注射用头孢唑肟钠及其制备方法、原料药头孢唑肟钠的合成方法

摘要

本发明提供了注射用头孢唑肟钠及其制备方法、原料药头孢唑肟钠的合成方法；本发明所提供的注射用头孢唑肟钠粒径范围适中，具有纯度高、杂质的含量少，质量更优良更稳定，澄明度更好等优点，既能保证生产中的分装效率高，装量差异小，又能保证临床应用中药品溶解速率快，溶解性好；注射用头孢唑肟钠的制备方法工艺简单、能耗低、对设备要求低、成本低廉，适于大规模工业化生产和应用，具有广泛的应用前景；原料药头孢唑肟钠的合成方法工艺简单、能耗低、对设备要求低、成本低廉，适于大规模工业化生产和应用。

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别是涉及注射用头孢唑肟钠及其制备方法、原料药头孢唑肟钠的合成方法。

背景技术

头孢唑肟钠，英文名为:Ceftizoxime Sodium，化学名称为:(6R,7R)-7-[(Z)-2-（2-氨基-4–噻唑基）-2-甲氧亚氨基乙酰胺基]-8-氧代-5-硫杂-1-氨杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐。

分子式:C₁₃H₁₂N₅NaO₅S₂

分子量:405.38

结构式为式G：

头孢唑肟钠是由日本藤泽药品工业株式会社开发的第三代头孢菌素类抗生素，于1982年首先在日本上市，商品名为Ceftizox。本品作为第三代头抱菌素抗生素，其作用机制为通过抑制细菌细胞壁粘肤的生物合成而达到杀菌作用，具有广谱、高效、耐酶、低毒和能通过血脑屏障的特点。对多种革兰阳性菌和革兰阴性菌产生的广谱β-内酰胺酶(包括青霉素酶和头孢菌素酶)稳定。对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌等肠杆菌科细菌有强大抗菌作用，铜绿假单胞菌等假单胞菌属和不动杆菌属对本品敏感性差。头孢唑肟对流感嗜血杆菌和淋病奈瑟球菌有良好抗菌作用。对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的作用较第一、第一代头孢菌素为差，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和肠球菌属对本品耐药，各种链球菌对本品均高度敏感。消化球菌、消化链球菌和部分拟杆菌属等厌氧菌对本品多呈敏感，艰难梭菌对本品耐药。临床上用于治疗敏感菌所致的下呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染、肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致脑膜炎和单纯性淋病。

关于原料药头孢唑肟钠的合成，美国专利US4427674中公开了2条合成路线，第1条是以7-苯乙酰氨基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯为原料，在C7位侧链引入2-顺-甲氧亚氨基-2-(2-甲酰氨基)噻唑乙酸，之后脱去C4位引入侧链的保护基团，得到头孢唑肟酸，再与成盐剂制得头孢唑肟钠，此路线多次脱去保护基团，延长了反应步骤，增加了操作程序及生产成本。第2条是以7-氨基-3-去甲基-3-头孢烷酸(7-ANCA)为原料与氨噻肟乙酸直接缩合得头孢唑肟酸再成盐，此路线副反应较多，所得产物需经柱层析纯化。

头孢唑肟钠在临床上通常是以注射用头孢唑肟钠的形式进行使用。注射用头孢唑肟钠的粒径影响药品分装的流动性和药品的溶解速率，一般来说，粒径越大，流动性越好，即药品分装效率提高，装量差异小，但溶解性降低，溶解速率减慢；反之，粒径越小，流动性越差，即药品分装效率降低，装量差异大，但溶解性提高，溶解速率加快。因此，粒径太大或太小均会对药品的分装及溶解性产生影响。

发明内容

为解决上述问题，本发明的第一目的在于提供注射用头孢唑肟钠，该注射用头孢唑肟钠溶解后澄明度好，水溶液中稳定性好，既能保证生产中的分装效率高、装量差异小，又能保证临床应用中药品溶解速率快，溶解性好。

本发明的第二目的在于提供注射用头孢唑肟钠的制备方法，该方法分装效果分装效果较好，溶解性好。

本发明的第三目的在于提供一种原料药头孢唑肟钠的合成方法，该方法原料成本较低，合成工艺难度较小，反应条件温和，产品质量稳定可靠。

本发明提供了原料药头孢唑肟钠的合成方法，包括以下步骤：

1)制备如式B所示的化合物叔丁氧羰基氨基噻肟乙酸

取如式A所示的化合物2-（2-氨基-4-噻肟基）-2-甲氧亚氨基乙酸，加入二氧六环-水混合溶液中，溶解，三乙胺调pH至碱性，冰水浴中加入二碳酸二叔丁酯反应，盐酸调节pH，析出白色固体，抽滤，氯仿冲洗滤饼，减压干燥，制得如式B所示的化合物叔丁氧羰基氨基噻肟乙酸;

式A：

式B：

2）制备如式C所示的化合物叔丁氧羰基氨基噻肟乙酸酐

取如式B所示的化合物叔丁氧羰基氨基噻肟乙酸慢慢加入到四氢呋喃中，溶解，以五氧化二磷为脱水剂，在室温下反应，反应毕，减压蒸出四氢呋喃，制得如式C所示的化合物叔丁氧羰基氨基噻肟乙酸酐；

式C：

3）制备如式D氨基噻肟乙酸酐

取如式C所示的化合物叔丁氧基氨基噻肟乙酸酐和水合肼的乙醇溶液回流反应3～5h，过滤，滤液加压蒸干，制得如式D所示的化合物氨基噻肟乙酸酐；

式D：

4）制备如式F所示的化合物头孢唑肟酸

取如式E所示的化合物7-氨基-3-去甲头孢烷酸加到氯仿中，加入三乙胺调节pH至碱性，加入步骤3)制得的如式D所示的化合物氨基噻肟乙酸酐，室温反应4～6h；反应毕，加水萃取，合并水相，加活性炭，室温脱色，过滤，用盐酸调PH值，析出淡黄色固体，抽滤，氯仿冲洗，减压干燥，制得如式F所示的化合物头孢唑肟酸；

式E:

式F：

5）制备如式G所示的化合物头孢唑肟钠粗品

取步骤4)制得的如式F所示的化合物头孢唑肟酸溶于水中，搅拌，加入三乙胺，搅拌溶解，过滤，取有机层，滴入异辛酸钠和丁醇的溶液，搅拌，缓慢滴加丁醇，搅拌，析出类白色固体，抽滤，丙酮冲洗，减压干燥，制得如式G所示的化合物头孢唑肟钠粗品；

式G：

6）制备如式G所示的化合物原料药头孢唑肟钠

在无菌室内，取如式G所示的化合物头孢唑肟钠粗品溶于水，加活性炭，室温脱色抽滤，滤液中加入无水乙醇，析晶，用丙酮冲洗，抽滤，滤液过滤，减压干燥，制得如式G所示的化合物原料药头孢唑肟钠。

式G：

优选地，所述步骤1）中三乙胺调pH至9～10，冰水浴中加入二碳酸二叔丁酯反应6～8h。

优选地，所述步骤2）中在室温下反应2～3.5h。

优选地，所述步骤4）中，加入三乙胺调节pH为9～10，用盐酸调PH值1.5～2.5。

优选地，所述步骤5）中，在0～5℃加入三乙胺，搅拌溶解，过滤，取有机层，0～5℃滴入异辛酸钠和丁醇的溶液，搅拌1～2h，缓慢滴加丁醇，搅拌1～2h。

优选地，所述步骤1）中，二氧六环-水混合溶液为二氧六环：水=2:1，盐酸调pH至4.5～5.5。

优选地，所述步骤6）中，析晶温度为0～5℃，用丙酮50ml冲洗3遍，抽滤，滤液用0.22um滤膜过滤。

本发明提供了原料药头孢唑肟钠的合成方法，具有以下有益效果：

1.本发明所得原料药头孢唑肟钠纯度高，其纯度不低于99%；

2.本发明纯化过程无污染、成本低，所有溶剂均可回收使用，便于工业连续生产；

3.本发明在精制过程中除去了较多不溶性杂质，提高了注射用头孢唑肟钠在水中的溶解性，同时提高其水溶液的稳定性；

4.本发明方法合成的原料药头孢唑肟钠质量优良，克服了由原料药头孢唑肟钠纯度不高引起的溶解后澄明度差和水溶液稳定性差等缺陷，所述注射用头孢唑肟钠溶解后的澄明度和其水溶液稳定性比目前临床所用注射用头孢唑肟钠有很大的提高。

本发明还提供了注射用头孢唑肟钠及其制备方法。

注射用头孢唑肟钠的制备方法包括制备原料药头孢唑肟钠以及将原料药头孢唑肟钠无菌精制或者无菌精制和粉碎后再进行无菌分装，其中，无菌精制或者无菌精制和粉碎后再进行无菌分装包括以下步骤：

1）粉碎筛分：将合成的无菌的原料药头孢唑肟钠粉碎、筛分，得到粒径23～75um的原料药头孢唑肟钠；

2）无菌分装及压胶塞：在无菌车间将粒径23～75um的原料药头孢唑肟钠装入无菌玻璃瓶内，盖上无菌胶塞；

3）轧盖：将铝塑组合盖压入步骤2）的无菌胶塞上；

4）灯检：步骤3）得到的产品经传送带传入灯检机进行灯检；

5）包装：检验合格的步骤4）产品经传送带送入贴签机贴签、包装。

注射用头孢唑肟钠的粒径为23～75um。

本发明提供的注射用头孢唑肟钠及其制备方法，具有以下有益效果：

1.本发明将无菌精制和粉碎技术应用于化学药物的原料药头孢唑肟钠及注射用头孢唑肟钠的制备方法中，可解决常规注射用头孢唑肟钠所存在的药品分装效率低，溶解性不好等缺陷；本发明中得到的注射用头孢唑肟钠获得了纯度高、杂质的含量特别低、质量更优良更稳定、澄明度更好等优点，在产品分装效率、装量差异、临床使用溶解速率指标方面均良好，流动性和溶解性均良好，既保证了生产效率和产品质量，又方便了临床使用。

2.本发明中将原料药头孢唑肟钠粉碎成粒径23～75um，不存在静电吸附现象，容易分装，而且使得混合粉末均匀性好，复溶快，而且复溶后澄明度好，分装过程中流动性较好，无明显的装量差异。

3.本发明注射用头孢唑肟钠的制备方法工艺简单、能耗低、对设备要求低、成本低廉，适于大规模工业化生产和应用，具有广泛的应用前景。

附图说明

图1为原料药头孢唑肟钠的合成路线图。

具体实施方式

以下所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。

实施例一

原料药头孢唑肟钠的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

1)制备如式B所示的化合物叔丁氧羰基氨基噻肟乙酸

将100g如式A所示的化合物2-（2-氨基-4-噻肟基）-2-甲氧亚氨基乙酸（氨噻肟乙酸）加入二氧六环-水混合溶液（二氧六环：水为2:1）500ml中，溶解，三乙胺调pH至9，冰水浴中加入二碳酸二叔丁酯108g，反应6h，盐酸调pH至4.5，析出白色固体，抽滤，氯仿50ml冲洗滤饼2次，减压干燥，制得如式B所示的化合物叔丁氧羰基氨基噻肟乙酸138g，收率92.2%;

式A：

式B：

2）制备如式C所示的化合物叔丁氧羰基氨基噻肟乙酸酐

将148g如式B所示的化合物叔丁氧羰基氨基噻肟乙酸慢慢加入到四氢呋喃800ml中，溶解，以五氧化二磷为脱水剂，在室温下反应2h；反应毕，减压蒸出四氢呋喃，制得如式C所示的化合物叔丁氧羰基氨基噻肟乙酸酐132g，收率91.9%;

式C：

3）制备如式D所示的化合物氨基噻肟乙酸酐

将140g如式C所示的化合物叔丁氧基氨基噻肟乙酸酐和水合肼的乙醇溶液回流反应3h，过滤，滤液加压蒸干，得到如式D所示的化合物氨基噻肟乙酸酐82.4g，收率89.5%;

式D：

4）制备如式F所示的化合物头孢唑肟酸

取94g如式E所示的化合物7-氨基-3-去甲头孢烷酸加到800ml氯仿中，加入三乙胺调制碱性pH9，加入步骤3）制得的如式D所示的化合物氨基噻肟乙酸酐，室温反应46h；反应结束后，加水500ml萃取2次，合并水相，加活性炭1g，室温脱色20分钟，过滤，用盐酸调PH值1.5，析出淡黄色固体，抽滤，氯仿50ml冲洗3次，减压干燥，得到如式F所示的化合物头孢唑肟酸151.4g，收率为84.6%;

式E:

式F：

5）制备如式G所示的化合物头孢唑肟钠粗品

将步骤4）制得的如式F所示的化合物头孢唑肟酸溶于250ml水中，搅拌，在5℃加入三乙胺500ml，搅拌溶解，过滤，取有机层，5℃滴入异辛酸钠72g和丁醇200ml的溶液，搅拌1h，缓慢滴加丁醇1000ml，搅拌1h，析出类白色固体，抽滤，丙酮50ml冲洗3次，减压干燥，得到如式G所示的化合物头孢唑肟钠粗品168.1g，收率为93%;

式G：

6）制备如式G所示的化合物原料药头孢唑肟钠

在无菌室内，将如式G所示的化合物头孢唑肟钠粗品溶于水1000ml，加活性炭2g，室温脱色1h，抽滤，滤液中加入无水乙醇200ml，0℃析晶8h，用丙酮50ml淋洗3遍，抽滤，滤液过0.22um滤膜，减压干燥，得到如式G所示的化合物原料药头孢唑肟钠153.4g，收率为87.5%。

式G：

注射用头孢唑肟钠的制备方法，其特征在于，所述的注射用头孢唑肟钠是在无菌生产环境条件下，包括以下步骤：

1）粉碎筛分：将合成的无菌原料药头孢唑肟钠粉碎、筛分，得到粒径75um的原料药头孢唑肟钠；

2）无菌分装及压胶塞：在无菌车间将粒径75um的无菌原料药头孢唑肟钠装入无菌玻璃瓶内，盖上无菌胶塞；

3）轧盖：将铝塑组合盖压入步骤2）的无菌胶塞上；

4）灯检：步骤3）得到的产品经传送带传入灯检机进行灯检；

5）包装：检验合格的步骤4）产品经传送带送入贴签机贴签、包装。

实施例二

原料药头孢唑肟钠的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

1)制备如式B所示的化合物叔丁氧羰基氨基噻肟乙酸

将100g如式A所示的化合物2-（2-氨基-4-噻肟基）-2-甲氧亚氨基乙酸（氨噻肟乙酸）加入二氧六环-水混合溶液（二氧六环：水为2:1）500ml中，溶解，三乙胺调pH至10，冰水浴中加入二碳酸二叔丁酯108g，反应8h，盐酸调pH至5.5，析出白色固体，抽滤，氯仿50ml冲洗滤饼2次，减压干燥，制得如式B所示的化合物叔丁氧羰基氨基噻肟乙酸148g，收率98.9%;

式A：

式B：

2）制备如式C所示的化合物叔丁氧羰基氨基噻肟乙酸酐

将148g如式B所示的化合物叔丁氧羰基氨基噻肟乙酸慢慢加入到四氢呋喃800ml中，溶解，以五氧化二磷为脱水剂，在室温下反应3.5h；反应毕，减压蒸出四氢呋喃，制得如式C所示的化合物叔丁氧羰基氨基噻肟乙酸酐140g，收率97.5%;

式C：

3）制备如式D所示的化合物氨基噻肟乙酸酐

将140g如式C所示的化合物叔丁氧基氨基噻肟乙酸酐和水合肼的乙醇溶液回流反应5h，过滤，滤液加压蒸干，得到如式D所示的化合物氨基噻肟乙酸酐90.3g，收率98.1%;

式D：

4）制备如式F所示的化合物头孢唑肟酸

取94g如式E所示的化合物7-氨基-3-去甲头孢烷酸加到800ml氯仿中，加入三乙胺调制碱性pH10，加入步骤3）制得的如式D所示的化合物氨基噻肟乙酸酐，室温反应6h；反应结束后，加水500ml萃取3次，合并水相，加活性炭1g，室温脱色40分钟，过滤，用盐酸调PH值2.5，析出淡黄色固体，抽滤，氯仿50ml冲洗3次，减压干燥，得到如式F所示的化合物头孢唑肟酸165.8g，收率为92.6%;

式E:

式F：

5）制备如式G所示的化合物头孢唑肟钠粗品

将步骤4）制得的如式F所示的化合物头孢唑肟酸溶于250ml水中，搅拌，在5℃加入三乙胺500ml，搅拌溶解，过滤，取有机层，5℃滴入异辛酸钠72g和丁醇200ml的溶液，搅拌2h，缓慢滴加丁醇1000ml，搅拌2h，析出类白色固体，抽滤，丙酮50ml冲洗3次，减压干燥，得到如式G所示的化合物头孢唑肟钠粗品175.3g，收率为97%;

式G：

6）制备如式G所示的化合物原料药头孢唑肟钠

在无菌室内，将如式G所示的化合物头孢唑肟钠粗品溶于水1000ml，加活性炭2g，室温脱色1h，抽滤，滤液中加入无水乙醇200ml，0℃析晶8h，用丙酮50ml淋洗3遍，抽滤，滤液过0.22um滤膜，减压干燥，得到如式G所示的化合物原料药头孢唑肟钠157.5g，收率为89.8%。

式G：

注射用头孢唑肟钠的制备方法，其特征在于，所述的注射用头孢唑肟钠是在无菌生产环境条件下，包括以下步骤：

1）粉碎筛分：将合成的无菌原料药头孢唑肟钠粉碎、筛分，得到粒径48um的原料药头孢唑肟钠；

2）无菌分装及压胶塞：在无菌车间将粒径48um的无菌原料药头孢唑肟钠装入无菌玻璃瓶内，盖上无菌胶塞；

3）轧盖：将铝塑组合盖压入步骤2）的无菌胶塞上；

4）灯检：步骤3）得到的产品经传送带传入灯检机进行灯检；

5）包装：检验合格的步骤4）产品经传送带送入贴签机贴签、包装。

实施例三

原料药头孢唑肟钠的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

1)制备如式B所示的化合物叔丁氧羰基氨基噻肟乙酸

将100g如式A所示的化合物2-（2-氨基-4-噻肟基）-2-甲氧亚氨基乙酸（氨噻肟乙酸）加入二氧六环-水混合溶液（二氧六环：水为2:1）500ml中，溶解，三乙胺调pH至10，冰水浴中加入二碳酸二叔丁酯108g，反应8h，盐酸调pH至5.5，析出白色固体，抽滤，氯仿50ml冲洗滤饼2次，减压干燥，制得如式B所示的化合物叔丁氧羰基氨基噻肟乙酸148g，收率98.9%;

式A：

式B：

2）制备如式C所示的化合物叔丁氧羰基氨基噻肟乙酸酐

将148g如式B所示的化合物叔丁氧羰基氨基噻肟乙酸慢慢加入到四氢呋喃800ml中，溶解，以五氧化二磷为脱水剂，在室温下反应3.5h；反应毕，减压蒸出四氢呋喃，制得如式C所示的化合物叔丁氧羰基氨基噻肟乙酸酐140g，收率97.5%;

式C：

3）制备如式D所示的化合物氨基噻肟乙酸酐

将140g如式C所示的化合物叔丁氧基氨基噻肟乙酸酐和水合肼的乙醇溶液回流反应5h，过滤，滤液加压蒸干，得到如式D所示的化合物氨基噻肟乙酸酐90.3g，收率98.1%;

式D：

4）制备如式F所示的化合物头孢唑肟酸

取94g如式E所示的化合物7-氨基-3-去甲头孢烷酸加到800ml氯仿中，加入三乙胺调制碱性pH10，加入步骤3）制得的如式D所示的化合物氨基噻肟乙酸酐，室温反应6h；反应结束后，加水500ml萃取3次，合并水相，加活性炭1g，室温脱色40分钟，过滤，用盐酸调PH值2.5，析出淡黄色固体，抽滤，氯仿50ml冲洗3次，减压干燥，得到如式F所示的化合物头孢唑肟酸165.8g，收率为92.6%;

式E:

式F：

5）制备如式G所示的化合物头孢唑肟钠粗品

将步骤4）制得的如式F所示的化合物头孢唑肟酸溶于250ml水中，搅拌，在5℃加入三乙胺500ml，搅拌溶解，过滤，取有机层，5℃滴入异辛酸钠72g和丁醇200ml的溶液，搅拌2h，缓慢滴加丁醇1000ml，搅拌2h，析出类白色固体，抽滤，丙酮50ml冲洗3次，减压干燥，得到如式G所示的化合物头孢唑肟钠粗品175.3g，收率为97%;

式G：

6）制备如式G所示的化合物原料药头孢唑肟钠

在无菌室内，将如式G所示的化合物头孢唑肟钠粗品溶于水1000ml，加活性炭2g，室温脱色1h，抽滤，滤液中加入无水乙醇200ml，0℃析晶8h，用丙酮50ml淋洗3遍，抽滤，滤液过0.22um滤膜，减压干燥，得到如式G所示的化合物原料药头孢唑肟钠157.5g，收率为89.8%。

式G：

注射用头孢唑肟钠的制备方法，其特征在于，所述的注射用头孢唑肟钠组合物无菌粉末是在无菌生产环境条件下，包括以下步骤：

1）粉碎筛分：将合成的无菌原料药头孢唑肟钠粉碎、筛分，得到粒径38um的原料药头孢唑肟钠；

2）无菌分装及压胶塞：在无菌车间将粒径38um的无菌原料药头孢唑肟钠装入无菌玻璃瓶内，盖上无菌胶塞；

3）轧盖：将铝塑组合盖压入步骤2）的无菌胶塞上；

4）灯检：步骤3）得到的产品经传送带传入灯检机进行灯检；

5）包装：检验合格的步骤4）产品经传送带送入贴签机贴签、包装。

实施例四

原料药头孢唑肟钠的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

1)制备如式B所示的化合物叔丁氧羰基氨基噻肟乙酸

将100g如式A所示的化合物2-（2-氨基-4-噻肟基）-2-甲氧亚氨基乙酸（氨噻肟乙酸）加入二氧六环-水混合溶液（二氧六环：水为2:1）500ml中，溶解，三乙胺调pH至10，冰水浴中加入二碳酸二叔丁酯108g，反应8h，盐酸调pH至5.5，析出白色固体，抽滤，氯仿50ml冲洗滤饼2次，减压干燥，制得如式B所示的化合物叔丁氧羰基氨基噻肟乙酸148g，收率98.9%;

式A：

式B：

2）制备如式C所示的化合物叔丁氧羰基氨基噻肟乙酸酐

将148g如式B所示的化合物叔丁氧羰基氨基噻肟乙酸慢慢加入到四氢呋喃800ml中，溶解，以五氧化二磷为脱水剂，在室温下反应3.5h；反应毕，减压蒸出四氢呋喃，制得如式C所示的化合物叔丁氧羰基氨基噻肟乙酸酐140g，收率97.5%;

式C：

3）制备如式D所示的化合物氨基噻肟乙酸酐

将140g如式C所示的化合物叔丁氧基氨基噻肟乙酸酐和水合肼的乙醇溶液回流反应5h，过滤，滤液加压蒸干，得到如式D所示的化合物氨基噻肟乙酸酐90.3g，收率98.1%;

式D：

4）制备如式F所示的化合物头孢唑肟酸

取94g如式E所示的化合物7-氨基-3-去甲头孢烷酸加到800ml氯仿中，加入三乙胺调制碱性pH10，加入步骤3）制得的如式D所示的化合物氨基噻肟乙酸酐，室温反应6h；反应结束后，加水500ml萃取3次，合并水相，加活性炭1g，室温脱色40分钟，过滤，用盐酸调PH值2.5，析出淡黄色固体，抽滤，氯仿50ml冲洗3次，减压干燥，得到如式F所示的化合物头孢唑肟酸165.8g，收率为92.6%;

式E:

式F：

5）制备如式G所示的化合物头孢唑肟钠粗品

将步骤4）制得的如式F所示的化合物头孢唑肟酸溶于250ml水中，搅拌，在5℃加入三乙胺500ml，搅拌溶解，过滤，取有机层，5℃滴入异辛酸钠72g和丁醇200ml的溶液，搅拌2h，缓慢滴加丁醇1000ml，搅拌2h，析出类白色固体，抽滤，丙酮50ml冲洗3次，减压干燥，得到如式G所示的化合物头孢唑肟钠粗品175.3g，收率为97%;

式G：

6）制备如式G所示的化合物原料药头孢唑肟钠

在无菌室内，将如式G所示的化合物头孢唑肟钠粗品溶于水1000ml，加活性炭2g，室温脱色1h，抽滤，滤液中加入无水乙醇200ml，0℃析晶8h，用丙酮50ml淋洗3遍，抽滤，滤液过0.22um滤膜，减压干燥，，得到如式G所示的化合物原料药头孢唑肟钠157.5g，收率为89.8%。

式G：

注射用头孢唑肟钠的制备方法，其特征在于，所述的注射用头孢唑肟钠组合物无菌粉末是在无菌生产环境条件下，包括以下步骤：

1）粉碎筛分：将合成的无菌原料药头孢唑肟钠粉碎、筛分，得到粒径25um的原料药头孢唑肟钠；

2）无菌分装及压胶塞：在无菌车间将粒径25um的无菌原料药头孢唑肟钠装入无菌玻璃瓶内，盖上无菌胶塞；

3）轧盖：将铝塑组合盖压入步骤2）的无菌胶塞上；

4）灯检：步骤3）得到的产品经传送带传入灯检机进行灯检；

5）包装：检验合格的步骤4）产品经传送带送入贴签机贴签、包装。

实施例五

原料药头孢唑肟钠的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

1)制备如式B所示的化合物叔丁氧羰基氨基噻肟乙酸

将100g如式A所示的化合物2-（2-氨基-4-噻肟基）-2-甲氧亚氨基乙酸（氨噻肟乙酸）加入二氧六环-水混合溶液（二氧六环：水为2:1）500ml中，溶解，三乙胺调pH至10，冰水浴中加入二碳酸二叔丁酯108g，反应8h，盐酸调pH至5.5，析出白色固体，抽滤，氯仿50ml冲洗滤饼2次，减压干燥，制得如式B所示的化合物叔丁氧羰基氨基噻肟乙酸148g，收率98.9%;

式A：

式B：

2）制备如式C所示的化合物叔丁氧羰基氨基噻肟乙酸酐

将148g如式B所示的化合物叔丁氧羰基氨基噻肟乙酸慢慢加入到四氢呋喃800ml中，溶解，以五氧化二磷为脱水剂，在室温下反应3.5h；反应毕，减压蒸出四氢呋喃，制得如式C所示的化合物叔丁氧羰基氨基噻肟乙酸酐140g，收率97.5%;

式C：

3）制备如式D所示的化合物氨基噻肟乙酸酐

将140g如式C所示的化合物叔丁氧基氨基噻肟乙酸酐和水合肼的乙醇溶液回流反应5h，过滤，滤液加压蒸干，得到如式D所示的化合物氨基噻肟乙酸酐90.3g，收率98.1%;

式D：

4）制备如式F所示的化合物头孢唑肟酸

取94g如式E所示的化合物7-氨基-3-去甲头孢烷酸加到800ml氯仿中，加入三乙胺调制碱性pH10，加入步骤3）制得的如式D所示的化合物氨基噻肟乙酸酐，室温反应6h；反应结束后，加水500ml萃取3次，合并水相，加活性炭1g，室温脱色40分钟，过滤，用盐酸调PH值2.5，析出淡黄色固体，抽滤，氯仿50ml冲洗3次，减压干燥，得到如式F所示的化合物头孢唑肟酸165.8g，收率为92.6%;

式E:

式F：

5）制备如式G所示的化合物头孢唑肟钠粗品

将步骤4）制得的如式G所示的化合物头孢唑肟酸溶于250ml水中，搅拌，在5℃加入三乙胺500ml，搅拌溶解，过滤，取有机层，5℃滴入异辛酸钠72g和丁醇200ml的溶液，搅拌2h，缓慢滴加丁醇1000ml，搅拌2h，析出类白色固体，抽滤，丙酮50ml冲洗3次，减压干燥，得到如式G所示的化合物头孢唑肟钠粗品175.3g，收率为97%;

式G：

6）制备如式G所示的化合物原料药头孢唑肟钠

在无菌室内，将如式G所示的化合物头孢唑肟钠粗品溶于水1000ml，加活性炭2g，室温脱色1h，抽滤，滤液中加入无水乙醇200ml，0℃析晶8h，用丙酮50ml淋洗3遍，抽滤，滤液过0.22um滤膜，减压干燥，得到如式G所示的化合物原料药头孢唑肟钠157.5g，收率为89.8%。

式G：

注射用头孢唑肟钠的制备方法，其特征在于，所述的注射用头孢唑肟钠组合物无菌粉末是在无菌生产环境条件下，包括以下步骤：

1）粉碎筛分：将合成的无菌原料药头孢唑肟钠粉碎、筛分，得到粒径23um的原料药头孢唑肟钠；

2）无菌分装及压胶塞：在无菌车间将粒径23um的无菌原料药头孢唑肟钠装入无菌玻璃瓶内，盖上无菌胶塞；

3）轧盖：将铝塑组合盖压入步骤2）的无菌胶塞上；

4）灯检：步骤3）得到的产品经传送带传入灯检机进行灯检；

5）包装：检验合格的步骤4）产品经传送带送入贴签机贴签、包装。

效果实施例

为了更好地理解本发明的有益效果，下面将用各种试验来说明本发明的本质，但本发明的内容并不局限于此。

一主要研究内容

1.最佳粒径筛选

试验目的：将原料药头孢唑肟钠进行粉碎、筛分，分成5个粒度范围，以便于试验考察。

研究方法：在温度18℃至26℃，湿度45%至65%的万级洁净区生产环境中，将无菌的原料药头孢唑肟钠经过粉碎、筛分，在意大利伊玛集团的IMA-400型粉针分装生产线分别分装注射用头孢唑肟钠1000瓶，每瓶1.5g。

表1原料药头孢唑肟钠5个粒度组药粉标准

2.休止角

试验目的：测定粉末的休止角，考察粉末流动性的好坏。

研究方法：取3只100ml的漏斗串联并垂直固定于水平放置的坐标纸上1cm高度处，小心将组合物药粉沿漏斗倒入最上层的漏斗中，直到坐标纸上形成的组合物药粉颗粒圆锥体尖端接触到下面的漏斗口为止，平行测定5次，求平均值，计算休止角α=arctg（H/R），H为圆锥体的高，R为圆锥体的半径。

表2休止角评价标准

  度（θ）  评价标准  θ≤30度  流动性好  θ≤40度  可以满足生产过程中的流动性需求

3.溶解时间试验

目的：通过对溶解时间的测定，判定溶解速度的快慢。

研究方法：用注射器按常规操作向装有注射用头孢唑肟钠的玻璃瓶中分别注入15ml注射用水、氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液，溶解，观察注射用头孢唑肟钠溶解的程度，计算待溶液澄清透明所需的时间，平行测定5次，计算溶解的平均时间。

表3溶解时间评价标准

  溶解时间  评价标准  ≥2分钟  较慢  1～2分钟  稍慢  30～60秒  快  ≤30秒  较快

4.药品分装效率

试验目的：考察不同范围粒径对药品分装效率的影响。

研究方法：根据其分装所用时间计算每分钟注射用头孢唑肟钠的样品分装速率。

表4药品分装时间和效率比较

5.装量差异

试验目的：对不同粒径的原料药头孢唑肟钠分装，考察其对装量差异的影响。

研究方法：装量差异%=(W₁-W₂)/W₂×100%其中W₁为样品的实际重量装量，W₂为药品的标示理论重量装量，并考察分装样品的装量差异情况。

表5药品装量差异比较

  装量差异  评价标准  ±5%  良好±10%  较差

6.长期试验：

试验目的：通过模拟常温条件，考察注射用头孢唑肟钠的质量稳定性。

研究方法：将上述各实施例中的注射用头孢唑肟钠放置于温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%的恒温恒湿箱中，0、3、6、12、18、24月取样进行检测，考察结果见表10。

二 结果与分析

1.休止角

表6休止角测定结果

2.溶解时间

表7溶解时间测定结果

3.装量差异

表8装量差异测定结果

3.药品分装效率

表9药品分装效率测定结果

从上述表6-9可以看出，200目以上粒径范围的样品虽然分装速率快、装量差异小，但是其溶解时间均超过2分钟，溶解时间相对于粒径23～75um的注射用头孢唑肟钠的流动性、装量差异、溶解时间方面均良好，既保证了生产效率和产品质量，又方便临床使用。

4.长期试验

表10三批注射用头孢唑肟钠的长期试验考察结果

上述长期试验结果表明，于温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%的恒温恒湿箱中放置24月，注射用头孢唑肟钠性状、酸碱度、澄清度与颜色、水分、有关物质和含量测定结果与0月相比较无明显变化，可见在本发明中合成方法得到的原料药头孢唑肟钠进行无菌精制和粉碎后，进行无菌分装所制得的注射用头孢唑肟钠的稳定性好。