环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮的制备方法

摘要

本发明提供的环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮的制备方法。以3-缩酮为起始原料，不经纯化经加成、水解、羰基保护一锅制备环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮；该工艺操作简单、收率高、产品纯度高。

说明书

技术领域

本发明涉及醋酸乌利司他关键中间体环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮的制备方法。

背景技术

醋酸乌利司他最初由美国的RES TRIANGLE INST 研发，后来授权于France的 HRA  Pharma公司研发，HRA  Pharma公司的本品于2009.3.16日通过欧盟授权。英文名称Uliprisnil acetate，又名CDB2914，是一种选择性孕激素受体调节剂。欧洲药局已经批准该品种用于无保护性交或避孕失败后的120小时内的紧急避孕，该品种在10月的第一个星期已经率先在法国上市，然后在比利时、西班牙、意大利及北欧国家上市。2010.6.1FDA核准上市，我国尚未上市。醋酸乌利司他另一个适应症子宫内膜异位症已于2012.3.23在欧盟批准上市。醋酸乌利司他在临床上被认为具有一定潜力，应用广泛，包括紧急和日常的避孕，子宫内膜异位，子宫纤维瘤，功能障碍性子宫出血和癌症。

作为醋酸乌利司他的关键中间体环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮的产品质量、成本关系到醋酸乌利司他的用药安全、用药成本。经过大量实验研究，本技术提供一锅法制备环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮，可以大大简化操作，提高收率、降低成本，便于工业化生产，能够满足用药安全及降低患者用药成本。

目前合成环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮的主要方法有：

路线一：

该方法中间体经纯化析晶后进行下步反应，总收率为46.3%。操作繁琐，总收率较低。（参考文献CN101466723A）

路线二：

路线三：

以17α-羟基-17β-氰基-缩酮原料，经羟基保护、水解、缩酮保护得到化合物Ⅰ，收率较低，使用剧毒物氰化钾（参考文献Sdarticle）。

发明内容

本发明提供制备醋酸乌利司他关键中间体环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮的一锅法制备新方法，该方法简化工艺操作、大幅度提升产品收率及产品质量。

本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮的制备方法，包括以下步骤： ① 在20℃条件下，向反应釜中加入叔丁醇钾1.5-4.5kg、甲基四氢呋喃9-27kg，以4.0mm³/min的速度氮气15-30min；20℃保温1-1.5h，以4.0mm³/min的速度通乙炔，当反应溶液呈粘稠状时，继续以4.0mm³/min的速度通乙炔1.5-2.5h，降温至0℃继续以4.0mm³/min的速度通乙炔30min，分三次加入3-缩酮3.0-9.0kg，每次加入1.0-3.0kg，搅拌，以4.0mm³/min的速度通氮15min，在0℃条件下缓慢加入饱和氯化铵水溶液10-30L，分液取有机层，用饱和氯化铵水溶液洗涤两次，每次洗涤使用饱和氯化铵水溶液10-30L，再水洗至中性，用乙酸乙酯提取两次，每次使用乙酸乙酯9-27kg，取水层，进行分液，用无水硫酸钠3-9kg干燥3h，过滤、浓缩； ②向反应釜中二氯甲烷10L搅拌溶解，通氮气保护，降温至-5℃，滴加三乙胺3.1-9.3kg、乙酸0.74-2.22kg，保温滴加苯次磺酰氯1.8-5.4kg，搅拌反应15min，滴加入水5-15L和甲醇2-6L，分液取有机层，加入1N盐酸2.5-7.5L，水洗涤至中性，进行干燥、过滤，将滤液在40℃、-0.095MPa条件下减压浓缩至粘稠； ③向反应釜中加入甲醇16-48L、甲醇钠526-1578g，加热回流10-14h，冷却至20℃，浓缩至干，加入乙酸乙酯16-48L溶解，水洗至pH=8，分液取有机层，加入10%盐酸调节pH=1，搅拌30min，分液取有机层，水洗至中性，进行干燥、浓缩，得到固体； ④向另一个反应釜中加入乙二醇2.6-7.8g、原甲酸三乙酯2.6-7.8kg、二氯甲烷15-45L、对甲苯磺酸0.26-0.78kg和步骤③得到的固体，在20-25℃反应6h，加水搅拌，分液取有机层，用碳酸氢钠洗涤，水洗至中性，分液取有机层，进行干燥、过滤、浓缩，20℃条件下加入甲醇6-18L，搅拌析晶3-5小时，过滤，用甲醇洗涤，干燥，得到环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮2.3-7kg。

环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮的制备方法，包括以下具体步骤： ① 在20℃条件下，向反应釜中加入叔丁醇钾1.5kg、甲基四氢呋喃9kg，以4.0mm³/min的速度氮气25min；20℃保温1h，以4.0mm³/min的速度通乙炔，当反应溶液呈粘稠状时，继续以4.0mm³/min的速度通乙炔2h，降温至0℃继续以4.0mm³/min的速度通乙炔30min，分三次加入3-缩酮3.0kg，每次加入1.0kg，搅拌，以4.0mm³/min的速度通氮15min，在0℃条件下缓慢加入饱和氯化铵水溶液10L，分液取有机层，用饱和氯化铵水溶液洗涤两次，每次洗涤使用饱和氯化铵水溶液10L，再水洗至中性，用乙酸乙酯提取两次，每次使用乙酸乙酯9kg，取水层，进行分液，用无水硫酸钠3kg干燥3h，过滤、浓缩； ②向反应釜中二氯甲烷10L搅拌溶解，通氮气保护，降温至-5℃，滴加三乙胺3.1kg、乙酸0.74kg，保温滴加苯次磺酰氯1.8kg，搅拌反应15min，滴加入水5L和甲醇2L，分液取有机层，加入1N盐酸2.5L，水洗涤至中性，进行干燥、过滤，将滤液在40℃、-0.095MPa条件下减压浓缩至粘稠； ③向反应釜中加入甲醇16L、甲醇钠526g，加热回流12h，冷却至20℃，浓缩至干，加入乙酸乙酯16L溶解，水洗至pH=8，分液取有机层，加入10%盐酸调节pH=1，搅拌30min，分液取有机层，水洗至中性，进行干燥、浓缩，得到固体； ④向另一个反应釜中加入乙二醇2.6kg、原甲酸三乙酯2.6kg、二氯甲烷15L、对甲苯磺酸0.26kg和步骤③得到的固体，在20-25℃反应6h，加水搅拌，分液取有机层，用碳酸氢钠洗涤，水洗至中性，分液取有机层，进行干燥、过滤、浓缩，20℃条件下加入甲醇6L，搅拌析晶3小时，过滤，用甲醇洗涤，干燥，得到环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮2.3kg。

环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮的制备方法，包括以下具体步骤： ① 在20℃条件下，向反应釜中加入叔丁醇钾3.0kg、甲基四氢呋喃18kg，以4.0mm³/min的速度氮气30min；20℃保温1.5h，以4.0mm³/min的速度通乙炔，当反应溶液呈粘稠状时，继续以4.0mm³/min的速度通乙炔2.5h，降温至0℃继续以4.0mm³/min的速度通乙炔30min，分三次加入3-缩酮6.0kg，每次加入2.0kg，搅拌，以4.0mm³/min的速度通氮15min，在0℃条件下缓慢加入饱和氯化铵水溶液20L，分液取有机层，用饱和氯化铵水溶液洗涤两次，每次洗涤使用饱和氯化铵水溶液20L，再水洗至中性，用乙酸乙酯提取两次，每次使用乙酸乙酯18kg，取水层，进行分液，用无水硫酸钠6kg干燥3h，过滤、浓缩； ②向反应釜中二氯甲烷20L搅拌溶解，通氮气保护，降温至-5℃，滴加三乙胺6.2kg、乙酸1.48kg，保温滴加苯次磺酰氯3.6kg，搅拌反应15min，滴加入水10L和甲醇4L，分液取有机层，加入1N盐酸5.0L，水洗涤至中性，进行干燥、过滤，将滤液在40℃、-0.095MPa条件下减压浓缩至粘稠； ③向反应釜中加入甲醇32L、甲醇钠1052g，加热回流10h，冷却至20℃，浓缩至干，加入乙酸乙酯32L溶解，水洗至pH=8，分液取有机层，加入10%盐酸调节pH=1，搅拌30min，分液取有机层，水洗至中性，进行干燥、浓缩，得到固体； ④向另一个反应釜中加入乙二醇5.2kg、原甲酸三乙酯5.2kg、二氯甲烷30L、对甲苯磺酸0.52kg和步骤③得到的固体，在22℃反应6h，加水搅拌，分液取有机层，用碳酸氢钠洗涤，水洗至中性，分液取有机层，进行干燥、过滤、浓缩，20℃条件下加入甲醇12L，搅拌析晶4小时，过滤，用甲醇洗涤，干燥，得到环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮4.7kg。

环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮的制备方法，包括以下具体步骤： ① 在20℃条件下，向反应釜中加入叔丁醇钾4.5kg、甲基四氢呋喃27kg，以4.0mm³/min的速度氮气15min；20℃保温1.2h，以4.0mm³/min的速度通乙炔，当反应溶液呈粘稠状时，继续以4.0mm³/min的速度通乙炔1.5h，降温至0℃继续以4.0mm³/min的速度通乙炔30min，分三次加入3-缩酮9.0kg，每次加入3.0kg，搅拌，以4.0mm³/min的速度通氮15min，在0℃条件下缓慢加入饱和氯化铵水溶液30L，分液取有机层，用饱和氯化铵水溶液洗涤两次，每次洗涤使用饱和氯化铵水溶液30L，再水洗至中性，用乙酸乙酯提取两次，每次使用乙酸乙酯9kg，取水层，进行分液，用无水硫酸钠8kg干燥3h，过滤、浓缩； ②向反应釜中二氯甲烷30L搅拌溶解，通氮气保护，降温至-5℃，滴加三乙胺9.3kg、乙酸2.22kg，保温滴加苯次磺酰氯5.4kg，搅拌反应15min，滴加入水15L和甲醇6L，分液取有机层，加入1N盐酸7.5L，水洗涤至中性，进行干燥、过滤，将滤液在40℃、-0.095MPa条件下减压浓缩至粘稠； ③向反应釜中加入甲醇48L、甲醇钠1578g，加热回流14h，冷却至20℃，浓缩至干，加入乙酸乙酯48L溶解，水洗至pH=8，分液取有机层，加入10%盐酸调节pH=1，搅拌30min，分液取有机层，水洗至中性，进行干燥、浓缩，得到固体； ④向另一个反应釜中加入乙二醇7.8kg、原甲酸三乙酯7.8kg、二氯甲烷45L、对甲苯磺酸0.78kg和步骤③得到的固体，在25℃反应6h，加水搅拌，分液取有机层，用碳酸氢钠洗涤，水洗至中性，分液取有机层，进行干燥、过滤、浓缩，20℃条件下加入甲醇6L，搅拌析晶5小时，过滤，用甲醇洗涤，干燥，得到环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮7.0kg。

本发明的优点在于：前三步反应直接浓缩后进行下一步投料，第四步可干燥后直接进行反应。且与CN101466723A相比中间体不使用亚磷酸三甲酯，简化了反应操作。

具体实施方式

本发明所述的制备方法具体实施方式之一是：具体步骤如下： ① 在20℃条件下，向反应釜中加入叔丁醇钾1.5kg、甲基四氢呋喃9kg，以4.0mm³/min的速度氮气25min；20℃保温1h，以4.0mm³/min的速度通乙炔，当反应溶液呈粘稠状时，继续以4.0mm³/min的速度通乙炔2h，降温至0℃继续以4.0mm³/min的速度通乙炔30min，分三次加入3-缩酮3.0kg，每次加入1.0kg，搅拌，以4.0mm³/min的速度通氮15min，在0℃条件下缓慢加入饱和氯化铵水溶液10L，分液取有机层，用饱和氯化铵水溶液洗涤两次，每次洗涤使用饱和氯化铵水溶液10L，再水洗至中性，用乙酸乙酯提取两次，每次使用乙酸乙酯9kg，取水层，进行分液，用无水硫酸钠3kg干燥3h，过滤、浓缩； ②向反应釜中二氯甲烷10L搅拌溶解，通氮气保护，降温至-5℃，滴加三乙胺3.1kg、乙酸0.74kg，保温滴加苯次磺酰氯1.8kg，搅拌反应15min，滴加入水5L和甲醇2L，分液取有机层，加入1N盐酸2.5L，水洗涤至中性，进行干燥、过滤，将滤液在40℃、-0.095MPa条件下减压浓缩至粘稠； ③向反应釜中加入甲醇16L、甲醇钠526g，加热回流12h，冷却至20℃，浓缩至干，加入乙酸乙酯16L溶解，水洗至pH=8，分液取有机层，加入10%盐酸调节pH=1，搅拌30min，分液取有机层，水洗至中性，进行干燥、浓缩，得到固体； ④向另一个反应釜中加入乙二醇2.6kg、原甲酸三乙酯2.6kg、二氯甲烷15L、对甲苯磺酸0.26kg和步骤③得到的固体，在20-25℃反应6h，加水搅拌，分液取有机层，用碳酸氢钠洗涤，水洗至中性，分液取有机层，进行干燥、过滤、浓缩，20℃条件下加入甲醇6L，搅拌析晶3小时，过滤，用甲醇洗涤，干燥，得到环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮2.3kg。收率60.0%。

本发明所述的制备方法具体实施方式之二是：具体步骤如下： ① 在20℃条件下，向反应釜中加入叔丁醇钾3.0kg、甲基四氢呋喃18kg，以4.0mm³/min的速度氮气30min；20℃保温1.5h，以4.0mm³/min的速度通乙炔，当反应溶液呈粘稠状时，继续以4.0mm³/min的速度通乙炔2.5h，降温至0℃继续以4.0mm³/min的速度通乙炔30min，分三次加入3-缩酮6.0kg，每次加入2.0kg，搅拌，以4.0mm³/min的速度通氮15min，在0℃条件下缓慢加入饱和氯化铵水溶液20L，分液取有机层，用饱和氯化铵水溶液洗涤两次，每次洗涤使用饱和氯化铵水溶液20L，再水洗至中性，用乙酸乙酯提取两次，每次使用乙酸乙酯18kg，取水层，进行分液，用无水硫酸钠6kg干燥3h，过滤、浓缩； ②向反应釜中二氯甲烷20L搅拌溶解，通氮气保护，降温至-5℃，滴加三乙胺6.2kg、乙酸1.48kg，保温滴加苯次磺酰氯3.6kg，搅拌反应15min，滴加入水10L和甲醇4L，分液取有机层，加入1N盐酸5.0L，水洗涤至中性，进行干燥、过滤，将滤液在40℃、-0.095MPa条件下减压浓缩至粘稠； ③向反应釜中加入甲醇32L、甲醇钠1052g，加热回流10h，冷却至20℃，浓缩至干，加入乙酸乙酯32L溶解，水洗至pH=8，分液取有机层，加入10%盐酸调节pH=1，搅拌30min，分液取有机层，水洗至中性，进行干燥、浓缩，得到固体；④向另一个反应釜中加入乙二醇5.2kg、原甲酸三乙酯5.2kg、二氯甲烷30L、对甲苯磺酸0.52kg和步骤③得到的固体，在22℃反应6h，加水搅拌，分液取有机层，用碳酸氢钠洗涤，水洗至中性，分液取有机层，进行干燥、过滤、浓缩，20℃条件下加入甲醇12L，搅拌析晶4小时，过滤，用甲醇洗涤，干燥，得到环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮4.7kg。收率65.1%。

本发明所述的制备方法具体实施方式之三是：具体步骤如下：： ① 在20℃条件下，向反应釜中加入叔丁醇钾4.5kg、甲基四氢呋喃27kg，以4.0mm³/min的速度氮气15min；20℃保温1.2h，以4.0mm³/min的速度通乙炔，当反应溶液呈粘稠状时，继续以4.0mm³/min的速度通乙炔1.5h，降温至0℃继续以4.0mm³/min的速度通乙炔30min，分三次加入3-缩酮9.0kg，每次加入3.0kg，搅拌，以4.0mm³/min的速度通氮15min，在0℃条件下缓慢加入饱和氯化铵水溶液30L，分液取有机层，用饱和氯化铵水溶液洗涤两次，每次洗涤使用饱和氯化铵水溶液30L，再水洗至中性，用乙酸乙酯提取两次，每次使用乙酸乙酯9kg，取水层，进行分液，用无水硫酸钠8kg干燥3h，过滤、浓缩； ②向反应釜中二氯甲烷30L搅拌溶解，通氮气保护，降温至-5℃，滴加三乙胺9.3kg、乙酸2.22kg，保温滴加苯次磺酰氯5.4kg，搅拌反应15min，滴加入水15L和甲醇6L，分液取有机层，加入1N盐酸7.5L，水洗涤至中性，进行干燥、过滤，将滤液在40℃、-0.095MPa条件下减压浓缩至粘稠； ③向反应釜中加入甲醇48L、甲醇钠1578g，加热回流14h，冷却至20℃，浓缩至干，加入乙酸乙酯48L溶解，水洗至pH=8，分液取有机层，加入10%盐酸调节pH=1，搅拌30min，分液取有机层，水洗至中性，进行干燥、浓缩，得到固体； ④向另一个反应釜中加入乙二醇7.8kg、原甲酸三乙酯7.8kg、二氯甲烷45L、对甲苯磺酸0.78kg和步骤③得到的固体，在25℃反应6h，加水搅拌，分液取有机层，用碳酸氢钠洗涤，水洗至中性，分液取有机层，进行干燥、过滤、浓缩，20℃条件下加入甲醇6L，搅拌析晶5小时，过滤，用甲醇洗涤，干燥，得到环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮7.0kg。收率63.6%。

本发明的技术方案并不限制于本发明所述的实施例的范围内。本发明未详尽描述的技术内容均为公知技术。