彼此不同。最终压缩为片剂在对比例4-1和实施例4-1中以10kN，在实施例4-2中以15kN的压力进行。
表5-1. 配方(mg)
表5-2. 外层中的配制比(wt %)
测定了产品片剂的口腔崩解时间，硬度，和厚度；计算了其绝对硬度和HDBI。结果列于表5-3来显示产品片剂的物理性能。如在实施例4-1和4-2中，当玉米淀粉在外层中的含量为5-40%时，片剂达到30秒或更短的口腔崩解时间，2.0N/mm2或更大的绝对硬度，及高值的HDBI(其是硬度和可崩解性的平衡的指标)。相反，如在对比例4-1中，当玉米淀粉在外层中的含量过低(即1%)时，片剂具有至少30秒的缓慢的口腔崩解时间，和同样低值的HDBI(其是硬度和可崩解性的平衡的指标)。
表5-3. 片剂的物理性能
实施例5-1至5-4：微晶纤维素的类型
按照表6-1中所示的配方以与实施例1-1同样的方式制备数个制剂，其中外层中微晶纤维素的各类型彼此不同。最终压缩为片剂在15kN的压力下进行。
表6-1. 配方(mg)
表6-2. 外层中的配制比(wt %)
测定了产品片剂的口腔崩解时间，硬度，和厚度；计算了其绝对硬度和HDBI。结果列于表6-3来显示产品片剂的物理性能。尽管如在实施例5-1至5-4中，外层中微晶纤维素的各类型不同，所有的片剂达到30秒或更短的口腔崩解时间，2.0N/mm2或更大的绝对硬度，及高值的HDBI(其是硬度和可崩解性的平衡的指标)。当KG-802或KG-1000用作外层的微晶纤维素时，任何一个片剂达到0.2或更大的HDBI值(其中HDBI是硬度和可崩解性的平衡的指标)来得到具有优选平衡的片剂。
表6-3. 片剂的物理性能
实施例6-1至6-3：润滑剂的类型
按照表7-1中所示的配方以与实施例1-1同样的方式制备数个制剂，其中外层中润滑剂的各类型彼此不同。最终压缩为片剂在15kN的压力下进行。
表7-1. 配方(mg)
表7-2. 外层中的配制比(wt %)
测定了产品片剂的口腔崩解时间，硬度，和厚度；计算了其绝对硬度和HDBI。结果列于表7-3来显示产品片剂的物理性能。尽管如在实施例6-1至6-3中，外层中润滑剂的各类型不同，所有的片剂达到30秒或更短的口腔崩解时间，2.0N/mm2或更大的绝对硬度，及高值的HDBI(其是硬度和可崩解性的平衡的指标)。
表7-3. 片剂的物理性能
实施例7-1至7-5：组合数个特定成分
按照表8-1中所示的配方以与实施例1-1同样的方式制备数个制剂，其中外层中包含两个或更多个特定成分。最终压缩为片剂在实施例7-1和7-3中以10kN，在其它实施例中以15kN的压力进行。
表8-1. 配方(mg)
表8-2. 外层中的配制比(wt %)
测定了产品片剂的口腔崩解时间，硬度，和厚度；计算了其绝对硬度和HDBI。结果列于表8 - 3来显示产品片剂的物理性能。即使在其中外层包含两个或更多个特定成分的情况下，片剂达到30秒或更短的口腔崩解时间，2.0N/mm2或更大的绝对硬度，及高值的HDBI(其是硬度和可崩解性的平衡的指标)。外层的孔隙度在实施例7-1中为9%及在实施例7-3中为10%。
表8-3. 片剂的物理性能
实施例8-1至8-2：内芯的厚度比
按照表9-1中所示的配方制备两种制剂，其中各自的内芯的厚度比彼此不同。首先，混合外层的成分。将表9-1中各“外层的重量(下部)”栏中所示数量的外层的混合物置于具有表9-1中各“内芯”栏所示的直径的模具中。平缓地摇动该模具以使粉末的表面平滑。在混合物上，放置表中所示数量的微晶纤维素球(CELPHERE CP-203)，并使用手动压力机(油压机系统，由RIKEN生产)在3kN的低压力下暂时地压制该层状材料。将该暂时压制的物质以某种方式同心地置于冲压机(直径8mm)上使得外层的下部向下放置。将模具(直径8mm)覆盖在其上，并在其中添加表9-1中各“外层的重量(侧面和上部)”栏中所示数量的另外的上述的外层成分的混合物。在模具和冲压机之间的组合物最后被压制来制备压制包衣的口腔崩解片剂。最终压缩为片剂在4kN的压力下进行。
表9-1. 配方(mg)
表9-2. 外层中的配制比(wt %)
测定了产品片剂的口腔崩解时间，硬度，和厚度；计算了其绝对硬度和HDBI。结果列于表9-3来显示产品片剂的物理性能。在其中内芯的厚度比为32-54%的情况下，片剂达到30秒或更短的口腔崩解时间，2.0N/mm2或更大的绝对硬度，及高值的HDBI(其是硬度和可崩解性的平衡的指标)。
表9-3. 片剂的物理性能
实施例9-1：包含活性成分的压制包衣的口腔崩解片剂
(1)制备包含对乙酰氨基酚(acetaminophen)的颗粒(由Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd.生产)
涂布对乙酰氨基酚来制备涂覆率为10wt%的包含对乙酰氨基酚的颗粒。本文中使用的包衣材料分别包含100：25：50(wt%)的AquacoatTM(由Asahi Kasei Chemical Co., Ltd.生产)，三醋精(triacetin)和甘露糖醇。按照表10-1中所示的配方以与实施例1-1同样的方式制备包含活性成分的制剂。最终压缩为片剂在4 kN的压力下进行。
表10-1. 配方(mg)
表10-2. 外层中的配制比(wt %)
测定了产品片剂的口腔崩解时间，硬度，和厚度；计算了其绝对硬度和HDBI。结果列于表10-3来显示产品片剂的物理性能。片剂达到30秒或更短的口腔崩解时间，2.0N/mm2或更大的绝对硬度，及高值的HDBI(其是硬度和可崩解性的平衡的指标)。因此，推断包含活性成分的片剂也可以提供具有良好性能的压制包衣的口腔崩解片剂。
表10-3. 片剂的物理性能
(2)制备包含Gasmotin的颗粒
在567g的纯净水中添加31.5g的聚山梨(糖)醇酯80[日本药典聚山梨(糖)醇酯80(HX)：由NOF Co., Ltd.生产]并将混合物充分混合。然后，向其中添加73.5g的滑石(由Hayashi Kasei Co., Ltd.生产)和52.5g的交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol：由FMC BioPolymer Co., Ltd.生产)并将混合物充分搅拌(“混合物I”)。分开地，将另外的氢氧化钠(2.85g)/纯净水(67.65g)的溶液缓慢添加至705g的甲基丙烯酸共聚物LD(POLYQUID PA-30S：由Sanyo Chemical Industries Ltd.生产)并搅拌该混合物(“混合物II”)。在混合物I中添加待悬浮的混合物II。通过筛子(177μm)筛分该悬浮液得到涂层分散体。
通过筛子(500μm)筛分346.5g的Gasmotin和3.5g的轻质无水硅酸(Aerosil 200：由Nippon Aerosil Co., Ltd.生产)并在聚乙烯袋中充分混合来制备包含药物的组合物。然后，将该组合物放入装备有强制循环装置的Wurster流化床造粒机(改进的Wurster流化床造粒机，MP-01 SPC，由Powrex Co.生产)，并喷雾上述制备的涂层分散体。喷雾在入口空气温度80℃至90℃和出口空气温度26℃至30℃下进行，并且在下述条件下从底部喷雾装置喷射喷雾液体时进行生产：流速10g/min至12g/min，喷射空气流速80L/min，喷射空气压力0.2MPa至0.3MPa，侧面空气压力0.20MPa至0.25MPa，和入口空气流速约0.30m3/min至0.55m3/min。当涂层分散体的量为约1306g时完成涂覆，干燥所得的颗粒直到出口空气温度达到42℃。所得到的颗粒通过32目(开口：500μm)的筛子筛分来制备具有约165μm的平均颗粒尺寸的包含药物的颗粒。
按照表11-1所示的配方制备内芯中包含含有活性成分的颗粒的制剂。包含Gasmotin的颗粒，聚乙烯聚吡咯烷酮和滑石的混合物用于内芯。首先，混合外层的成分。将混合物的一部分(40mg)置于模具内(直径6mm)并平缓地摇动该模具以使粉末的表面(其是外层的下部)平滑。在混合物上，放置50mg的内芯的混合物，然后使用手动压力机(油压机系统，由RIKEN生产)在低压力(3kN)下暂时地压制该层状材料。将该暂时压制的物质以某种方式同心地置于冲压机(直径8mm)上使得外层的下部向下放置。将模具(直径8mm)覆盖于其上，并将另外的上述外层成分的混合物(用于外层的侧面和上部，140 mg)置于暂时压制的物质上。在模具和冲压机之间的组合物最后在4kN的压力下压制来制备期望的压制包衣的口腔崩解片剂。
表11-1. 配方(mg)
表11-2. 外层中的配制比(wt %)
测定了产品片剂的口腔崩解时间，硬度，和厚度；计算了其绝对硬度和HDBI。结果列于表11-3来显示产品片剂的物理性能。片剂达到30秒或更短的口腔崩解时间，2.0N/mm2或更大的绝对硬度，及高值的HDBI(其是硬度和可崩解性的平衡的指标)。因此，推断包含活性成分的片剂也可以提供具有良好性能的压制包衣的口腔崩解片剂。
表11-3. 片剂的物理性能
对比例5-1至5-4：普通片剂(即没有芯的片剂)
使用实施例1-1所示的外层成分制备普通片剂(即不包含内芯的片剂)。首先，以表中所示的比例均匀混合表12-1所示的成分。在4，10，15或20kN的压力下将该混合物(230mg)压缩成片剂(直径8mm)来制备每个普通片剂。
表12-1. 配方(mg)
表12-2. 配制比(wt %)
测定了产品片剂的口腔崩解时间，硬度，和厚度；计算了其绝对硬度和HDBI。结果列于表12-3来显示产品片剂的物理性能。
当以15 kN或更大的压力压缩片剂时，它们的口腔崩解时间为30秒或更长。当以4 kN的压力压缩片剂时，它的绝对硬度小于1.0。与压缩压力无关，所有的片剂具有0.15或更小的HDBI值，其中HDBI是硬度和可崩解性的平衡的指标。
表12-3. 片剂的物理性能
对比例6-1：均匀包含没有可成形性的颗粒的普通片剂(即没有芯的片剂)
实施例1-1中所示的内芯和外层的成分的混合物用于制备其中没有可成形性的颗粒均匀分布于片剂中的普通片剂。首先，以表中所示的比例均匀混合表13-1所示的成分。在10kN的压力下将该混合物压缩成片剂(直径8mm)来制备正常片剂。
注意在与实施例1-1中压制包衣的片剂相同的条件下(例如各成分含量/片剂，片剂的重量，片剂的直径和压缩力是相同的)制备普通片剂，且两片剂(即普通片剂和压制包衣的片剂)只在结构和不可成形的颗粒的分布方面不同。
表13-1. 配方(mg)
表13-2. 配制比(wt %)
测定了产品片剂的口腔崩解时间，硬度，和厚度；计算了其绝对硬度和HDBI。如表13-3所示，与压制包衣的片剂相比，普通片剂具有低绝对硬度和缓慢的口腔崩解时间。
因此，对于包含大量不可成形性颗粒的口腔崩解片剂，推断与其中颗粒均匀分布的普通常片剂相比，内部包含颗粒的压制包衣的片剂具有优选的物理性能。
表13-3. 片剂的物理性能
工业实用性
本发明可以提供压制包衣的口腔崩解片剂，其中它的内芯具有差的可成形性并且其具有硬度和可崩解性之间优选的平衡。
机译： 直接压制赋形剂的口腔崩解片剂及其制造方法和口腔崩解片剂
机译： 控释的口腔崩解片剂，其包括：i）含有兰索拉唑的颗粒和包含共聚物的包衣层;和（ii）含有兰索拉唑的颗粒和包含共聚物和聚合物粒剂的包衣层，平均年均不超过500微米。
机译： 包含羟考酮包衣的核心的颗粒以及用于口腔崩解的片剂及其制造方法
