含缬沙坦的固体组合物中水解杂质H的研究及控制方法

摘要

本发明涉及含缬沙坦的固体组合物中水解杂质H的研究及控制方法，通过对含缬沙坦的固体组合物中水解杂质H的研究，确定含缬沙坦的固体组合物中水解杂质H的性质；通过对含缬沙坦的固体组合物的水分的控制，制备出高质量的含缬沙坦的固体制剂产品。其中含缬沙坦的固体组合物中水分不得大于3.5%。

说明书

技术领域：

本发明属于药学领域，涉及含缬沙坦的固体组合物中水解杂质H的研究及控 制方法。

背景技术：

高血压是最常见的心血管疾病，是全球范围内的重大公共卫生难题。统计资 料显示，我国高血压患病率已达11.26%，高血压患者超过1.3亿。而且，这种升 高的势头仍然在持续。据WHO预测，到2020年非传染性疾病将占我国死亡原因的 79%，其中心血管病将占首位。为了遏制这一心血管病高峰的到来，大力开展高 血压病的防治，积极治疗高血压患者，已刻不容缓。

20世纪80年代开发的ACE抑制剂是一类很有效的降血压药物，但是它有着不 可克服的不良反应，如非剂量相关的刺激性干咳(5%～20%),咽、喉、呼吸道和肺 等致命性血管神经性水肿等。缬沙坦是一种口服有效的特异性强的血管紧张素 （AT）Ⅱ受体拮抗剂，它选择性的作用于AT1型受亚型,具有全新的降压机制，无 促进缓激肽和P物质生成的作用，因而血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂不像ACE抑制剂那 样能引起咳嗽；并且高血压患者服用缬沙坦，在血压下降时不影响心率。因此， 缬沙坦、缬沙坦与其活性物质的复方制剂在高血压治疗领域得到了广泛的应用， 为广大患者带来福音和希望；现在全球的销售额超过60亿美元。缬沙坦复方制剂 如缬沙坦氢氯噻嗪片、缬沙坦氨氯地平片、缬沙坦氢氯噻嗪氨氯地平片对于重度 高血压的治疗体现出更好的血压控制率，并且减少了不良反应。

缬沙坦(val sartan，化学式见Formula Ⅰ),化学名:N-(1-氧戊基)-N-[4- [2-(1H-四唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸。在缬沙坦API的杂质控制方面，本公 司申请的中国专利CN101367772对有关物质做出了如下的限定：VLSIA不超过1.0 ％；VLSI-B和VLSI-D分别不得超过0.2％和0.1％，其它单个未知杂质不得超过0.1 ％，总杂质(不包括VLSIA)不超过0.3％；但是对于缬沙坦的降解杂质并没有相 关规定，只是按照ICH的有关规定作为未知杂质进行控制。

关于缬沙坦的降解杂质Jouranl of chemical metrology中的一篇文章 Determination and Validtion of valsartan and itsdegration products by  isocratic HPLC报导了缬沙坦的水解杂质F（相对保留时间0.40）和氧化杂质G （相对保留时间0.27）。

水解杂质F                         氧化杂质G

这两个杂质是在高强度的降解条件下得到的，但是在含缬沙坦的制剂处方加 速稳定性（40℃/75%）样品中我们并没有发现水解杂质F，只是发现了一个与氧 化杂质G保留时间差不多的杂质。经过液质分析该杂质的分子量为351，经推测 我们判断该杂质具有如下结构，我们命名为水解杂质H。

水解杂质H

经过定向合成以上该水解杂质，并与样品中产生的杂质进行质谱分析，我们 确定该杂质与加速稳定性样品中产生的杂质一致。缬沙坦水解杂质H是我们在制 剂处方稳定性样品中检测到的杂质，这与高强度降解条件下产生的降解产物性质 具有较大差异。在现实条件下，我们的药品不可能处于高强度的降解条件下，因 此在高强度降解条件下产生的杂质在实际样品放置过程中不一定会产生。而稳定 性样品中产生的降解杂质会严重影响到含缬沙坦固体组合物的安全性和有效性。 因此，需要找到一种控制方法，控制水解杂质H在含缬沙坦固体组合中的产生。

在实际的处方研究中我们惊奇的发现，该水解杂质H可以采用控制固体组合 物水分的方式得到很好的控制。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种控制含有缬沙坦的固体药物组合物中水解杂质 H的方法。

本发明是通过控制含有缬沙坦的固体药物组合物中的水分含量达到控制杂 质H的目的。

本发明发现，当含有缬沙坦的固体药物组合物中的水分含量被控制在3.5% 以下时，含有缬沙坦的固体药物组合物中杂质H的含量比较低，符合药品的质量 要求。

为此，本发明提供一种控制含有缬沙坦的固体药物组合物中水解杂质H的方 法，该方法适用于制备含有缬沙坦的固体药物组合物的过程，制备含有缬沙坦的 固体药物组合物的过程包括以下步骤：

1）制备含有缬沙坦的颗粒；

2）包衣；

3）包装。

其中所述含有缬沙坦的固体药物组合物可以是任何制剂形式，如片剂，胶囊， 颗粒剂等。

所述的含有缬沙坦的固体药物组合物包括：缬沙坦单方制剂和缬沙坦的复方 制剂，如缬沙坦片、缬沙坦胶囊、缬沙坦氢氯噻嗪片、缬沙坦氨氯地平片等。

其中，步骤1所述制备含有缬沙坦的颗粒，是需要控制颗粒中的水含量的， 根据本发明，控制颗粒中的水含量越少越好，如在3.5%以下。

其中步骤2所述包衣，是对制备的素片或颗粒进行包衣，使稳定化，避免直 接和空气接触，根据本发明，包衣采用常规的包衣材料和技术，包衣材料用溶剂 进行溶解，溶剂选自醇水混合物，根据本发明采用高比例的乙醇/水混合物作为 包衣溶剂，其中乙醇∶水体积比在65∶35以上，优选的乙醇∶水体积比在 65-80∶35-20。

其中步骤3所述包装，是对步骤2制备的包衣后的含有缬沙坦的固体药物组 合物采用药品包装材料进行分装，本发明通过对药品包装材料的选择，控制药品 在放置过程中因吸潮而导致水分含量的增加。本发明经过筛选，采用PVC/PVDC/ 铝箔、瓶装加干燥剂或铝/铝包装作为药物组合物的包装材料。优选的，采用 PVC/PVDC/铝箔作为固体组合物的包装材料。

经过本发明制备的药物组合物在6个月加速稳定性条件下，水解杂质H不超 过0.2%。

通过以下实验对本发明的有益效果进行进一步的说明。

本发明通过对含缬沙坦的固体组合物中水解杂质H的研究，确定含缬沙坦固 体组物中水解杂质产生过程；明确了水分是含缬沙坦的固体组合物中关键质量指 标。通过对含缬沙坦的固体组合物中水分量的研究，找到合适的水分控制范围， 并通过稳定性实验考查水解杂质H的量；为含缬沙坦的固体组合物的稳定性提供 质量控制标准。

从缬沙坦的水解杂质H结构式我们可以发现，该杂质为缬沙坦的戊酰基水解 后产生的杂质，该降解过程是一个酰胺水解的过程，酰胺水解的化学反应水是一 个必要的化学反应条件。因此我们从含缬沙坦的固体组合物中水分含量作为切入 点进行研究。我们人为制备不同水分含量的缬沙坦颗粒，进行稳定性（60℃）研 究；发现水分和水解杂质H存在如下关系。

  水分含量%   0d水解杂质含量   10d水解杂质含量   1.45%   0.01%   0.09%   2.59%   0.01%   0.10%   3.54%   0.01%   0.16%   3.87%   0.01%   0.25%

影响到缬沙坦固体组合物中最终的水分含量的因素可能有：1）压片前颗粒 的水分含量；2）包衣过程中水分含量增加；3）样品在放置过程中吸潮（包材的 影响）。

压片前含缬沙坦颗粒水分的控制。由于缬沙坦API本身的流动性较差，含缬 沙坦的固体组合物需要进行制粒，满足压片流动性的要求。制粒常用的方式为湿 法制粒。采用控制干燥后颗粒水分来控制固体组合物中水分的含量，我们优选小 于3.5%。。可采用快速水分测定仪、卡尔费休水分测定仪测定水分含量。本专利 颗粒的水分控制不局限于湿法制粒颗的水分，还包括干法制粒的颗粒水分，以及 粉末直压总混后粉末的水分。

包衣过程中水分的控制。采用水作为溶剂包衣，会导致药片有一定的吸湿增 重。因此我们优选采用高比例的醇/水混合物进行包衣。包衣温度不超过40℃条 件下，我们采用不同比例的醇/水作为溶剂对缬沙坦片进行包衣，考察包衣前后 水分的变化情况，结果如下：

  溶剂   包衣前水分%   包衣后水分%   水   3.2%   3.8%   醇∶水=50∶50   3.2%   3.5%   醇∶水=65∶35   3.2%   3.3%   醇∶水=80∶20   3.2%   3.0%

结果表明当醇/水比例大于65/35时包衣对最终成品的水分含量无影响。

包材对成品水分含量的影响。将缬沙坦片采用不同材质的内包材料进行包装 后，在95%高湿条件下放置1个月后测定前后水分的变化，结果如下。

  包材   0月水分%   1月水分%   PVC/铝箔   3.0%   4.5%   PVC/PVDC/铝箔   3.0%   3.1%   铝/铝   3.0%   3.0%

结果表明采用PVC/PVDC/铝箔或铝/铝包装均能起到较好的防潮作用，控制 水分。本专利不局限于以上几种包装形式，也可采用其它形式的包装，如瓶加干 燥剂的方式。根据实验我们优先PVC/PVDC/铝箔作为我们的包装材料。

具体实施方式：

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为本发明的限制。

实施例1.缬沙坦片的制备（粉末直压）

处方为(规格320mg，每1000片量计)；

A：缬沙坦      320g

B：微粉硅胶    6g

C：微晶纤维素  559.6g

D：交联聚维酮  162g

E：硬脂酸镁    32.4g

将物料A和B过30目筛网，混合均匀，得到混合物Ⅰ；将微晶纤维素和交 联聚维酮加入到混合物Ⅰ中，混合均匀，得到混合物Ⅱ；将硬脂酸镁加入到混合 物Ⅱ中，混合均匀，得混合物Ⅲ，测定休止角为39.8°，于菲特压片机上压制 成素片，硬度30kg±5kg。将包衣粉03F62004用乙醇水混合溶剂溶解，所述乙 醇水混合溶剂为乙醇∶水=65∶35，35℃～40℃进行包衣，增重为3%，制得包衣 片剂。测定水分为3.4%，取部分片子在高湿条件下吸湿至水分为4.5%；分别采 用PVC/PVDC/铝箔进行包装。在加速稳定性条件下考察水解杂质H的量。

实施例2.缬沙坦片的制备（干法制粒）

处方为(规格320mg，每1000片量计)；

A：缬沙坦      320g

B：微粉硅胶    6g

C：微晶纤维素  559.6g

D：交联聚维酮  162g

E：硬脂酸镁Ⅰ  21.6g

F：硬脂酸镁Ⅱ  10.8g

将物料A和B过30目筛网，混合均匀，得到混合物Ⅰ；将微晶纤维素和交 联聚维酮加入到混合物Ⅰ中，混合均匀，得到混合物Ⅱ；将硬脂酸镁Ⅰ加入到混 合物Ⅱ中，混合均匀，得混合物Ⅲ；取混合物干法制粒，制片压力为50kg，制 得颗粒，加入硬脂酸镁Ⅱ混合均匀，于菲特压片机上压制成素片，硬度30kg± 5kg。将包衣粉03F62004用乙醇水混合溶剂溶解，所述乙醇水混合溶剂为乙醇∶ 水=65∶35，，35℃～40℃进行包衣，增重为3%，制得包衣片剂。测定水分为3.3%， 取部分片子在高湿条件下吸湿至水分为4.7%；分别采用PVC/PVDC/铝箔进行包 装。在加速稳定性条件下考察水解杂质H的量。

其中，硬脂酸镁Ⅰ和硬脂酸镁Ⅱ均为硬脂酸镁，作为辅料分别先后加入。本 发明为了便于区分，写成硬脂酸镁Ⅰ和硬脂酸镁Ⅱ。

另外，交联聚维酮Ⅰ、Ⅱ同理。

实施例3.缬沙坦片的制备（湿法制粒）

处方为(规格320mg，每1000片量计)；

A：缬沙坦       320g

B：微粉硅胶     6g

C：微晶纤维素   516.4g

D：交联聚维酮Ⅰ 108g

E：交联聚维酮Ⅱ 54g

F：聚维酮       43.2g

G：硬脂酸镁     32.4g

将物料A和B过30目筛网，混合均匀，得到混合物Ⅰ；将微晶纤维素和交 联聚维酮Ⅰ加入到混合物Ⅰ中，混合均匀，得到混合物Ⅱ；将聚维酮溶解在450ml 水中作为粘合剂，加入到混合物Ⅱ中，在高速搅拌湿法制粒机中制粒。将颗粒干 燥，测定水分为3.3%，将硬脂酸镁加入到颗粒中，混合均匀，得混合物Ⅲ；于 菲特压片机上压制成素片，硬度30kg±5kg。将包衣粉03F62004用乙醇水混合 溶剂溶解，所述乙醇水混合溶剂为乙醇∶水=65∶35，35℃～40℃进行包衣，增重 为3%，制得包衣片剂。测定水分为3.6%，取部分片子在高湿条件下吸湿至水分 为4.9%；分别采用PVC/PVDC/铝箔进行包装。在加速稳定性条件下考察水解杂质 H的量。

实施例4缬沙坦氢氯噻嗪片的制备（湿法制粒）

处方为(规格80mg/12.5mg，每1000片量计)；

A：缬沙坦   80g

B：氢氯噻嗪 12.5g

C：微晶纤维素  73.5g

D：交联聚维酮Ⅰ13g

E：交联聚维酮Ⅱ7g

F：聚维酮      8g

G：微粉硅胶    2g

H：硬脂酸镁    4g

将物料A、B、C和D混合均匀，得到混合物Ⅰ；将F溶解在80ml水中作为 粘合剂，加入到混合物Ⅰ中，在高速搅拌湿法制粒机中制粒。将颗粒干燥，测定 水分为3.5%，将E、G和H加入到颗粒中，混合均匀，得混合物Ⅱ；于菲特压片 机上压制成素片，硬度30kg±5kg。将包衣粉03F62004用乙醇水混合溶剂溶解， 所述乙醇水混合溶剂为乙醇∶水=65∶35，35℃～40℃进行包衣，增重为3%，制 得包衣片剂。测定水分为3.4%，取部分片子在高湿条件下吸湿至水分为4.3%； 分别采用PVC/PVDC/铝箔进行包装。在加速稳定性条件下考察水解杂质H的量。

实施例5缬沙坦氢氯噻嗪片的制备（湿法制粒）

处方为(规格80mg/12.5mg，每1000片量计)；

A：缬沙坦         80g

B：苯磺酸氨氯地平 12.5g

C：微晶纤维素     73.5g

D：交联聚维酮Ⅰ   13g

E：交联聚维酮Ⅱ   7g

F：聚维酮         8g

G：微粉硅胶       2g

H：硬脂酸镁       4g

将物料A、B、C和D混合均匀，得到混合物Ⅰ；将F溶解在80ml水中作为 粘合剂，加入到混合物Ⅰ中，在高速搅拌湿法制粒机中制粒。将颗粒干燥，测定 水分为3.5%，将E、G和H加入到颗粒中，混合均匀，得混合物Ⅱ；于菲特压片 机上压制成素片，硬度30kg±5kg。将包衣粉03F62004用乙醇水混合溶剂溶解， 所述乙醇水混合溶剂为乙醇∶水=65∶35，35℃～40℃进行包衣，增重为3%，制 得包衣片剂。测定水分为3.4%，取部分片子在高湿条件下吸湿至水分为5.0%； 分别采用PVC/PVDC/铝箔进行包装。在加速稳定性条件下考察水解杂质H的量。

实施例6水解杂质H的测定

实施例1～5处方在加速稳定性条件（40℃/75%）放置0月、3月和6月后 分别测定水解杂质H的量。结果如下：

  水分   0月   3月   6月  实施例1（3.4%）   0.01%   0.06%   0.13%  实施例1（4.5%）   0.01%   0.14%   0.26%  实施例2（3.3%）   0.01%   0.05%   0.15%  实施例2（4.7%）   0.01%   0.12%   0.30%  实施例3（3.6%）   0.01%   0.09%   0.20%  实施例3（4.9%）   0.01%   0.18%   0.37%  实施例4（3.4%）   0.01%   0.08%   0.13%  实施例4（4.3%）   0.01%   0.11   0.26%  实施例5（3.4%）   0.01%   0.07%   0.18%  实施例5（5.0%）   0.01%   0.16%   0.41%

结果表明当水分控制小于3.5%的条件下，6个月的加速水解杂质H的量小于 0.2%；符合ICH对杂质界定限度的要求。

实施例7.缬沙坦片的制备（粉末直压）

处方为(规格320mg，每1000片量计)；

A：缬沙坦      320g

B：微粉硅胶    6g

C：微晶纤维素  559.6g

D：交联聚维酮  162g

E：硬脂酸镁    32.4g

将物料A和B过30目筛网，混合均匀，得到混合物Ⅰ；将微晶纤维素和交 联聚维酮加入到混合物Ⅰ中，混合均匀，得到混合物Ⅱ；将硬脂酸镁加入到混合 物Ⅱ中，混合均匀，得混合物Ⅲ，测定休止角为39.8°，于菲特压片机上压制 成素片，硬度30kg±5kg。将包衣粉03F62004醇∶水=80∶20溶解后，35℃～40 ℃进行包衣，增重为3%，制得包衣片剂，测定水分为3.2%，采用铝/铝进行包装， 即可。

附1.缬沙坦的水解杂质H的色谱条件

色谱柱：(L1)Nucleosil 100-10C18,25cm×4.6mm,5μm；

流动相：甲醇-pH7.2缓冲液（500：500：1）；

缓冲液配制方法：0.2mol/L三乙胺用磷酸调pH值为7.2。

检测波长：250nm；

流速：每分钟1.2ml；

柱温30℃；

进样量10μl。