公开/公告号CN102630227A
专利类型发明专利
公开/公告日2012-08-08
原文格式PDF
申请/专利权人 沃纳奇尔科特有限责任公司;
申请/专利号CN201080054060.1
申请日2010-10-26
分类号
代理机构中国国际贸易促进委员会专利商标事务所;
代理人吴宗颐
地址 美国波多黎各
入库时间 2023-12-18 06:20:22
法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2016-03-23
授权
授权
2012-10-10
实质审查的生效 IPC(主分类):C07F9/6574 申请日:20101026
实质审查的生效
2012-08-08
公开
公开
本申请案要求2009年10月26日提交的美国临时专利申请No. 61/254,886的优先权利益，其内容整体并入本文。
发明领域
公开了新型双膦酸盐环缩醛化合物及其作为抗骨吸收剂并用于 治疗和预防骨代谢相关病症(例如钙和磷酸盐代谢异常)的用途。还公 开了制备新型双膦酸盐环缩醛化合物的工艺，以及使用所述化合物和 包含所述化合物的药物组合物的方法。
背景
最初为硬水中的复合钙研发双膦酸盐以提高去污性能。自发现以 来，双膦酸盐可用于治疗和预防特征为钙和磷酸盐代谢异常的疾病或 病状。这种病状可分为两大类：
1.特征在于钙和磷酸盐动员反常，导致一般或特定骨丢失或体 内液体中钙和磷酸盐水平过高的病状。这种病状有时称为病理性硬组 织脱矿。
2.由于体内钙和磷酸盐沉积反常引起或产生的病状。这些病状 有时称为病理性钙化。
第一类包括骨质疏松症，一种硬骨组织不均衡丢失以发育新的硬 组织，最终导致骨折的病状。必要量的松质骨丢失，骨髓和骨腔变得 更大，导致松质骨强度降低。骨密度也变小并且变得易碎。骨质疏松 症可再分为遗传型、衰老型、药物诱导型(例如，正如可在类固醇疗 法中出现的肾上腺皮质激素)、疾病诱导型(例如，关节炎和肿瘤)等， 然而表现相似。第一类中另一种病状为佩吉特病(畸形性骨炎)。这种 疾病中，尤其在胫骨和股骨中出现正常骨松解，然后偶然被弱矿化的 软组织替换，以致由于负重压力而使骨变形。甲状旁腺功能亢进、恶 性高血钙、关节炎和溶骨性骨转移为也包括在第一类之内的病状。
包括表现为钙和磷酸盐沉积反常的病状的第二类包括进行性骨 化性肌炎、普遍性钙质沉着和例如关节炎、神经炎、滑囊炎、肌腱炎 等痛苦和使牵连组织易患磷酸钙沉积的其它炎症性病状。
已提出将各种多元膦酸衍生物用于治疗和预防包括钙和磷酸盐 代谢异常的病状。例如，如同1-羟基-1,1-二膦酸(EHDP)乙烷、3-氨基 -1-羟基-1,1-二膦酸丙烷(APD)和二氯甲烷二膦酸(Cl2MDP)等二膦酸 盐已经是该领域中大量研究努力的对象。已经用EHDP治疗佩吉特病 和异位骨化。类似地，利塞膦酸盐和阿仑膦酸盐已用于治疗骨病，美 国专利No.4,990,503公开了杂环双磷酸衍生物及其用作再吸收抑制 剂的用途，并且美国专利No.7,745,422讲授了用于骨再吸收和骨痛 的双膦酸盐衍生物。然而，这些专利未能讲授双膦酸盐环缩醛化合物。 美国专利No.5,719,303在实施例No.471中公开了双膦酸衍生物和一 种双膦酸环缩醛。然而，该实施例的化学结构与本文公开的双膦酸盐 环缩醛不同，并且在体内很可能不会释放有效量的双膦酸盐。
然而，双膦酸盐具有作为口服施用试剂的副作用和药理学缺点。 一些目前可用的双膦酸盐，例如阿仑膦酸盐、替鲁膦酸盐和利塞膦酸 盐可引起食道刺激和溃疡。因此，建议患者在服药后保持站立30min。 另外，双膦酸盐通常具有极低的生物利用率：通常从胃肠道吸收仅 0.2%-5%的口服双膦酸盐。双膦酸盐通常极具极性并且可易于变为带 负电，从而防止通过旁细胞运输吸收。双膦酸盐对脂类的亲合性也非 常低，这使得双膦酸盐难以通过细胞膜。当与食物，特别是富含钙的 食物一起服用时，口服吸收进一步减少。可用形成留在消化道内的不 溶性双膦酸钙盐，而无任何可检测吸收来解释这种“食物效应”现象。 双膦酸被认为是由于存在4个酸性基团和α-羟基取代基，当存在时， 为金属离子(包括钙)的强螯合剂。例如，α-羟基双膦酸钙盐，晶体结 构显示钙离子与2个来自不同磷酸盐部分的酸性羟基和α-羟基结合。 因此，仍然需要研发维持或增强药理学活性，副作用较少且吸附性较 好的双膦酸盐。
法呢基焦磷酸合成酶(FPPS)是甲羟戊酸途径的关键调控酶。哺乳 动物细胞中普遍存在的这种途径提供了必需脂类分子，例如胆固醇和 类异戊二烯，类异戊二烯是小分子GTP酶翻译后异戊二烯化所必须 的。阻断该途径是发现广泛临床使用的概念，他汀类作为抑制羟甲基 戊二酰基CoA还原酶和降低胆固醇合成的药物，含氮双膦酸盐(N-BP) 作为靶向FPPS并抑制蛋白质异戊二烯化，用于骨质疏松症治疗的药 物。在N-BP的情况下，这些化合物的独特骨靶向药物动力学性质引 起破骨细胞内FPPS的选择抑制和异戊二烯化蛋白质的丢失，从而抑 制这些细胞的骨破坏功能。
发明概述
本文所述的双膦酸盐环缩醛化合物用于治疗和/或预防骨代谢相 关病症，例如钙和磷酸盐代谢异常，包括骨和关节疾病，例如骨质疏 松症、类风湿性关节炎、骨关节炎、佩吉特病、骨相关和其它癌症疗 法、骨科疾病和通常与牙周病相关的牙槽骨丧失。含氮双膦酸盐(N-BP) 具有抑制骨组织再吸收的能力并且是法呢基焦磷酸合成酶(FPPS)的 抑制剂。而且，这种化合物相应具有骨科用途(包括但不限于骨折修 复和移植物固定；和预防假体松动和各种骨坏死)。其它用途包括免 疫调节和抗炎性作用和对各种寄生虫病(例如，疟疾、利什曼病、锥 体虫病、内变形虫病、贾第鞭毛虫病和隐孢子虫病)的用途。体内裂 解本文所述双膦酸盐环缩醛化合物的环缩醛功能性以通常按不同速 率释放四元酸双膦酸盐，而非直接将四元酸双膦酸盐引入血流中。
一方面，本文描述了式I的化合物：
其中R1、R2、R3、R4和R5如本文所述。
在一些实施方案中，本文描述了包括式I化合物和一种或多种药 学上可接受的载体的组合物。
在其它实施方案中，所述方法包括向患者施用治疗有效量的式I 化合物的步骤。
另一方面，本文描述了式II的化合物：
其中A、B和C如本文所述。
在一些实施方案中，本文描述了包括式II化合物和一种或多种 药学上可接受的载体的组合物。
在其它实施方案中，本文描述了治疗和/或预防与钙和磷酸盐代 谢异常相关的病症的方法，包括向患者施用治疗有效量的式II化合 物的步骤。
在又一方面，本文描述了式III的化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R9和R10如本文所述。
在一些实施方案中，本文描述了包括式III化合物和一种或多种 药学上可接受的载体的组合物。
在其它实施方案中，本文描述了治疗和/或预防与钙和磷酸盐代 谢异常相关的病症的方法，包括向患者施用治疗有效量的式III化合 物的步骤。
另一方面，本文描述了式IV的化合物：
其中A、B和C如本文所述。
在一些实施方案中，本文描述了包括式IV化合物和一种或多种 药学上可接受的载体的组合物。
在其它实施方案中，本文描述了治疗和/或预防与钙和磷酸盐代 谢异常相关的病症的方法，包括向患者施用治疗有效量的式IV化合 物的步骤。
如本文所使用，用从尿样中回收的利塞膦酸盐基于服用的利塞膦 酸盐或利塞膦酸盐环缩醛的量的百分比定义静脉内(IV)或口服(PO) 施用利塞膦酸盐或利塞膦酸盐环缩醛化合物后利塞膦酸盐的暴露量。
如本文所使用，本发明的化合物包括式I、II、IIa、IIb、IIc、IId、 IIe、III、IV、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe或IVf的化合物。
如本文所使用，双膦酸盐的胃肠稳定性指在胃部中存在酸性胃液 时双膦酸盐环缩醛的稳定性。如本文所使用，双膦酸盐环缩醛的系统 稳定性指通过吸收或注射进入系统循环后，双膦酸盐环缩醛向代谢或 化学转化为利塞膦酸盐的稳定性。
附图简述
图1显示了随时间过去，静脉内(IV)施用利塞膦酸盐和实施例62 的反式异构体后大鼠中利塞膦酸盐的尿排泄的量。
详细描述
公开了新型双膦酸盐环缩醛化合物。本发明的化合物包括式I、 II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、III、IV、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe或IVf 的化合物。双膦酸盐环缩醛中，如环缩醛部分“掩盖”双膦酸功能性， 引起分子的亲脂性增强，从而提高双膦酸盐的吸收性质。双膦酸盐环 缩醛分子中的环缩醛部分还通过阻碍两个来自双膦酸盐的羟基(每个 膦酸盐部分一个羟基)防止双膦酸盐与牛奶和其它含钙食物中的金属 离子(例如钙)螯合。因此，本文所述的双膦酸盐化合物的“食物效应” 衍生的吸收损失可能降低。同样，与未掩盖的双膦酸盐相似，本文所 述双膦酸盐的化合物不太可能与GI表面相互作用，并且因此不太可 能与GI刺激有关。由于缩醛键水解不稳定，在体内条件下可裂解本 文所述的双膦酸盐环缩醛化合物中的环缩醛部分，从而在吸收后释放 四元酸双膦酸盐。
如本文所使用的术语“卤素”指F、Cl、Br或I。
如本文所使用的术语“烷基”指具有1-20个碳原子的直链、支 链或环状饱和烃。如本文所使用的术语“C1-C8烷基”指具有1-8个 碳原子的直链、支链或环状饱和烃。典型C1-C8烷基基团包括但不限 于甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔 丁基、环丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、环戊基、己基、环 己基、庚基、环庚基、辛基、仲辛基(1-甲基庚基)和环辛基。
如本文所使用的术语“C1-C8卤代烷基”指一个或多个氢被卤素 原子取代的如上定义的C1-C8烷基。
如本文所使用的术语“烯基”指具有2-20个碳原子和至少一个 碳-碳双键的直链、支链或环状不饱和烃。如本文所使用的术语“C2-C8烯基”指具有2-8个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链、支链或环 状不饱和烃。
如本文所使用的术语“C2-C8卤代烯基”指一个或多个氢被卤素 原子取代的如上定义的C2-C8烯基。
如本文所使用的术语“炔基”指具有2-20个碳原子和至少一个 碳-碳三键的直链、支链或环状不饱和烃。如本文所使用的术语“C2-C8炔基”指具有2-8个碳原子和至少一个碳-碳三键的直链、支链或环 状不饱和烃。
如本文所使用的术语“C2-C8卤代炔基”指一个或多个氢被卤素 原子取代的如上定义的C2-C8炔基。
类似地，如本文所使用的术语“C1-C4烷基”指具有1-4个碳原 子的直链、支链或环状饱和烃。典型C1-C4烷基包括但不限于甲基、 乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基和环 丁基。
类似地，如本文所使用的术语“C1-C3烷基”指具有1-3个碳原 子的直链、支链或环状饱和烃。典型C1-C4烷基包括但不限于甲基、 乙基、丙基、异丙基和环丙基。
如本文所使用的术语“烷氧基”指与氧连接的烷基基团。类似地， 如本文所使用的术语“C1-C8烷氧基”指与氧连接的C1-C8烷基基团。
如本文所使用的术语“酰基”指含有酰基(CH3CO-)或碳酰基、含 有通过双键与氧连接的碳的化合物或部分的基团。
除非另外特别定义，术语“芳基”指具有1-2个芳族环的环状芳 族烃基团，包括单环或双环基团，例如苯基、联苯基或萘基。含有两 个芳族环(双环等)时，可在单个点连接(例如，联苯基)或稠合(例如， 萘基)芳基的芳族环。芳基可在连接的任何点被一个或多个取代基， 例如1-5个取代基取代。取代基自身可被任选取代。
除非另外特别定义，术语“杂芳基”指其中一个或多个碳原子被 杂原子取代的如上定义的芳基。示例性杂原子包括但不限于氮、硫和 氧。
术语“碳环”指仅含有碳原子的环状化合物。碳环可被一个或多 个取代基任选取代，并且可为饱和的、不饱和的或芳族的。
术语“杂环”指其中一个或多个碳被杂原子取代的环状化合物。 示例性杂原子包括但不限于氮、硫和氧。杂环可被任选取代并且可为 饱和的、不饱和的或芳族的。
如本文所使用的术语“饱和”指化合物不含双键或三键。如本文 所使用的术语“不饱和”指化合物含有至少一个双键或三键。如本文 所使用的术语“芳族”指化合物含有交替双键和单键。
如本文所使用的术语“经任选取代的”指化合物可含有一个或多 个取代基，所述取代基包括但不限于经任选取代的烷基、烯基、C1-C8卤代烷基、炔基、烷氧基、酰基、卤素、芳基、碳环或杂环、-NH2、 -NH-烷基、-N-(烷基)2、-C(=NH)-NH2、-C(=N-OH)-NH2、 -C(=NH)-NH-OH、-C(=NH)-NH-C(=O)-O-烷基、-COOH、-C(=O)-O- 经任选取代的烷基、-C(=O)-O-经任选取代的芳基、-C(=O)-O-经任选 取代的杂芳基、-CN、-NO2、-OH、-O-CO-经任选取代的烷基、 -O-CO-NH2、-O-CO-NH-烷基、-O-CO-N-(烷基)2、-SH、-C(=O)-NH2、 -C(=O)-NH-(低级烷基)和-C(=O)-N-(低级烷基)2。
如本文使用的碳数量指碳骨架和碳分支，但不包括取代基的碳原 子，例如烷氧基取代等。
如本文使用的术语“施用”指向动物施用化合物或所述化合物的 药学上可接受的盐或水合物或组合物。
如本文使用的术语“动物”包括但不限于人、小鼠、大鼠、豚鼠、 狗、猫、马、牛、猪、猴、黑猩猩、狒或猕猴。在一个实施方案中， 动物为哺乳动物。在另一实施方案中，动物为人。
如本文使用的术语“有效的条件”指合成有机化学领域中的技术 人员显而易见的合成反应条件。
如本文使用的术语“有效量”指向动物施用时，预防、至少局部 改善或治疗动物所患病状或怀疑动物所患病状有效的化合物或其药 学上可接受的盐或水合物的量。
如本文使用的术语“药学上可接受的盐”指由本文所述化合物的 无机和有机酸衍生的盐。示例性盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、 乙酸盐、草酸盐、氯化物、盐酸盐、溴化物、氢溴酸盐、碘化物、硝 酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、异烟酸、乳酸盐、水杨酸盐、 酸性柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、 抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖 酸盐、葡萄糖醛酸盐、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺 酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐、萘磺酸、 丙酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、 苹果酸盐、邻苯二甲酸盐和双羟萘酸盐。如本文所使用的术语“药学 上可接受的盐”指具有酸性官能团(例如羧酸官能团)和碱的本文所述 化合物的盐。示例性碱包括但不限于碱金属(包括钠、钾和锂)的氢氧 化物；碱土金属(例如钙和镁)的氢氧化物；其它金属(例如铝和锌)的 氢氧化物；铵、有机胺，例如未经取代或羟基取代的单-、二-或三- 烷基胺、二环己基胺；三丁基胺；吡啶；N-甲基胺、N-乙基胺；二乙 胺；三乙胺；单-、双-或三-(2-OH-(C1-C6)-烷基胺，例如N,N-二甲基 -N-(2-羟基乙基)胺或三-(2-羟基乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；吗啉；硫 代吗啉；哌啶；吡咯烷；和氨基酸，例如精氨酸、赖氨酸等。术语“药 学上可接受的盐”还包括本文所述化合物的盐的水合物。
如本文所使用的术语“水合物”指通过加水形成的化合物。可通 过本领域中的任何已知方法，通过将化合物溶于水中并且使化合物再 结晶以将水并入晶体结构来获得水合物。
如本文所使用的术语“载体”应涵盖载体、赋形剂和稀释剂。
当本文中将范围用于物理性质(例如分子量)或化学性质(例如化 学式)时，旨在包括其中特定实施方案的范围的所有组合和次组合。
本文件中引用或描述的每个专利、专利申请案和公布的公开特此 通过引用整体并入。
化合物
一方面，提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐或水合物：
其中R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为：
a)氢；
b)卤素、-CN、-CF3或-NO2；
c)C1-C8烷基或C1-C8卤代烷基；
d)C2-C8烯基或C2-C8卤代烯基；
e)C2-C8炔基或C2-C8卤代炔基；
f)经任选取代的芳基或经任选取代的杂芳基；
g)-C(O)R6；
h)-C(O)OR6或-CO2R6；
i)-OR6、-O-L-OC(O)R6或-O-L-OC(O)OR6；
j)-OC(O)R6或-OC(O)-L-OC(O)R6；
k)-OC(O)OR6、-OC(O)O-L-C(O)R7、-OC(O)O-L-C(O)OR7或 -L-OC(O)R6；
l)-C(O)NR6R7或-CNR6R7；
m)-OC(O)NR6R7、-OC(O)N(R6)-L-OC(O)R7、 -OC(O)O-L-(R6)-L-C(O)R7、-OC(O)-C(R6)(R7)-L-OC(O)R8、 -OC(O)N(-L-OC(O)R7)(-L-OC(O)R8)；
n)-SR6或-NR6R7；
o)-NR6C(O)R7；
p)-NR6C(O)OR7；
q)-NR6C(O)NR7；
r)-OSO2R6；
s)-SO2OR6；
t)-SO2R6；
u)-NR6SO2R7；
v)-SO2NR6R7；
bb)R1和R2、R2和R3、R3和R4或R4和R5连接在一起形成经任 选取代的4-8元碳环或杂环，其中所述环为饱和的、不饱和的或芳族 的；
其中m和n各自独立地为0-2的整数；
Y为-CH2-、-O-、-NR7-或-S-；
p为1-3的整数；
R14为氢、卤素、C1-C8烷基或C1-C8烷氧基；
Z为
每个R6独立地为氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C2-C8烯基、 C2-C8卤代烯基、C2-C8炔基、C2-C8卤代炔基、经任选取代的4-8元 饱和碳环或杂环、经任选取代的芳基、经任选取代的杂芳基、-L-经 任选取代的芳基或-L-经任选取代的杂芳基；
R7和R8各自独立地为氢或C1-C8烷基；并且L为C1-C8烷基；或
R6和R7连接在一起形成经任选取代的4-8元碳环或杂环，其中 所述环为饱和的、不饱和的或芳族的。
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为氢、卤 素、-CF3、C1-C8烷基、经任选取代的苯基、-OR6、-O-L-OC(O)R6、 -O-L-OC(O)OR6、-OC(O)R6、-OC(O)-L-OC(O)R6、-C(O)OR6、 -OC(O)OR6、-OC(O)O-L-C(O)R7、-OC(O)NR6R7、 -OC(O)N(R6)-L-OC(O)R7、-OC(O)N(-L-OC(O)R7)(-L-OC(O)R8)，
其中Y为-CH2-、-O-、-NR7-或-S-；p为1-3的整数；R14为氢、 卤素、C1-C8烷基或C1-C8烷氧基；Z为N或CH；并且R6、R7、R8、 L、m和n如上定义。
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为-OR6、 -O-(CH2)p-OC(O)R6、-O-(CH2)p-OC(O)OR6、-OC(O)R6、 -OC(O)-C(R6)(R7)-(CH2)p-OC(O)R8、-C(O)OR6、-OC(O)OR6、 -OC(O)O-CH(R6)(CH2)pC(O)R7、-OC(O)NR6R7、 -OC(O)N(R6)(CH2)p-OC(O)R7、 -OC(O)N(-(CH2)p-OC(O)R7)(-(CH2)p-OC(O)R8)，
并且R6、R7、R8、L、Y、m、n和p如上定义。。
在一些实施方案中，R6为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C3-C6环烷基、 苄基；R7和R8各自独立地为氢、甲基或乙基；Y为-O-；并且L为 C1-C3烷基。在一个特定实施方案中，m为0并且n为0或1。
在一些实施方案中，R1和R2、R2和R3、R3和R4或R4和R5连接 在一起形成经任选取代的5-7元碳环或杂环，其中所述环为饱和的、 不饱和的或芳族的。在某些特定实施方案中，所述5-7元碳环或杂环 未经取代。在其它特定实施方案中，所述5-7元碳环或杂环为饱和的 或芳族的。在更多其它特定实施方案中，所述5-7元杂环包括1或2 个杂原子。在更多其它特定实施方案中，R1和R2、R2和R3、R3和 R4或R4和R5连接在一起形成
并且n和m如上定义。在更多其它特定实施方案中，R1和R2、 R2和R3、R3和R4或R4和R5连接在一起为
在更多其它特定实施方案中，R1和R2、R2和R3、R3和R4或R4和R5连接在一起为
并且R1、R2、R3、R4和R5的剩余R基团各自为氢。在更多其它 特定实施方案中，R1和R2、R2和R3、R3和R4或R4和R5连接在一起 为
其中R15为氢、卤素或-OR6。在更多其它特定实施方案中，R1和R2、R2和R3、R3和R4或R4和R5连接在一起为
并且R1、R2、R3、R4和R5的剩余R基团各自独立地为-H或 -OC(O)OR6。
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5中的一个为-OR6、 -O-L-OC(O)R6、-O-L-OC(O)OR6、-OC(O)R6、-OC(O)-L-OC(O)R6、 -OC(O)OR6、-OC(O)O-L-C(O)R7、-OC(O)NR6R7、 -OC(O)N(R6)-L-OC(O)R7、-OC(O)N(-L-OC(O)R7)(-L-OC(O)R8)，
剩余R1、R2、R3、R4和R5的任两个为卤素；并且R1、R2、R3、 R4和R5的剩余R基团中的每一个均为氢；并且R6、R7、R8、L、Z、 Y、m、n和p如上定义。
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5中的一个为-OR6、 -O-L-OC(O)R6、-O-L-OC(O)OR6、-OC(O)R6、-OC(O)-L-OC(O)R6、 -OC(O)OR6、-OC(O)O-L-C(O)R7、-OC(O)NR6R7、 -OC(O)N(R6)-L-OC(O)R7、-OC(O)N(-L-OC(O)R7)(-L-OC(O)R8)，
R1、R2、R3、R4和R5的剩余R基团中的一个为卤素、-CF3、C1-C8烷基、苯基、-OR6或-C(O)OR6；并且R1、R2、R3、R4和R5的剩余R 基团中的每一个均为氢；并且R6、R7、R8、L、Z、Y、m、n和p如 上定义。
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5中的一个为-OR6、 -O-L-OC(O)R6、-O-L-OC(O)OR6、-OC(O)R6、-OC(O)-L-OC(O)R6、 -OC(O)OR6、-OC(O)O-L-C(O)R7、-OC(O)NR6R7、 -OC(O)N(R6)-L-OC(O)R7、-OC(O)N(-L-OC(O)R7)(-L-OC(O)R8)，
并且R1、R2、R3、R4和R5的剩余R基团各自为氢；并且R6、 R7、R8、L、Z、Y、m、n和p如上定义。
在一些实施方案中，R1和R5各自独立地为卤素；并且R3为-OR6、 -O-L-OC(O)R6、-O-L-OC(O)OR6、-OC(O)R6、-OC(O)-L-OC(O)R6、 -OC(O)OR6、-OC(O)O-L-C(O)R7、-OC(O)NR6R7、 -OC(O)N(R6)-L-OC(O)R7、-OC(O)N(-L-OC(O)R7)(-L-OC(O)R8)，
并且R1、R2、R3、R4和R5的剩余R基团各自为氢；并且R6、 R7、R8、L、Z、Y、m、n和p如上定义。在某些实施方案中，R1和 R5各自独立地为-F或-Cl。
在一些实施方案中，R1为-OR6、-O-L-OC(O)R6、-O-L-OC(O)OR6、 -OC(O)R6、-OC(O)-L-OC(O)R6、-OC(O)OR6、-OC(O)O-L-C(O)R7、 -OC(O)NR6R7、-OC(O)N(R6)-L-OC(O)R7、 -OC(O)N(-L-OC(O)R7)(-L-OC(O)R8)，
R1、R2、R3、R4和R5的剩余R基团中的一个为卤素、-CF3、C1-C8烷基、苯基、-OR6或-C(O)OR6；并且R1、R2、R3、R4和R5的剩余R 基团中的每一个均为氢；并且R6、R7、R8、L、Z、Y、m、n和p如 上定义。
在一些实施方案中，R5为-OR6、-O-L-OC(O)R6、-O-L-OC(O)OR6、 -OC(O)R6、-OC(O)-L-OC(O)R6、-OC(O)OR6、-OC(O)O-L-C(O)R7、 -OC(O)NR6R7、-OC(O)N(R6)-L-OC(O)R7、 -OC(O)N(-L-OC(O)R7)(-L-OC(O)R8)，
R1、R2、R3、R4和R5的剩余R基团中的一个为卤素、-CF3、C1-C8烷基、苯基、-OR6或-C(O)OR6；并且R1、R2、R3、R4和R5的剩余R 基团中的每一个均为氢；并且R6、R7、R8、L、Z、Y、m、n和p如 上定义。
在一些实施方案中，R3为-OR6、-O-L-OC(O)R6、-O-L-OC(O)OR6、 -OC(O)R6、-OC(O)-L-OC(O)R6、-OC(O)OR6、-OC(O)O-L-C(O)R7、 -OC(O)NR6R7、-OC(O)N(R6)-L-OC(O)R7、 -OC(O)N(-L-OC(O)R7)(-L-OC(O)R8)，
R1、R2、R3、R4和R5的剩余R基团中的一个为卤素、-CF3、C1-C8烷基、苯基、-OR6或-C(O)OR6；并且R1、R2、R3、R4和R5的剩余R 基团中的每一个均为氢；并且R6、R7、R8、L、Z、Y、m、n和p如 上定义。
在一些实施方案中，R1为-OR6、-O-L-OC(O)R6、-O-L-OC(O)OR6、 -OC(O)R6、-OC(O)-L-OC(O)R6、-OC(O)OR6、-OC(O)O-L-C(O)R7、 -OC(O)NR6R7、-OC(O)N(R6)-L-OC(O)R7、 -OC(O)N(-L-OC(O)R7)(-L-OC(O)R8)，
R2、R3、R4和R5各自独立地为氢；并且R6、R7、R8、L、m和n 如上定义。在某些特定实施方案中，R1为-OC(O)OR16、-OC(O)R16或 -OC(O)NR16R17，并且R16和R17各自独立地为C1-C4烷基。
在一些实施方案中，R3为-OR6、-O-L-OC(O)R6、-O-L-OC(O)OR6、 -OC(O)R6、-OC(O)-L-OC(O)R6、-OC(O)OR6、-OC(O)O-L-C(O)R7、 -OC(O)NR6R7、-OC(O)N(R6)-L-OC(O)R7、 -OC(O)N(-L-OC(O)R7)(-L-OC(O)R8)，
R1、R2、R4和R5各自独立地为氢；并且R6、R7、R8、L、Z、Y、 m、n和p如上定义。在某些特定实施方案中，R3为-OC(O)OR16、 -OC(O)R16或-OC(O)NR16R17，并且R16和R17各自独立地为C1-C4烷 基。
在某些实施方案中，R1为-OC(O)R6或-OC(O)OR6；并且R2、R3、 R4和R5各自独立地为氢、卤素、-CF3、C1-C8烷基、经任选取代的苯 基、-OR6或-C(O)OR6。优选地，R2、R3、R4和R5各自为氢。在一些 优选的实施方案中，R2、R3、R4和R5各自为氢，R1为-OC(O)OR6并 且R6为C1-C8烷基，并且更优选地，R6为C1-C3烷基。
在某些实施方案中，R1为-OC(O)R6或-OC(O)OR6并且R2、R3、 R4和R5各自独立地为氢。更优选地，R1为-OC(O)OR6，R2、R3、R4和R5各自为氢，并且R6为C1-C8烷基。在某些其它实施方案中，R1为-OC(O)OCH3、-OC(O)OCH2CH3或-OC(O)OCH(CH3)2；并且R2、 R3、R4和R5各自独立地为氢、卤素、-CF3、C1-C8烷基、经任选取代 的苯基、-OR6或-C(O)OR6。在一个优选的实施方案中，R1为 -OC(O)OCH3或-OC(O)OCH(CH3)2；并且R2、R3、R4和R5各自独立 地为氢、卤素或-CF3。
在一些实施方案中，式I化合物或式I化合物的药学上可接受的 盐或水合物的特定实例包括但不限于：
另一方面，提供了式II的化合物或其药学上可接受的盐或水合 物：
其中A 为OR6、-CO2R6、-L-OC(O)R6、-O-L-OC(O)R6、 -O-L-OC(O)OR6、-OC(O)R6、-OC(O)-L-OC(O)R6、-OC(O)OR6、 -OC(O)O-L-C(O)R7、-OC(O)O-L-C(O)OR7、-C(O)NR6R7、-CNR6R7、 -OC(O)NR6R7、-OC(O)N(R6)-L-OC(O)R7、 -OC(O)N(-L-OC(O)R7)(-L-OC(O)R8)，
并且
B和C各自独立地为氢、卤素、-CF3、-CN、C1-C8烷基、苯基、 -OR6或-C(O)OR6，或B和C连接在一起形成经任选取代的4-8元碳 环或杂环，其中所述环为饱和的、不饱和的或芳族的；
其中m和n各自独立地为0-2的整数；Y为-CH2-、-O-、-NR7- 或-S-；p为1-3的整数；
Z为
每个R6独立地为氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C2-C8烯基、 C2-C8卤代烯基、C2-C8炔基、C2-C8卤代炔基、经任选取代的4-8元 饱和碳环或杂环、经任选取代的芳基、经任选取代的杂芳基、-L-经 任选取代的芳基或-L-经任选取代的杂芳基；L为C1-C8烷基；R14为 氢、卤素、C1-C8烷基或C1-C8烷氧基；R7和R8各自独立地为氢或C1-C8烷基；或R6和R7连接在一起形成经任选取代的4-8元碳环或杂环， 其中所述环为饱和的、不饱和的或芳族的。
在一些实施方案中，A在相对于C*的邻位或对位。在其它实施 方案中，A在相对于C*的间位。
在一些实施方案中，所提供的化合物为式IIa、IIb、IIc、IId或IIe 的化合物或其药学上可接受的盐或水合物：
在一些实施方案中，A为-OC(O)NR6R7、-OC(O)R6或-OC(O)OR6。
在一些实施方案中，R6和R7各自独立地为氢或C1-C8烷基。
在一些实施方案中，B和C各自独立地为氢、氰基、卤素或 -OC(O)R6。
在一些实施方案中，B和C各自独立地为卤素。
在一些实施方案中，B和C各自为氟。
在一些实施方案中，R6为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁 基、-CH2CH(CH3)2、戊基、-CH2C(CH3)3、庚基、-CH(CH3)(CH2)5CH3、 -CH=C(CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苄基或四氢-2H- 吡喃基。
在一些实施方案中，R6为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁 基、-CH2CH(CH3)2、戊基、-CH2C(CH3)3、庚基、-CH(CH3)(CH2)5CH3、 -CH=C(CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苄基或四氢-2H- 吡喃基；并且R7和R8各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、 叔丁基。
在一些实施方案中，L为C1-C3烷基。
在一些实施方案中，提供了包括式I或II的化合物或其药学上可 接受的盐或水合物和药学上可接受的载体的药物组合物。优选地，式 I或II的化合物选自以上公开的特定实施方案中的一个，并且，更优 选地，所述化合物选自以上所列的化合物的实例。
在一些实施方案中，所述组合物进一步包含至少一种选自以下的 药物活性成分：抗炎药、免疫调节剂、螯合剂、肌肉骨骼同化剂及其 组合。
又一方面，公开了一种治疗或预防与钙和磷酸盐代谢异常相关的 病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用有效量的式I 或II的化合物或其药学上可接受的盐或水合物。优选地，式I或II 的化合物选自以上公开的特定实施方案中的一个，并且，更优选地， 所述化合物选自以上所列的化合物的实例。
在治疗或预防与钙和磷酸盐代谢异常相关的病症的方法的某些 实施方案中，所述与钙和磷酸盐代谢异常相关的病症为骨质疏松症、 类风湿性关节炎、骨关节炎、佩吉特病、牙槽骨丧失、骨相关癌症疗 法或骨科疾病。在其它实施方案中，所述病症为选自非骨癌、炎症、 免疫调节紊乱和寄生虫病的非骨骼病症。
在更多实施方案中，寄生虫病选自疟疾、利什曼病、锥体虫病、 内变形虫感染、贾第鞭毛虫感染、隐孢子虫病。
在治疗或预防与钙和磷酸盐代谢异常相关的病症的方法的某些 实施方案中，向受试动物或人施用式I或II的化合物，其中所述化合 物改变受试动物或人中法呢基焦磷酸合成酶的活性。
在一些实施方案中，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用有 效量的式II的化合物或其药学上可接受的盐或水合物。在一些实施 方案中，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用有效量的式IIa、 IIb、IIc、IId或IIe的化合物或其药学上可接受的盐或水合物。在一 些实施方案中，所述方法包括施用有效量的选自以下的化合物或其药 学上可接受的盐或水合物：
又一方面，提供了式III的化合物的药学上可接受的盐或水合物，
其中R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为
a)氢；
b)卤素、-CN、-CF3或-NO2；
c)C1-C8烷基或C1-C8卤代烷基；
d)C2-C8烯基或C2-C8卤代烯基；
e)C2-C8炔基或C2-C8卤代炔基；
f)经任选取代的芳基或经任选取代的杂芳基；
g)-C(O)R6；
h)-C(O)OR6或-CO2R6；
i)-OR6、-O-L-OC(O)R6或-O-L-OC(O)OR6；
j)-OC(O)R6或-OC(O)-L-OC(O)R6；
k)-OC(O)OR6、-OC(O)O-L-C(O)R7、-OC(O)O-L-C(O)OR7或 -L-OC(O)R6；
l)-C(O)NR6R7或-CNR6R7；
m)-OC(O)NR6R7、-OC(O)N(R6)-L-OC(O)R7、 -OC(O)O-L-(R6)-L-C(O)R7、-OC(O)-C(R6)(R7)-L-OC(O)R8、 -OC(O)N(-L-OC(O)R7)(-L-OC(O)R8)；
n)-SR6或-NR6R7；
o)-NR6C(O)R7；
p)-NR6C(O)OR7；
q)-NR6C(O)NR7；
r)-OSO2R6；
s)-SO2OR6；
t)-SO2R6；
u)-NR6SO2R7；
v)-SO2NR6R7；
bb)R1和R2、R2和R3、R3和R4或R4和R5连接在一起形成经任 选取代的4-8元碳环或杂环，其中所述环为饱和的、不饱和的或芳族 的；
其中m和n各自独立地为0-2的整数；
Y为-CH2-、-O-、-NR7-或-S-；
p为1-3的整数；
R14为氢、卤素、C1-C8烷基或C1-C8烷氧基；
Z为
R6独立地为氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C2-C8烯基、C2-C8卤代烯基、C2-C8炔基、C2-C8卤代炔基、经任选取代的4-8元饱和碳 环或杂环、经任选取代的芳基、经任选取代的杂芳基、-L-经任选取 代的芳基或-L-经任选取代的杂芳基；
R7和R8各自独立地为氢或C1-C8烷基；并且L为C1-C8烷基；或
R6和R7连接在一起形成经任选取代的4-8元碳环或杂环，其中 所述环为饱和的、不饱和的或芳族的；
并且R9和R10各自独立地为氢、卤素、氧、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C2-C8烯基、C2-C8卤代烯基、C2-C8炔基、C2-C8卤代炔基、 经任选取代的芳基、经任选取代的杂芳基、-OR6、-SR6、-NR6R7、-(C1-C8烷基)-NR6R7、-(C1-C8卤代烷基)-NR6R7、-(C2-C8烯基)-NR6R7、-(C2-C8卤代烯基)-NR6R7、-(C2-C8炔基)-NR6R7、-(C2-C8卤代烷基)-NR6R7、 -L-R11；或R9和R10连接在一起形成经任选取代的单环或双环的碳环 或杂环，其中所述环为饱和的、不饱和的或芳族的；
其中R11为经任选取代的芳基或经任选取代的杂芳基。
在一些实施方案中，R9为氢、氧、-F、-Cl、-CH3、-OH、-SH、 -NH2、-CH2-R11或-N-(C1-C8烷基)；R10为-Cl、-CH3、-S-苯基、-S(对 氯苯基)、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNR6R7，
q为0-8的整数；R11为经任选取代的芳基，其中取代基选自-CF3、 -CN和-F；R12为氢、-OH、C1-C8烷基、-CH3或-F；R13为氢、-OH、 C1-C8烷基、-OCH3、-OCH2-苯基、-CF3、-NH2、-F或-Br；
R18和R19各自独立地为氢、卤素、-N(Ry)2、-SRy、经任选取代的 烷基、经任选取代的烯基、经任选取代的烷氧基和经任选取代的芳基， 其中Ry选自氢、经任选取代的烷基和经任选取代的芳基；或R18和 R19连接在一起形成经任选取代的碳环或杂环，其中所述环为饱和的、 不饱和的或芳族的；并且
R20-R24各自独立地为氢、卤素、-CN、-ORz、-COORz、-OCOORz、 -CORz、-CON(Rz)2、-OCON(Rz)2、-N(Rz)2、-NO2、-SRz、-SO2R、 -SO2N(Rz)2或-SORz基团、经任选取代的烷基、经任选取代的烯基和 经任选取代的芳基，其中Rz选自氢、任选取代的烷基、经任选取代 的芳基和经任选取代的酰基；或
当R20和R21、R21和R22、R22和R23或R23和R24连接在一起时形 成一个或多个经任选取代的碳环或杂环，其中所述环为饱和的、不饱 和的或芳族的；并且
R25或R26任一个为氢，另一个为被经取代或未经取代的芳基取 代的烷基。
在某些特定实施方案中，R10为-CH2CH2NH2-、-(CH2)3NH2、 -(CH2)2N(CH3)((CH2)4CH3)，
在某些其它实施方案中，R9为-OH。
在一些实施方案中，R9为氢、-F或-Cl；R10为
R12为氢、-OH、C1-C8烷基、-OCH3或-F；并且R13为氢、-OH、 C1-C8烷基或-F。在某些特定实施方案中，R9为氢或-F；并且R12和 R13各自独立地为氢、-OH、-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3或-F。在某些 其它实施方案中，其中R9为氢或-F；并且R12和R13各自为氢。
在一些实施方案中，R9和R10连接在一起形成以下双环中的一个：
在一些实施方案中，R1和R5各自独立地为卤素；并且R3为-OR6、 -O-L-OC(O)R6、-O-L-OC(O)OR6、-OC(O)R6、-OC(O)-L-OC(O)R6、 -OC(O)OR6、-OC(O)O-L-C(O)R7、-OC(O)NR6R7、 -OC(O)N(R6)-L-OC(O)R7、-OC(O)N(-L-OC(O)R7)(-L-OC(O)R8)，
R1、R2、R3、R4和R5的剩余R基团各自为氢；并且R6、R7、R8、 L、Z、Y、m、n和p如上定义。
在一些实施方案中，R1为-OR6、-O-L-OC(O)R6、-O-L-OC(O)OR6、 -OC(O)R6、-OC(O)-L-OC(O)R6、-OC(O)OR6、-OC(O)O-L-C(O)R7、 -OC(O)NR6R7、-OC(O)N(R6)-L-OC(O)R7、 -OC(O)N(-L-OC(O)R7)(-L-OC(O)R8)，
R1、R2、R3、R4和R5的剩余R基团中的一个为卤素、-CF3、C1-C8烷基、苯基、-OR6或-C(O)OR6；R1、R2、R3、R4和R5的每个剩余R 基团均为氢；并且R6、R7、R8、L、Z、Y、m、n和p如上定义。
在一些实施方案中，R3为-OR6、-O-L-OC(O)R6、-O-L-OC(O)OR6、 -OC(O)R6、-OC(O)-L-OC(O)R6、-OC(O)OR6、-OC(O)O-L-C(O)R7、 -OC(O)NR6R7、-OC(O)N(R6)-L-OC(O)R7、 -OC(O)N(-L-OC(O)R7)(-L-OC(O)R8)，
R1、R2、R3、R4和R5的剩余R基团中的一个为卤素、-CF3、C1-C8烷基、苯基、-OR6或-C(O)OR6；R1、R2、R3、R4和R5的每个剩余R 基团均为氢；并且R6、R7、R8、L、Z、Y、m、n和p如上定义。。
在一些实施方案中，R1为-OR6、-O-L-OC(O)R6、-O-L-OC(O)OR6、 -OC(O)R6、-OC(O)-L-OC(O)R6、-OC(O)OR6、-OC(O)O-L-C(O)R7、 -OC(O)NR6R7、-OC(O)N(R6)-L-OC(O)R7、 -OC(O)N(-L-OC(O)R7)(-L-OC(O)R8)，
R2、R3、R4和R5各自为氢；并且R6、R7、R8、L、Z、Y、m、n 和p如上定义。
在一些实施方案中，R3为-OR6、-O-L-OC(O)R6、-O-L-OC(O)OR6、 -OC(O)R6、-OC(O)-L-OC(O)R6、-OC(O)OR6、-OC(O)O-L-C(O)R7、 -OC(O)NR6R7、-OC(O)N(R6)-L-OC(O)R7、 -OC(O)N(-L-OC(O)R7)(-L-OC(O)R8)，
R1、R2、R4和R5各自为氢；并且R6、R7、R8、L、Z、Y、m、n 和p如上定义。
在一些实施方案中，R10为-CH2CH2NH2、-(CH2)3NH2、 -(CH2)2N(CH3)((CH2)4CH3)，
在一些实施方案中，R1为-OC(O)OCH3、-OC(O)OCH2CH3或 -OC(O)OCH(CH3)2；R2、R3、R4和R5各自独立地为氢、卤素、-CF3、 C1-C8烷基、经任选取代的苯基、-OR6或-C(O)OR6；R9为氢、-F、-OH 或-Cl；R10为-CH3、-Cl、-(CH2)qNH2，-(CH2)2NR6R7、-S(对氯苯基)，
其中R12为氢、-OH、C1-C8烷基、-OCH3或-F；并且R13为氢、 -OH、C1-C8烷基或-F。在某些特定实施方案中，R9为氢、-OH或-F； 并且R12和R13各自独立地为氢、-OH、-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3或 -F。在某些其它实施方案中，R9为氢或-F；并且R12和R13各自为氢。 在优选的实施方案中，R2、R3、R4和R5各自独立地为氢、卤素或-CF3， 并且在更优选的实施方案中，R2、R3、R4和R5各自为氢。在优选的 实施方案中，R2、R3、R4、R5、R12和R13各自为氢。
又一方面，提供了一种式IV的化合物或其药学上可接受的盐或 水合物，
其中A 为-OR6、-CO2R6、-L-OC(O)R6、-O-L-OC(O)R6、 -O-L-OC(O)OR6、-OC(O)R6、-OC(O)-L-OC(O)R6、-OC(O)OR6、 -OC(O)O-L-C(O)R7、-OC(O)O-L-C(O)OR7、-C(O)NR6R7、-CNR6R7、 -OC(O)NR6R7、-OC(O)N(R6)-L-OC(O)R7、 -OC(O)N(-L-OC(O)R7)(-L-OC(O)R8)，
并且
并且B和C各自独立地为氢、卤素、-CF3、-CN、C1-C8烷基、 苯基、-OR6或-C(O)OR6，或B和C连接在一起时形成经任选取代的 4-8元碳环或杂环，其中所述环为饱和的、不饱和的或芳族的；并且 R9和R10各自独立地为氢、卤素、氧、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、 C2-C8烯基、C2-C8卤代烯基、C2-C8炔基、C2-C8卤代炔基、经任选取 代的芳基、经任选取代的杂芳基、-OR6、-SR6、-NR6R7、-(C1-C8烷 基)-NR6R7、-(C1-C8卤代烷基)-NR6R7、-(C2-C8烯基)-NR6R7、-(C2-C8卤代烯基)-NR6R7、-(C2-C8炔基)-NR6R7、-(C2-C8卤代烷基)-NR6R7、 -L-R11；或R9和R10连接在一起形成经任选取代的单环或双环的碳环 或杂环，其中所述环为饱和的、不饱和的或芳族的；并且R11为经任 选取代的芳基或经任选取代的杂芳基；m和n各自独立地为0-2的整 数；Y为-CH2-、-O-、-NR7-或-S-；p为1-3的整数；Z为N或CH； 每个R6独立地为氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C2-C8烯基、C2-C8卤代烯基、C2-C8炔基、C2-C8卤代炔基、经任选取代的4-8元饱和碳 环或杂环、经任选取代的芳基、经任选取代的杂芳基、-L-经任选取 代的芳基或-L-经任选取代的杂芳基；
L为C1-C8烷基；R14为氢、卤素、C1-C8烷基或C1-C8烷氧基；
R7和R8各自独立地为氢或C1-C8烷基；
或R6和R7连接在一起形成经任选取代的4-8元碳环或杂环，其 中所述环为饱和的、不饱和的或芳族的。
在一些实施方案中，R9为氢、氧、-F、-Cl、-CH3、-OH、-SH、 -NH2、-CH2-R11或-N-(C1-C8烷基)；R10为-Cl、-CH3、-S-苯基、-S(对 氯苯基)、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNR6R7，
q为0-8的整数；R11为经任选取代的芳基，其中取代基选自-CF3、 -CN和-F；R12为氢、-OH、C1-C8烷基、-CH3或-F；R13为氢、-OH、 C1-C8烷基、-OCH3、-OCH2-苯基、-CF3、-NH2、-F或-Br；
R18和R19各自独立地为氢、卤素、-N(Ry)2、-SRy、经任选取代的 烷基、经任选取代的烯基、经任选取代的烷氧基和经任选取代的芳基， 其中Ry选自氢、经任选取代的烷基和经任选取代的芳基；或R18和 R19各连接在一起形成经任选取代的碳环或杂环，其中所述环为饱和 的、不饱和的或芳族的；并且
R20-R24各自独立地为氢、卤素、-CN、-ORz、-COORz、-OCOORz、 -CORz、-CON(Rz)2、-OCON(Rz)2、-N(Rz)2、-NO2、-SRz、-SO2R、 -SO2N(Rz)2或-SORz基团、经任选取代的烷基、经任选取代的烯基和 经任选取代的芳基，其中Rz选自氢、任选取代的烷基、经任选取代 的芳基和经任选取代的酰基；或
当R20和R21、R21和R22、R22和R23或R23和R24连接在一起时形 成一个或多个经任选取代的碳环或杂环，其中所述环为饱和的、不饱 和的或芳族的；并且
R25或R26任一个为氢，另一个为被经取代或未经取代的芳基取 代的烷基。
在某些特定实施方案中，R10为-CH2CH2NH2-、-(CH2)3NH2、 -(CH2)2N(CH3)((CH2)4CH3)，
在某些其它实施方案中，R9为-OH。
在一些实施方案中，A在相对于C*的邻位或对位。在其它实施 方案中，A在相对于C*的间位。
在一些实施方案中，所述化合物为式Iva、IVb、IVc、IVd或IVe 的化合物或其药学上可接受的盐或水合物：
在一些实施方案中，所述化合物为式IVf的化合物或其药学上可 接受的盐或水合物，其中R9为H、OH或F；R10为
Rx为C1-C8烷基、C1-C8烷氧基，或
并且R7、R8和n如上定义。
在一些实施方案中，式III和式IV，并且特别是式IVf的化合物 或其药学上可接受的盐或水合物的特定实例包括但不限于：
在一些实施方案中，式III和式IV的化合物或其药学上可接受的 盐或水合物的特定实例包括但不限于：
在一些实施方案中，提供了包含式III或IV的化合物或其药学上 可接受的盐或水合物和药学上可接受的载体的药物组合物。优选地， 式III或IV的化合物选自以上公开的特定实施方案中的一个，并且更 优选地，所述化合物选自以上所列的化合物的实例。
在一些实施方案中，药物组合物进一步包含至少一种选自以下的 药物活性成分：抗炎药、免疫调节剂、螯合剂、肌肉骨骼同化剂及其 组合。
又一方面，公开了治疗或预防与钙和磷酸盐代谢异常相关的病症 的方法，包括向需要这种治疗的患者施用有效量的式III、IV、IVa、 IVb、IVc、IVd、IVe或IVf的化合物或其药学上可接受的盐或水合物。 优选地，式III、IV、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe或IVf的化合物选自 以上公开的特定实施方案中的一个，并且更优选地，所述化合物选自 以上所列的化合物的实例。
在治疗或预防与钙和磷酸盐代谢异常相关的病症的方法的某些 特定实施方案中，所述与钙和磷酸盐代谢异常相关的病症为骨质疏松 症、类风湿性关节炎、骨关节炎、佩吉特病、牙槽骨丧失、骨相关癌 症疗法或骨科疾病。在其它实施方案中，所述病症为选自非骨癌、炎 症、免疫调节紊乱和寄生虫病的非骨骼病症。在一些实施方案中，寄 生虫病选自疟疾、利什曼病、锥体虫病、内变形虫病感染、贾第鞭毛 虫感染和隐孢子虫病。
在一些实施方案中，向受试动物或人施用的式III、IV、IVa、IVb、 IVc、IVd、IVe或IVf的化合物或其药学上可接受的盐或水合物改变 受试动物或人体内法呢基焦磷酸合成酶的活性。
在一些实施方案中，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用有 效量的式III化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中R9为氢、 -F或-Cl；
R10为
R12为氢、-OH、C1-C8烷基、-OCH3或-F；并且R13为氢、-OH、 C1-C8烷基或-F。在一些实施方案中，所述方法包括向需要这种治疗 的患者施用有效量的式III化合物或其药学上可接受的盐或水合物， 其中R1和R5各自独立地为卤素；并且R3为-OR6、-O-L-OC(O)R6、 -O-L-OC(O)OR6、-OC(O)R6、-OC(O)-L-OC(O)R6、-OC(O)OR6、 -OC(O)O-L-C(O)R7、-OC(O)NR6R7、-OC(O)N(R6)-L-OC(O)R7、 -OC(O)N(-L-OC(O)R7)(-L-OC(O)R8)，
R2和R4各自为氢；并且R6、R7、R8、L、m和n如上定义。在 一些实施方案中，R1为-OR6、-O-L-OC(O)R6、-O-L-OC(O)OR6、 -OC(O)R6、-OC(O)-L-OC(O)R6、-OC(O)OR6、-OC(O)O-L-C(O)R7、 -OC(O)NR6R7、-OC(O)N(R6)-L-OC(O)R7、 -OC(O)N(-L-OC(O)R7)(-L-OC(O)R8)，
R2、R3、R4和R5中的一个为卤素、-CF3、C1-C8烷基、苯基、-OR6或-C(O)OR6；R1、R2、R3、R4和R5的每个剩余R基团均为氢；并且 R6、R7、R8、L、m和n如上定义。
在一些实施方案中，R3为-OR6、-O-L-OC(O)R6、-O-L-OC(O)OR6、 -OC(O)R6、-OC(O)-L-OC(O)R6、-OC(O)OR6、-OC(O)O-L-C(O)R7、 -OC(O)NR6R7、-OC(O)N(R6)-L-OC(O)R7、 -OC(O)N(-L-OC(O)R7)(-L-OC(O)R8)，
R1、R2、R4和R5中的一个为卤素、-CF3、C1-C8烷基、苯基、-OR6或-C(O)OR6；并且R1、R2、R4和R5的剩余R基团中的每一个均为氢；
并且R6、R7、R8、L、m和n如上定义。
在一些实施方案中，R1为-OR6、-O-L-OC(O)R6、-O-L-OC(O)OR6、 -OC(O)R6、-OC(O)-L-OC(O)R6、-OC(O)OR6、-OC(O)O-L-C(O)R7、 -OC(O)NR6R7、-OC(O)N(R6)-L-OC(O)R7、 -OC(O)N(-L-OC(O)R7)(-L-OC(O)R8)，
R2、R3、R4和R5各自为氢；并且R6、R7、R8、L、m和n如上 定义。在一些实施方案中，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用 有效量的式III化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中R3为 -OR6、-O-L-OC(O)R6、-O-L-OC(O)OR6、-OC(O)R6、 -OC(O)-L-OC(O)R6、-OC(O)OR6、-OC(O)O-L-C(O)R7、-OC(O)NR6R7、 -OC(O)N(R6)-L-OC(O)R7、-OC(O)N(-L-OC(O)R7)(-L-OC(O)R8)，
R1、R2、R4和R5各自为氢；并且R6、R7、R8、L、m和n如上 定义。在一些实施方案中，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用 有效量的式IV化合物或其药学上可接受的盐或水合物。在一些实施 方案中，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用有效量的式IV、 Iva、IVb、IVc、IVd、IVe或IVf的化合物或其药学上可接受的盐或 水合物。
在一些实施方案中，公开了治疗或预防与钙和磷酸盐代谢异常相 关的病症的方法。所述方法包括施用有效量的式IV的化合物或其药 学上可接受的盐或水合物，并且所述化合物选自：
性质总结
与四元酸双膦酸盐相比，本文所述的双膦酸盐环缩醛化合物证明 尤其在口服施用下吸收增强。口服施用期间，吸收的双膦酸盐百分比 极低，例如约0.2%至约5%。由于分子的极性，通常双膦酸盐对脂类 的亲合性很低，从而使其难以通过细胞膜。另外，因为双膦酸盐由极 性并且在生理条件下易于变得带电，所以旁细胞运输困难。相比之下， 本文公开的双膦酸盐环缩醛化合物利用双膦酸盐环缩醛“掩盖”一部 分双膦酸功能性。因此，大大提高了所生成的双膦酸盐环缩醛化合物 的亲脂性，从而促进其通过含脂质膜的运输并引起吸收增强。在一些 实施方案中，本文所述的双膦酸盐环缩醛化合物引起比四元双膦酸盐 的吸收强高达5倍。
当与四元酸双膦酸盐相比时，本文所述的双膦酸盐环缩醛化合物 在食物存在下还表现出吸收增强。在食物，尤其是富含钙的食物存在 下口服施用时，四元酸双膦酸盐的吸收进一步显著降低，因为双膦酸 盐与食物中的钙形成稳定且不溶性的螯合物，导致吸收极低或实际上 不吸收。由于这种食物效应，口服施用期间大多数双膦酸盐具有食物 限制。双膦酸盐环缩醛化合物含有6元双膦酸盐环缩醛环。双膦酸盐 环缩醛掩盖呈6元环构象的含有双膦酸盐环缩醛的每个膦酸盐的一 个羟基，从而阻碍(并且在一些情况下防止)任何双膦酸盐-钙螯合。在 一些实施方案中，双膦酸盐环缩醛化合物在胃肠道中稳定。因此，当 与食物一起施用时，本文所述的双膦酸盐环缩醛化合物表现出吸收增 强。
一旦吸收，将本文所述的双膦酸盐环缩醛化合物转化为四元酸双 膦酸盐。这种转化期间，在体内条件下裂解双膦酸盐环缩醛化合物的 环缩醛部分并释放四元酸双膦酸盐，同时生成环缩醛部分的某些副产 物。在一些实施方案中，生成的副产物为通常公认为GRAS(为认为 在食物中安全的物质指定的一种状态)的副产物。在一些实施方案中， 生成的副产物为水杨酸或水杨醛，二者通常均被认为安全(GRAS)。 在一些实施方案中，转化过程利用酶。示例性酶包括但不限于水解酶。 由双膦酸盐环缩醛转化为四元酸双膦酸盐的转化的示例性机制(非限 制性)示于方案1。方案1中，双膦酸盐环缩醛1用于证明提出的转化 机制，其中R9和R10如本文所定义并且R’的非限制性实例包括R6并 且如本文所定义。R’C(O)部分被某些酶(例如，水解酶)裂解以提供中 间产物2，中间产物2进行自发分解以释放四元酸双膦酸盐3，同时 生成水杨酸副产物4(R”为H或OH)。理论上，这种转化发生在吸收 双膦酸盐环缩醛化合物之后，从而在吸收后引起双膦酸盐的释放。
方案1
因此，尤其当与食物一起施用时，本文所述的双膦酸盐环缩醛化 合物证明亲脂性和口服施用吸收增强。吸收之后，环缩醛化合物转化 为四元酸双膦酸盐，从而引起双膦酸盐暴露量增加。双膦酸盐环缩醛 化合物的其它潜在优点包括食道副作用较少并且施用限制较少。在一 些实施方案中，IV施用期间本文所述的双膦酸盐环缩醛化合物证明 安全性或耐受性增强。
合成
使用各种方法，从市售可得的化合物、已知化合物或通过已知方 法制备的化合物制备本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或水 合物。以下方案中包括了本文所述的许多化合物的一般合成途径。本 领域的技术人员了解，这些合成可能需要方案中未示出的保护和脱保 护步骤，并且可改变步骤的顺序以适应靶细胞的功能性。例如，在通 过引用整体并入本文的Greene和Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis，第2版，John Wiley&Sons(1991)中找到对保护和脱保护 和选择适当的保护基团的需要。
在本文所述方案中，适当的溶剂包括但不限于二甲亚砜、二甲基 甲酰胺、四氢呋喃、甲醇、乙醇、二氯甲烷、甲苯和丙酮。适合的酸 结合剂包括但不限于有机碱，例如吡啶、三乙胺、三乙醇胺、1,8-二 氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和二异丙基乙胺(DIPEA)；和无机 碱，例如氢化钠、碳酸钾和碳酸钠。适合的还原剂包括但不限于氰基 硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠。
首先，提供了经取代的苯甲醛。在一些实施方案中，经取代的苯 甲醛市售可得。在其它实施方案中，通过本领域中已知的方法，如以 下方案所示制备经取代的苯甲醛。
在一些实施方案中，合成了带有醚键的苯甲醛。方案2说明了一 种用于制备带有醚键的经取代苯甲醛6的工艺，其中Ra为如本文定 义的R1、R2、R3、R4和R5的任一个。r为0-4的整数。羟基为相对 于醛基的邻位、间位或对位。LG为离去基团并且Rb为经任选取代的 烷基。Rb的非限制性实例包括-R6、-L-OC(O)R6和-L-OC(O)OR6，其 中R6和L如本文所定义。示例性离去基团包括但不限于Cl、Br、I、 OTf(OSO2CF3)和OT(OSO2C6H4CH3)。如方案2所示，在生成经取代 的羟基苯甲醛6的有效条件下，经取代的羟基苯甲醛5与Rb-LG反应， 其中ORb占据苯环上相对于醛基为邻位、间位或对位的位置。在适当 溶剂，例如丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺或其混合物中进行反应。酸结 合剂用于该反应中。示例性适当的酸结合剂包括但不限于无机碱，例 如氢化钠、碳酸钾和碳酸钠，和有机碱，例如吡啶、三乙胺、三乙醇 胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和二异丙基乙胺 (DIPEA)。该反应在低温下进行，例如0℃、室温、加热条件下或其 组合。
方案2
在一些实施方案中，合成了带有酯键的苯甲醛。方案3说明了一 种用于制备带有酯键的经取代苯甲醛7的工艺，其中Ra和r如本文 所定义并且Rc为经任选取代的烷基。Rc的非限制性实例包括-R6和 -L-OC(O)R6，其中R6和L如本文所定义。羟基为相对于醛基的邻位、 间位或对位。如方案3所示，在生成经取代的羟基苯甲醛7的有效条 件下，使经取代的羟基苯甲醛5反应，其中-OC(O)Rc占据苯环上相 对于醛基为邻位、间位或对位的位置。酰化剂用于该工艺中。示例性 酰化剂包括但不限于RcC(O)OH、RcC(O)Cl和(RcC(O))2O。当 RcC(O)OH用作酰化剂时，使用偶联剂以促进酯化反应。示例性偶联 剂包括但不限于DCC(二环己基碳二亚胺)、DIC(N,N'-二异丙基碳二 亚胺)和EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)。当(RcC(O))2O 用作酰化剂时，使用催化剂以促进酯化反应。示例性晶体包括但不限 于DMAP(4-二甲基氨基吡啶)。在适当溶剂，例如二氯甲烷、甲苯、 二甲基甲酰胺或其混合物中进行反应。酸结合剂用于该反应中。适当 酸结合剂包括但不限于有机碱，例如吡啶、三乙胺、三乙醇胺、1,8- 二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和二异丙基乙胺(DIPEA)。该反 应在低温下进行，例如0℃、室温、加热条件下或其组合。
方案3
在更多其它实施方案中，合成了带有碳酸酯键的苯甲醛。方案4 说明了一种用于制备带有碳酸酯键的经取代苯甲醛8的工艺，其中 Ra和r如本文所定义并且Rd为经任选取代的烷基。Rd的非限制性实 例包括-R6和-L-OC(O)R6，其中R6和L如本文所定义。羟基为相对于 醛基的邻位、间位或对位。如方案4所示，在生成经取代的羟基苯甲 醛8的有效条件下，使经取代的羟基苯甲醛5反应，其中-OC(O)Rd占据苯环上相对于醛基为邻位、间位或对位的位置。衍生化试剂用于 该工艺中。示例性衍生化试剂包括但不限于RdOC(O)Cl。衍生化试剂 RdC(O)Cl市售可得或通过本领域中已知的方法生成。在适当溶剂， 例如二氯甲烷、甲苯、二甲基甲酰胺或其混合物中进行反应。酸结合 剂用于该反应中。示例性适当酸结合剂包括但不限于有机碱，例如吡 啶、三乙胺、三乙醇胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和 二异丙基乙胺(DIPEA)。该反应在低温下进行，例如0℃、室温、加 热条件下或其组合。
方案4
在更多其它实施方案中，合成了带有氨基甲酸酯键的苯甲醛。方 案5说明了一种用于制备带有氨基甲酸酯键的经取代苯甲醛9的工 艺，其中Ra和r如本文所定义并且Re为经任选取代的氨基。Re的非 限制性实例包括-NR6R7、-N(R6)-L-OC(O)R7、 -N(-L-OC(O)R7)(-L-OC(O)R8)、其中R6、R7、R8、L、m和n如本文所定义。羟基为相对于醛基的邻 位、间位或对位。如方案5所示，在生成经取代的羟基苯甲醛9的有 效条件下，使经取代的羟基苯甲醛5反应，其中-OC(O)Re占据苯环 上相对于醛基为邻位、间位或对位的位置。衍生化试剂用于该工艺中。 示例性衍生化试剂包括但不限于ReOC(O)Cl。衍生化试剂ReC(O)Cl 市售可得或通过本领域中已知的方法生成。在适当溶剂，例如二氯甲 烷、甲苯、二甲基甲酰胺或其混合物中进行反应。酸结合剂用于该反 应中。示例性适当酸结合剂包括但不限于吡啶、三乙胺、三乙醇胺、 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二异丙基乙胺(DIPEA)和氢 化钠。该反应在低温下进行，例如0℃、室温、加热条件下或其组合。
方案5
其次，如方案6所示，由经取代的苯甲醛10合成双膦酸盐环缩 醛化合物。经取代的苯甲醛10为任何市售可得的苯甲醛或通过本领 域中已知的方法合成的任何苯甲醛，例如方案2-5中所示的苯甲醛 6-9。在方案6中，R1、R2、R3、R4、R5、R9和R10如本文定义，X和 Y为卤素(包括但不限于Cl、Br和I)，并且Rf为C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基。如方案6所示，经取代的苯甲醛10转化为中间 产物11。在一些实施方案中，X和Y均为Cl，并且在生成中间产物 11的有效条件下使苯甲醛10与试剂(例如三光气)反应。将苯甲醛10 转化为中间产物11(其中X和Y各自为Cl)的其它示例性试剂包括但 不限于光气。在适当溶剂，例如四氢呋喃、甲苯或其混合物中进行反 应。酸结合剂用于该反应中。示例性适当酸结合剂包括但不限于吡啶、 三乙胺、三乙醇胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和二异 丙基乙胺(DIPEA)。该反应在低温下进行，例如0℃、室温、加热条 件下或其组合。
然后在生成碳酸盐12的有效条件下使中间产物11与RfOH反应。 在一些实施方案中，Rf为C1-C8烷基并且X和Y均为Cl，使中间产 物11与叔丁醇反应以生成碳酸盐12。在适当溶剂，例如四氢呋喃、 二氯甲烷、甲苯或其混合物中进行该反应。酸结合剂用于该反应中。 示例性适当酸结合剂包括但不限于吡啶、三乙胺、三乙醇胺、1,8-二 氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和二异丙基乙胺(DIPEA)。该反应 在低温下进行，例如0℃、室温、加热条件下或其组合。
然后在生成双膦酸盐环缩醛14的有效条件下使碳酸盐12与双膦 酸盐13反应。在适当溶剂，例如乙腈中进行该反应。酸结合剂用于 该反应中。适当的酸结合剂包括但不限于吡啶、三乙胺、三乙醇胺、 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和二异丙基乙胺(DIPEA)。该 反应在惰性气体中进行。示例性惰性气体包括但不限于氮气和氩气。 在室温、加热条件或其组合下进行反应。在一些实施方案中，通过本 领域中已知的纯化方法，例如硅胶柱色谱法，纯化生成的双膦酸盐环 缩醛14。在一些实施方案中，其中Rf为叔丁基且X为Cl的碳酸盐 12与双膦酸盐13反应以生成双膦酸盐环缩醛14。
在一些实施方案中，在生成其中R9为OH且R10为
的利塞膦酸盐环缩醛14的有效条件下使其中R9为OH且R10为
的双膦酸盐13(即，利塞膦酸盐)与碳酸盐12反应。
在一些实施方案中，在40℃下加热利塞膦酸盐(双膦酸盐13，其 中R9为OH且R10为
)
二异丙基乙胺和乙腈的混合物1h，然后冷却至室温。然后将其 中Rf为叔丁基且X为Cl的碳酸盐12加入混合物中并在35℃下，在 氮气下加热混合物16h以生成利塞膦酸盐环缩醛(环缩醛14，其中R9为OH且R10为
)。
在一些实施方案中，在生成其中R9为OH且R10为
的利塞膦酸盐环缩醛14的有效条件下使其中R9为OH且R10为
的双膦酸盐13(即，利塞膦酸盐)与碳酸盐12反应。
在一些实施方案中，在40℃下加热利塞膦酸盐(双膦酸盐13，其 中R9为OH且R10为)、
二异丙基乙胺和乙腈的混合物1h，然后冷却至室温。然后将其 中Rf为叔丁基且X为Cl的碳酸盐12加入混合物中并在35℃下，在 氮气下加热混合物16h以生成利塞膦酸盐环缩醛(环缩醛14，其中R9为OH且R10为
)。
在一些实施方案中，在生成其中R9为H且R10为
的利塞膦酸盐环缩醛14的有效条件下使其中R9为H且R10为
的双膦酸盐13与碳酸盐12反应。
在一些实施方案中，在40℃下加热利塞膦酸盐(双膦酸盐13，其 中R9为H且R10为
)、
二异丙基乙胺和乙腈的混合物1h，然后冷却至室温。然后将其 中Rf为叔丁基且X为Cl的碳酸盐12加入混合物中并在35℃下，在 氮气下加热混合物16h以生成利塞膦酸盐环缩醛(环缩醛14，其中R9为OH且R10为
)。
方案6
本文所述化合物及其药学上可接受的盐或水合物也用于制造用 于治疗或预防哺乳动物的与钙和磷酸盐代谢异常相关的病症的药物。
环缩醛双膦酸盐化合物可以两种异构体形式存在，即顺式异构体 和反式异构体。如方案7所示，当α-羟基和经取代的苯基处于6元环 缩醛环的对侧时，该异构体指定为反式异构体。如果α-羟基和经取代 的苯基处于6元环缩醛环的同一侧，该异构体指定为顺式异构体。在 一些实施方案中，分离两种异构体并使用类比将每种异构体的构象指 定为报道的相似系统的NMR特征。(见(1).V.A.Pavlov,J.A.S.Smith, T.A.Zjablikova,Magnetic Resonance in Chemistry,1992,30,716-722； (2)G.C.Levy,G.L.Nelson,Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance for Organic Chemists,Wiley-Interscience,New York,1972)。
方案7
药物组合物
在一些实施方案中，本文所述化合物或其药学上可接受的盐或水 合物为包括一种或多种药学上可接受的赋形剂的组合物的化合物。
在一些实施方案中，所述化合物进一步包含药学上可接受的赋形 剂。如本文所使用的术语“药学上可接受的赋形剂”指本领域的技术 人员已知在生理上惰性、在药理学上无活性，可与本文异构体的物理 化学特征兼容的物质。药学上可接受的赋形剂包括但不限于聚合物、 树脂、增塑剂、填充剂、润滑剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、溶剂、 助溶剂、表面活性剂、防腐剂、甜味剂、芳香剂、药用级染料或色素 和粘度剂(viscosity agent)。
其中本文所用的芳香剂、染料和色素包括《药用辅料手册》(第4 版Pharmaceutical Press 2003)中所述的那些。
适合的助溶剂包括但不限于乙醇、异丙醇和丙酮。
适合的表面活性剂包括但不限于聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚 氧乙烯单烷基醚、蔗糖单酯、月桂基硫酸钠、Tween和羊毛脂酯 和醚。
适合的防腐剂包括但不限于苯酚、对羟基苯甲酸的烷基酯、苯甲 酸及其盐、硼酸及其盐、山梨酸及其盐、氯丁醇、苯甲醇、硫柳汞、 乙酸苯汞和硝酸盐、硝甲酚汞、苯扎氯铵、西吡氯铵、对羟基苯甲酸 甲酯和对羟基苯甲酸丙酯。
适合的填充剂包括但不限于淀粉、乳糖、蔗糖、麦芽糖糊精和微 晶纤维素。
适合的增塑剂包括但不限于柠檬酸三乙基酯、聚乙二醇、丙二醇、 邻苯二甲酸二丁酯、蓖麻油、乙酰化单酸甘油脂和乙酸甘油酯。
适合的聚合物包括但不限于乙基纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、 邻苯二甲酸羟丙基甲酯纤维素、邻苯二甲酸乙酯纤维素、邻苯二甲酸 聚乙烯酯纤维素和L 30-D、L 100-55和S 100(Rohm Pharma GmbH and Co.KG，Darmstadt,Germany)和 和(Colorcon,Inc.,West Point,Pa.)。
适合的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。
在一些实施方案中，本文所述药物组合物任选包含螯合剂。如本 文所使用的术语“螯合剂”指含有两个或更多个可与单个金属离子形 成配位键的电子供体的分子。术语“螯合剂”被理解为包括螯合剂及 其盐。例如，术语“螯合剂”包括柠檬酸及其盐形式。
最常见且广泛使用的螯合剂通过氧或氮供体原子或二者与金属 原子配位。其它较不常见的螯合剂通过呈–SH(硫醇或巯基)基团形式 的硫配位。第一个配位键形成后，结合的每个连续供体原子生成包含 金属原子的环。根据是含有2、3、4个还是更多个能够与金属原子结 合的供体原子，螯合剂可为双配位基的、三配位基的、四配位基的等。 见Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology(2001年第4版)。
适合用于本文所述组合物中的螯合剂包括任何药学上可接受的 螯合剂。适合用于本发明的螯合剂的非限制性实例包括乙二胺四乙酸 (EDTA)、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、乳酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖 氨酸、六偏磷酸钠及其组合。在本发明的一个实施方案中，螯合剂为 EDTA、柠檬酸或六偏磷酸钠。在某些优选的实施方案中，螯合剂为 EDTA或其盐，在更优选的实施方案中，螯合剂为EDTA钠。在某些 实施方案中，将本文所述的双膦酸盐化合物配制为美国专利No. 7,645,459或美国专利No.7,645,460中公开的口服剂型，其通过引用 整体并入本文。
在另一实施方案中，单配位基的络合剂用于代替多配位基的螯合 剂。适合的单配位基的络合剂包括但不限于磷酸盐(例如磷酸钠、磷 酸铝钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢盐)和羧酸(例如，延胡 索酸、乙酸)。在一个实施方案中，单配位基的络合剂为乙酸。
本发明口服剂型中存在的螯合剂的量将取决于所选特定螯合剂 和口服剂型中存在的双膦酸盐的量。通常，本发明的口服剂型将含有 适于实现预期螯合效果的安全且有效的量的螯合剂。在一个实施方案 中，口服剂型每单位剂量含有约10mg至约1000mg螯合剂。在另一 实施方案中，口服剂型每单位剂量含有约10mg至约500mg螯合剂。 当螯合剂为EDTA或其盐时，每单位剂量的优选范围为约10mg至约 500mg，优选为约75mg至约250mg，并且更优选为约25mg至约 250mg。当螯合剂为柠檬酸或任何其它螯合剂时，每单位剂量的优选 范围为约25mg至约1000mg，优选为约50mg至约500mg。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物任选包含缓释机制。 如本文所使用的术语“缓释”指通过将包含双膦酸盐和螯合剂的药物 组合物配制为使其通常在胃肠道下部的可预知位置释放，该位置位于 如果双膦酸盐和螯合剂的递送无任何改变则将实现的位置的更远端。 在某些实施方案中，缓释机制选自pH引发递送系统、细菌酶引发递 送系统、时间依赖性递送系统及其组合。在pH引发递送系统中，可 通过为双膦酸盐和螯合剂的片剂、胶囊或颗粒、微粒或珠涂覆pH依 赖性，即在下部胃肠道内通常存在，但在上部胃肠道(即口、口腔、 咽喉、食道或胃部)内部存在的pH下分解或溶解的物质实现药物组合 物的缓释。
在一些实施方案中，本文所述药物组合物任选包含薄膜衣或肠溶 衣的pH引发递送系统。在一些实施方案中，肠溶衣使双膦酸盐化合 物能够避免与胃部酸性液体接触。适合用于薄膜衣的赋形剂包括但不 限于羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、乳 糖、聚乙二醇、滑石、微晶纤维素和聚乙二醇。适合用于肠溶衣的赋 形剂包括但不限于乙酸偏苯三酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲 酸酯、邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、L 30-D、L 100-55、S 100(Rohm Pharma GmbH and Co.KG，Darmstadt,Germany)、和(Colorcon,Inc., West Point,Pa.)、柠檬酸三乙基酯、聚乙二醇、丙二醇、邻苯二甲酸 二丁酯、蓖麻油、乙酰化单酸甘油脂、乙酸甘油酯和滑石。
例如，使用包括混合所述化合物或其药学上可接受的盐或水合物 和药学上可接受的赋形剂的方法制备这种药物组合物。使用众所周知 的混合化合物或其药学上可接受的盐或水合物和生理上可接受的赋 形剂的方法实现混合。这种赋形剂的实例为本领域的技术人员众所周 知并根据可接受的制药方法制备，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版Alfonoso R.Gennaro,Mack Publishing Company, Easton,PA(1985)中所述，其通过引用整体并入本文。令人满意的药 学上可接受的赋形剂包括可与制剂中其它成分相容的且生物学上可 接受的赋形剂。
本组合物可采用溶液、悬浮液、乳液、片剂、丸剂、小丸、胶囊、 含有液体的胶囊、粉剂、缓释制剂、栓剂、乳液、气雾剂、喷雾剂、 悬浮液的胶囊形式或适用的任何其它形式。在一个实施方案中，组合 物呈胶囊形式。
可单独或与以上所述的常规药用载体组合，经口服或肠胃外施用 本文所述化合物或药学上可接受的盐或水合物。也可通过任何便利途 径，例如口服、输注或推注，通过上皮或皮黏膜内层吸收(例如口、 直肠、阴道和肠粘膜等)施用本文所述化合物或药学上可接受的盐或 水合物，并且可与另一种治疗剂一起施用。
在一些实施方案中，本文所述的双膦酸盐环缩醛化合物可作为佐 剂与一种或多种抗炎化合物或免疫调节化合物一起施用。由于与这些 化合物组合有关的毒性组织，限制了本领域中已知较高亲合性的双膦 酸盐与抗炎化合物一起使用。尤其，当与已知双膦酸盐化合物联合施 用时，需要较高剂量的抗炎化合物以保护骨。然而由于剂量较高，很 快观察到副作用和其它毒性相关效应并且可停止联合施用。但是因为 本文所述的双膦酸盐环缩醛化合物已提高允许更低剂量的吸收，所以 可按足够低而不引发毒性作用的剂量水平与抗炎剂或免疫调节剂组 合有效用于保护骨。因此，本文所述的化合物提供了对骨侵蚀的更高 防御，而同时提供更强的关节保护，同时诱导的整体骨骼转换减少比 传统双膦酸盐更少。在一个实施方案中，本文所述化合物用于抑制骨 侵蚀。在另一实施方案中，本文所述化合物用于抑制炎症和骨侵蚀。 例如，在一些实施方案中，当本文所述的双膦酸盐环缩醛化合物与抗 炎药或免疫调节剂联合施用时，实现这种抗炎、免疫调节和抗侵蚀性 质。在这些实施方案中，可按比单独施用时更低的剂量施用抗炎剂或 免疫调节剂。因此，在一些实施方案中，与一种或多种抗炎剂或免疫 调节化合物组合或依次施用双膦酸盐环缩醛化合物。示例性抗炎化合 物包括但不限于生物抗炎化合物，例如肿瘤坏死因子拮抗剂(例如， )、NSAID和甲氨蝶呤。
本文所述双膦酸盐环缩醛化合物的协同也有益于治疗骨关节炎。 在骨关节炎中，已知受折磨关节展现出更高的骨转换。用一种或多种 本文所述双膦酸盐环缩醛化合物和抗炎化合物的组合治疗可正常化 这些部位的转换，在剩余骨骼中不产生过量骨转换。另外，联合施用 将对依靠这些较低亲合性双膦酸盐类似物递送至该关节的软骨细胞 的任何潜在抗凋亡影响降到最低。本文所述的化合物用于提高关节功 能。
类似地，本文所述化合物也与同化化合物联合施用。当用本领域 中已知的双膦酸盐化合物治疗先前已经施用了同化化合物，例如甲状 旁腺激素和前列腺素的患者时，药物清除期是必需的。然而，本文所 述化合物的较低骨亲合性对这些同化剂产生更少干扰。因此，可经短 暂或无药物清除后向用同化剂治疗的患者施用本文所述的化合物。在 一个实施方案中，本文所述化合物与一种或多种同化化合物联合施 用。一种示例性同化化合物为基于甲状旁腺激素(PTH)(例如PTH 1-34 )的化合物。通常为有非常严重的骨质疏松的患者和/或对双 膦酸盐疗法不反应的患者开同化疗法处方。因此，本文所述双膦酸盐 环缩醛化合物用于治疗骨质疏松以及对双膦酸盐疗法反应欠佳的受 治疗者。
据了解，双膦酸盐环缩醛化合物的施用剂量、方案和模式将根据 疾病和受治疗个体而改变并且由参与的职业医师判断。在一些实施方 案中，以低剂量开始施用一种或多种本文所述的化合物或其药学上可 接受的盐或水合物并增加至达到预期效果。
可按治疗或预防骨代谢紊乱有效的量递送本发明的双膦酸盐环 缩醛化合物或其药学上可接受的盐或水合物。另外，任选采用体外或 体内检测以帮助鉴定最佳剂量范围。采用的精确剂量也将取决于施用 途径、条件、受治疗病状的严重程度以及与受治疗个体有关的各种生 理因素并且应根据保健医师的判断来决定。将根据保健医师的判断确 定与完整治疗过程相对应的剂量数量和频率。
本文所述的双膦酸盐环缩醛化合物或其药学上可接受的盐或水 合物治疗或预防中枢神经系统障碍有效的量通常范围为每天约 0.01mg/kg至约1g/kg体重；在另一实施方案中，为每天约1mg/kg至 约600mg/kg体重；在另一实施方案中，为每天约1mg/kg至约 250mg/kg体重；在另一实施方案中，为每天约10mg/kg至约400mg/kg 体重；在另一实施方案中，为每天约10mg/kg至约200mg/kg体重； 在另一实施方案中，为每天约10mg/kg至约100mg/kg体重；在另一 实施方案中，为每天约10mg/kg至约25mg/kg体重；在另一实施方案 中，为每天约1mg/kg至约10mg/kg体重；在另一实施方案中，为每 天约0.001mg/kg至约100mg/kg体重；在另一实施方案中，为每天约 0.001mg/kg至约10mg/kg体重；在另一实施方案中，为每天约 0.001mg/kg至约1mg/kg体重。
在一个实施方案中，药物组合物为单位剂型。这种形式下，将组 合物再分为含有适量化合物或其药学上可接受的盐或水合物的单位 剂量；单位剂型可为包装组合物，例如包装粉剂、小瓶、安瓿、预装 注射器或装有液体的小袋。单位剂型自身可为(例如)胶囊或片剂，或 其可为适当数量的呈包装形式的任何这种组合物。这种单位剂型可含 有约0.01mg/kg至约250mg/kg，在一些实施方案中含有约1mg/kg至 约250mg/kg，在一些实施方案中含有约10mg/kg至约25mg/kg，并 且可按单一剂量或两个或多个分剂量给予。剂量变化必定取决于受治 疗患者的物种、体重和状况以及患者对药物的个体反应。
在一个实施方案中，单位剂型为约0.01至约1000mg。在另一实 施方案中，单位剂型为约0.01至约500mg；在另一实施方案中，单 位剂型为约0.01至约250mg；在另一实施方案中，单位剂型为约0.01 至约100mg；在另一实施方案中，单位剂型为约0.01至约50mg；在 另一实施方案中，单位剂型为约0.01至约25mg；在另一实施方案中， 单位剂型为约0.01至约10mg；在另一实施方案中，单位剂型为约0.01 至约5mg；并且在另一实施方案中，单位剂型为约0.01至约10mg。
可按足以使整个包衣在低于5.5的pH下不溶于胃肠液体，但在 5.5或以上的pH下溶解的厚度将肠溶衣涂覆于活性成分的压缩片剂、 胶囊(例如明胶、淀粉或羟丙基甲基纤维素)和/或珠、颗粒或微粒上。 包衣剂型进入小肠之前赋形剂包衣的溶出或分解通常不发生。
期望表现出必需pH依赖性溶解性质的任何阴离子聚合物可在本 发明实践中用作肠溶衣以实现双膦酸盐和螯合剂向下部胃肠道的递 送。根据与所选特定双膦酸盐环缩醛化合物的可配伍性选择包衣。用 于本发明的优选聚合物为阴离子羧酸聚合物。尤其优选聚合物为丙烯 酸聚合物，并且更优选地，为部分甲酯化甲基丙烯酸聚合物，其中游 离阴离子羧基与酯基之比为约1∶1。
特别适合的甲基丙烯酸共聚物为Rohm Pharma GmbH和Co.KG， Darmstadt,Germany生产的Eudragit L.RTM，特别是Eudragit L 30 D-55.RTM和Eudragit L 100-55.RTM。Eudragit L 30D-55.RTM中，游离 羧基与酯基之比为约1:1。进一步地，已知所述共聚物在pH低于5.5 的胃液中不溶。即，通常在pH为约1.5至5.5的上部胃肠道液体中 不溶，但在高于5.5的pH(对应于下部胃肠道中液体的pH)下易溶。
适合单独或与其它包衣组合、用于涂覆可在本文所述治疗方法中 使用的活性成分的口服剂型和/或颗粒、微粒或珠的其它甲基丙烯酸 共聚物为Rohm Pharma GmbH和Co.KG，Darmstadt,Germany生产的 Eudragit S.RTM和Eudragit FS30D.RTM。Eudragit S.RTM与Eudragit L 30 D-55.RTM的不同之处仅在于游离羧基与酯基之比为约1:2。如同 Eudragit L 30D-55.RTM，在低于5.5的pH下Eudragit S.RTM也大体上 不溶，但与Eudragit L 30D-55.RTM不同，在pH 5.5-7.0(例如小肠胃液 中存在的pH)的胃液中难溶。Eudragit S.RTM在pH 7.0及以上例如在 回肠末端和结肠中存在的pH下可溶。
Eudragit S.RTM也可单独用作包衣，通过缓释机制提供主要在大 肠(离回肠末端更远)开始双膦酸盐活性成分的递送。另外，难溶于pH 低于7.0的肠液的Eudragit S.RTM可与在pH高于5.5的肠液中可溶的 Eudragit L 30D-55.RTM组合使用，以实现可配制为在肠道各个段递送 活性成分的缓释组合物；使用的Eudragit L 30D-55.RTM越多，开始释 放和递送越近，并且使用的Eudragit S.RTM越多，开始释放和递送越 远。
包衣可并且通常将含有增塑剂和可能的其它包衣赋形剂，例如着 色剂、表面活性剂、滑石和/或硬脂酸镁，其中许多在包衣领域中众 所周知。尤其，按重量计阴离子羧基丙烯酸聚合物通常含有10-25% 的增塑剂，尤其柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、 邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、乙酰化单酸甘油 酯丙二醇和乙酸甘油酯。采用常规包衣技术，例如液体床或锅包衣涂 覆包衣。包衣厚度足以确保口服剂型基本上保持完整，直至达到在胃 肠道下部内递送的预期部位。
固体口服剂型可呈含有双膦酸盐活性成分和螯合剂的微粒或颗 粒的包衣压缩片剂形式，或含有自身被肠溶包衣的双膦酸盐活性成分 和螯合剂珠或颗粒的包衣或无包衣软胶囊或硬胶囊(例如，明胶、淀 粉或羟丙基甲基纤维素)形式。
对于双膦酸盐和螯合剂的持续释放，需要持续释放聚合物以控制 来自所述剂型的双膦酸盐和螯合剂的溶出率。如果双膦酸盐和螯合剂 均可溶(定义为于水中33mg/ml或更高)，则需要更高水平的持续释放 聚合物。持续释放聚合物包括但不限于羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤 维素和卡波姆(Carbomer)。
使用方法
本发明进一步涉及治疗、预防或改善骨代谢病症，例如特征在于 钙和磷酸盐代谢异常病症的方法。这些方法包括向有需要的人或其它 哺乳动物施用安全且有效的量的通过本文所述口服剂型递送给人或 其它哺乳动物的药物组合物。
特征在于钙和磷酸盐代谢异常的疾病包括但不限于骨质疏松症、 继发性骨质疏松症、出于骨质疏松症的继发性骨质疏松症、骨关节炎、 佩吉特病(畸形性骨炎)、甲状旁腺功能亢进、恶性高血钙、溶骨性骨 转移、进行性骨化性肌炎、普遍性钙质沉着和例如关节炎、神经炎、 滑囊炎、肌腱炎、骨痛等痛苦和使牵连组织易于丢失或沉积磷酸钙的 其它炎症病状。本文所述化合物也用于其它骨病和病状，例如但不限 于骨折修复、假肢整合和骨坏死(例如，臀部或膝盖)。本文所述化合 物也用于预防和治疗与癌症相关的骨骼相关事件，例如转移、肿瘤生 长、骨痛、骨折和例如关节炎等痛苦(包括关节炎中的骨病和关节功 能)。进一步地，本文所述化合物也用于治疗和预防患有乳腺癌的患 者或癌症患者在癌症治疗期间诱导的另外的骨骼相关事件，例如激素 消融疗法、芳香酶抑制剂疗法和雄激素消融疗法。
在其它实施方案中，所述病症可为非骨骼病症，例如但不限于非 骨癌症、免疫调节紊乱、炎症或寄生虫病。在这些实施方案中，寄生 虫病可为但不限于疟疾、利什曼病、锥体虫病、内变形虫感染、贾第 鞭毛虫感染和隐孢子虫病。
本文所述化合物也用于预防和治疗寄生虫病(例如疟疾和查格斯 氏病)和胃肠道病症(例如肠内寄生虫和肠易激综合征)。在一些实施方 案中，本文所述化合物在一些实施方案中用于抑制或治疗寄生虫感染 (例如原生动物感染)和包括疟疾、锥体虫病、利什曼原虫病、阿米巴 虫病、隐孢子虫病和贾第鞭毛虫病在内的疾病。
在一些实施方案中，本文所述化合物用于治疗或预防炎症。这种 病症包括但不限于类风湿性关节炎和肠易激综合征。在一些实施方案 中，当用于治疗或预防炎症时，本文所述化合物与一种或多种抗炎化 合物组合使用。
在一些实施方案中，本文所述化合物用于治疗、预防或改善牙病。 示例性病症包括但不限于口腔和牙周病。在一些实施方案中，本文所 述化合物用于牙科手术(例如植牙)有关的治疗。
在一些实施方案中，本文所述化合物用于骨关节植入有关的治疗 (例如)以提高人造关节的固定，或防止植入关节松动。在更多实施方 案中，当用作单独疗法或连同其它药物或非药物骨科疗法使用时，本 文所述化合物具有骨科用途，例如以促进或便于骨折修复和骨再生。
在更多实施方案中，本文所述双膦酸盐环缩醛化合物在小儿和成 人群体中的臀部、膝盖或其它骨骼部位结果中提供骨科实用性。
本文所述口服剂型适于向需要这种质量的小儿或成人群体施用。
在一些实施方案中，本文所述的双膦酸盐环缩醛化合物用作(例 如)患有乳腺癌或前列腺癌的患者的激素消融疗法的一部分。在一些 实施方案中，本文所述膦酸盐环缩醛化合物用作(例如)患有癌症的患 者中的芳香酶抑制剂疗法的一部分。在一些实施方案中，本文所述的 膦酸盐环缩醛化合物用作(例如)患有前列腺癌或其它疾病的患者的 雌激素消融疗法的一部分。
可通过施用治疗剂的任何模式实现本文所述的双膦酸盐环缩醛 化合物的施用。这些模式包括全身性或局部施用，例如口服、经鼻、 肠胃外、经皮、皮下、阴道、口腔、直肠或局部施用模式。
根据预定施用模式的不同，含有本文所述的双膦酸盐环缩醛化合 物的组合物可呈固体、半固体或液体剂型，例如注射剂、片剂、栓剂、 丸剂、定时释放胶囊、酏剂、酊剂、乳液、糖浆、粉剂、液体、混悬 剂等，有时呈单位剂量并且与常规药学实践一致。同样，也可呈静脉 内(推注和输注)、腹膜内、皮下或肌肉内形式，按药学领域的技术人 员已知的所有方式施用。
本发明的口服剂型适于根据每天1次、每周1次、每月3次、每 月2次和每月1次的持续剂量间隔向患者施用。
当施用用于治疗或抑制特殊疾病状态或病症时，据了解有效剂量 可根据利用的本发明的特定双膦酸盐环缩醛化合物或其药学上可接 受的盐或水合物、施用模式、受治疗病状的情况及其严重程度以及与 受治疗个体相关的各种身体因素而变化。在治疗应用中，按足以至于 或至少部分改善疾病及其并发症症状的量为已经患病的患者提供本 文所述的双膦酸盐环缩醛化合物及其药学上可接受的盐或水合物。足 以实现这一点的量定义为“治疗有效量”。治疗特定病例使用的剂量 可由主治医师主观确定。牵涉的变量包括患者的具体情况和大小、年 龄和反应模式。
本文所述的双膦酸盐环缩醛化合物及其药学上可接受的盐或水 合物还用于制造用于治疗哺乳动物骨代谢紊乱的药物。类似地，本文 所述的双膦酸盐环缩醛化合物及其药学上可接受的盐或水合物还用 于制造用于治疗骨代谢紊乱的药物。
以下实施例说明了本文所述代表性化合物的生成。
实施例
以下实施例说明了本文所述的代表性化合物的生成。在一些情况 下，易于理解该产物包括单钠盐和二钠盐的组合。
第1部分经取代的苯甲醛的合成
经取代的苯甲醛市售可得或根据以下方法制备。
实施例1.辛酸4-甲酰基苯基酯
向250mL干燥圆底烧瓶中加入4-羟基苯甲醛(6.11g，50.0mmol) 和无水CH2Cl2(50mL)。于冰水浴中冷却溶液，然后加入吡啶(8.09mL， 100mmol)。在搅拌和N2下向所得的溶液中缓慢加入辛酰氯(10.3mL， 60mmol)。首先在0℃下搅拌混合物2h，然后在室温下搅拌20h。向 反应混合物中加水(100mL)并分离CH2Cl2层。用CH2Cl2(100mL×2)不 断萃取水层。用Na2SO4干燥合并的CH2Cl2溶液。去除溶剂后，用硅 胶色谱法(庚烷/乙酸乙酯，梯度洗脱)纯化残留物以产生呈无色油的辛 酸4-甲酰基苯基酯(10.7g)。收率：86%。1H NMR(CDCl3，300MHz):δ =9.98(s,1H),7.91(d,J=8.7Hz,2H),7.26(d,J=8.4Hz,2H),2.58(t,J =6.9Hz,2H),1.38-0.86(m,13H).13C NMR(CDCl3,75.5MHz):δ= 191.0,171.7,155.6,134.0,131.3,122.5,34.5,31.7,29.1,29.0,24.9,22.7, 14.2。
实施2.碳酸4-甲酰基苯基酯异丙基酯
向250mL干燥圆底烧瓶中加入4-羟基苯甲醛(4.88g，40.0mmol)、 无水CH2Cl2(40mL)和吡啶(4.2mL，52.0mmol)。于冰水浴中搅拌溶液， 然后加入于甲苯(1.0M，48.0mL)中的氯甲酸异丙酯溶液。在0℃下搅 拌2h后，向反应混合物中加水(100mL)和MTBE(300mL)。分离水层， 并分别用冷水(80mL)、5%冷NaOH水溶液(80mL)、冷水(80mL)、0.5N 冷HCl水溶液(80mL)和冷水(80mL)洗涤MTBE层。用Na2SO4干燥有 机层并蒸发溶剂以产生呈浅黄色油的碳酸4-甲酰基苯基酯异丙基酯 (8.50g)。收率：100%。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ=9.71(s,1H),7.64 (d,J=8.4Hz,2H),7.10(d,J=8.7Hz,2H),4.73(七重峰,J=6.0Hz, 1H),1.12(d,J=6.3Hz,6H)。
实施例3.2-氧代噁唑烷-3-羧酸3,5-二氟-4-甲酰基苯基酯
向250mL干燥圆底烧瓶中加入2-噁唑烷酮(4.35g，50.0mmol)、 三光气(5.49g，18.5mmol)和无水THF(80mL)。于冰水浴中搅拌混合 物，然后缓慢加入三乙胺(9.8mL，70.0mmol)。在0℃下搅拌1h后， 在室温下继续搅拌混合物整夜。过滤反应混合物并浓缩滤液。将残留 物溶于20mL CH2Cl2中，并且在0℃下将该溶液缓慢加入2,6-二氟-4- 羟基苯甲醛(5.93g，27.5mmol)和吡啶(4.44mL，55.0mmol)于30mL无 水CH2Cl2中的搅拌溶液中。在室温下搅拌10h后，向反应混合物中 加水(100mL)。分离CH2Cl2层，并用CH2Cl2(50mL×4)不断萃取水层。 用Na2SO4干燥合并的CH2Cl2溶液。去除溶剂后，用硅胶色谱法(庚 烷/乙酸乙酯，梯度洗脱)纯化残留物以产生呈白色固体的2-氧代噁唑 烷-3-羧酸3,5-二氟-4-甲酰基苯基酯(4.92g)。收率：33%。1H NMR (CDCl3,300MHz):δ=10.29(s,1H),6.98(dd,J=10.8,2.1Hz,2H), 4.51(t,J=7.8Hz,2H),4.18(t,J=7.6Hz,2H).13C NMR(CDCl3,75.5 MHz):δ=183.5,163.7(dd,J=263.6,8.00Hz),151.2,148.0,112.6, 106.8(dd,J=25.7,3.70Hz),62.1,43.7。
实施例4.丁酸3-甲酰基苯基酯
向250mL干燥圆底烧瓶中加入3-羟基苯甲醛(5.0g，41.0mmol)、 无水CH2Cl2(50mL)。于冰水浴中冷却溶液，然后加入吡啶(6.64mL， 82.0mmol)。在搅拌和N2下向所得的溶液中缓慢加入丁酰氯(5.15mL， 49.2mmol)。首先在0℃下搅拌混合物2h，然后在室温下搅拌20h。 向反应混合物中加水(80mL)并分离CH2Cl2层。用CH2Cl2(50mL×3)不 断萃取水层。用Na2SO4干燥合并的CH2Cl2溶液。去除溶剂后，用硅 胶色谱法(庚烷/乙酸乙酯，梯度洗脱)纯化残留物以产生呈无色油的丁 酸3-甲酰基苯基酯(5.9g)。收率：75%。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ =9.96(s,1H),7.72(t of d,J=1.2,7.5Hz,1H),7.60(t,J=2.4Hz,1H), 7.52(t,J=8.1Hz,1H),7.36-7.32(m,1H),2.56(t,J=7.5Hz,2H),1.78 (六重峰,J=7.2Hz,2H),1.04(t,J=7.5Hz,3H).13C NMR(CDCl3,75.5 MHz):δ=191.2,171.7,151.3,137.7,130.1,127.8,127.2,122.2,36.0, 18.3,13.5。
实施例5.碳酸4-甲酰基苯基酯乙酯
向250mL干燥圆底烧瓶中加入4-羟基苯甲醛(6.11g，50.0mmol),、 无水CH2Cl2(150mL)。于冰水浴中冷却溶液，然后加入吡啶(4.86mL， 60.0mmol)。在搅拌和N2下向所得的溶液中缓慢加入氯甲酸乙酯 (4.78mL，50.0mmol)。搅拌混合物并升温至室温，然后在室温下搅拌 整夜。向反应混合物中加水(100mL)并分离CH2Cl2层。用 CH2Cl2(100mL×2)不断萃取水层。用Na2SO4干燥合并的CH2Cl2溶液。 去除溶剂后，用硅胶色谱法(庚烷/乙酸乙酯，梯度洗脱)纯化残留物以 产生呈无色油的碳酸4-甲酰基苯基酯乙酯(8.92g)。收率：92%。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ=10.07(s,1H),8.00(d,J=8.7Hz,2H), 7.45(d,J=8.7Hz,2H),4.42(q,J=7.2Hz,2H),1.47(t,J=7.2Hz,3H). 13C NMR(CDCl3,75.5MHz):δ=191.0,155.7,152.9,134.2,131.4, 121.9,65.4,14.3。
实施例6.四氢-2H-吡喃-4-羧酸4-甲酰基苯基酯
向100mL干燥圆底烧瓶中加入四氢-吡喃-4-羧酸(2.8g， 21.5mmol)、亚硫酰氯(2.8mL，34.4mmol)。使混合物回流45min，然 后旋转蒸发所有挥发性物质。向残留物中加入无水CH2Cl2(10mL)。 将所得的溶液冷却至0℃，并加入吡啶(2.63g，21.5mmol)，然后加入 于无水CH2Cl2(30mL)中的4-羟基苯甲醛(2.04g，25.8mmol)溶液。搅 拌反应混合物并从0℃缓慢升温至室温，然后在室温下搅拌整夜。向 反应混合物中加水(60mL)并分离CH2Cl2层。用CH2Cl2(50mL×3)不断 萃取水层。用饱和NaHCO3(80mL)的冷水溶液洗涤合并的CH2Cl2溶 液。干燥并去除溶剂后，用硅胶色谱法(庚烷/乙酸乙酯，梯度洗脱) 纯化残留物以产生呈无色油的四氢-2H-吡喃-4-羧酸4-甲酰基苯基酯 (4.40g)。收率：87%。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ=9.97(s,1H),7.91 (d,J=8.7Hz,2H),7.27(d,J=8.4Hz,2H),4.06-4.00(m,2H),3.55-3.47 (m,2H),2.88-2.81(m,1H),2.03-1.88(m,4H).13C NMR(CDCl3,75.5 MHz):δ=190.9,172.2,155.3,133.9,131.1,122.2,115.9,66.8,40.1, 28.4。
实施例7.吗啉-4-羧酸4-甲酰基苯基酯
向250mL干燥圆底烧瓶中加入4-羟基苯甲醛(6.11g，50.0mmol)、 无水CH2Cl2(80mL)和吡啶(4.86mL，60.0mmol)。于冰水中搅拌混合 物，然后加入4-吗啉碳酰氯(6.12mL，52.5mmol)。搅拌混合物并缓慢 升温至室温，然后在室温下搅拌整夜。向反应混合物中加入5% NaHCO3水溶液(100mL)。分离CH2Cl2层，并用CH2Cl2(50mL×2)不断 萃取水层。用Na2SO4干燥合并的CH2Cl2溶液。去除溶剂产生呈白色 固体的吗啉-4-羧酸4-甲酰基苯基酯(8.80g)。收率：75%。1H NMR (CDCl3,300MHz):δ=9.97(s,1H),7.90(d,J=9.0Hz,2H),7.30(d,J= 9.0Hz,2H),3.77-3.57(m,6H).13C NMR(CDCl3,75.5MHz，两种异构 体的混合物):δ=191.0,156.0,152.6,133.6,131.1,122.3,66.5,66.4, 45.0,44.2。
实施例8.吗啉-4-羧酸2-氟-4-甲酰基苯基酯
向250mL干燥圆底烧瓶中加入3-氟-4-羟基苯甲醛(4.76g， 34.0mmol)、无水CH2Cl2(40mL)和吡啶(3.6mL，44.2mmol)。于冰水 浴中搅拌混合物，然后加入4-吗啉碳酰氯(4.4mL，37.4mmol)。搅拌 混合物并缓慢升温至室温，然后在室温下搅拌整夜。向反应混合物中 加水(80mL)。分离CH2Cl2层，并用CH2Cl2(50mL×3)不断萃取水层。 用Na2SO4干燥合并的CH2Cl2溶液。去除溶剂后，用硅胶色谱法(庚 烷/乙酸乙酯，梯度洗脱)纯化残留物产生呈白色固体的吗啉-4-羧酸2- 氟-4-甲酰基苯基酯(7.45g)。收率：87%。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ =9.97(s,1H),7.74-7.70(m,2H),7.45(t,J=7.8Hz,1H),3.81-3.61(m, 8H).13C NMR(CDCl3,75.5MHz，两种异构体的混合物):δ=189.9, 156.5,153.1,151.8,144.0,143.8,135.0,134.9,126.7,126.6,124.8, 116.7,116.4,66.4,66.3,45.2,44.4。
实施例9.吗啉-4-羧酸3,5-二氟-4-甲酰基苯基酯
向250mL干燥圆底烧瓶中加入2,6-二氟-4-羟基苯甲醛(5.53g， 35.0mmol)、无水CH2Cl2(40mL)和吡啶(3.68mL，45.5mmol)。于冰水 浴中搅拌混合物，然后加入4-吗啉碳酰氯(4.4mL，37.4mmol)。在0℃ 下搅拌1h后，在室温下搅拌混合物整夜。向反应混合物中加水(80mL) 和CH2Cl2(50mL)。分离CH2Cl2层，并用CH2Cl2(50mL×3)不断萃取水 层。用Na2SO4干燥合并的CH2Cl2溶液。去除溶剂后，用硅胶色谱法 (庚烷/乙酸乙酯，梯度洗脱)纯化残留物产生呈白色固体的吗啉-4-羧酸 3,5-二氟-4-甲酰基苯基酯(8.90g)。收率：94%。1H NMR(CDCl3,300 MHz):δ=10.28(s,1H),6.91(dd,J=10.8,1.5Hz,2H),3.77-3.58(m, 8H).13C NMR(CDCl3,75.5MHz，两种异构体的混合物):δ=183.7, 163.8(dd,J=263.1,8.53Hz),157.0(t,J=15.3Hz),151.8,111.7(t,J= 11.5Hz),106.6(dd,J=25.1,3.70Hz),66.6,66.5,45.2,44.5。
实施例10.二甲基氨基甲酸2-氟-4-甲酰基苯基酯
向250mL干燥圆底烧瓶中加入3-氟-4-羟基苯甲醛(4.90g， 35.0mmol)、无水CH2Cl2(20mL)和吡啶(3.68mL，45.5mmol)。于冰水 浴中搅拌混合物，然后加入二甲基氨甲酰氯(3.54mL，38.5mmol)。在 室温下搅拌混合物62h。向反应混合物中加水(80mL)和 CH2Cl2(50mL)。分离CH2Cl2层，并用CH2Cl2(50mL×3)不断萃取水层。 用Na2SO4干燥合并的CH2Cl2溶液。去除溶剂后，用硅胶色谱法(庚 烷/乙酸乙酯，梯度洗脱)纯化残留物以产生呈白色固体的二甲基氨基 甲酸2-氟-4-甲酰基苯基酯(7.10g)。收率：96%。1H NMR(CDCl3,300 MHz):δ=9.92(d,J=1.8Hz,1H),7.69-7.64(m,2H),7.40(t,J=7.5Hz, 1H),3.13(s,3H),3.03(s,3H).13C NMR(CDCl3,75.5MHz):δ=190.0, 156.5,153.0(d,J=17.1Hz),144.2(d,J=12.8Hz),134.7(d,J=5.5Hz), 126.6(d,J=3.6Hz),124.8,116.5,116.2,36.8,36.5.19F NMR(CDCl3, 282.3MHz):δ=-127.5。
实施例11.吗啉-4-羧酸2-氟-6-甲酰基苯基酯
向250mL干燥圆底烧瓶中加入3-氟-2-羟基苯甲醛(4.90g， 35.0mmol)、无水CH2Cl2(50mL)和吡啶(3.40mL，42.0mmol)。于冰水 浴中搅拌混合物，然后加入4-吗啉碳酰氯(4.50mL，38.5mmol)。在室 温下搅拌混合物24h。向反应混合物中加水(80mL)。分离CH2Cl2层， 并用CH2Cl2(100mL×2)不断萃取水层。用Na2SO4干燥合并的CH2Cl2溶液。去除溶剂后，用硅胶色谱法(庚烷/乙酸乙酯，梯度洗脱)纯化残 留物以产生呈白色固体的吗啉-4-羧酸2-氟-6-甲酰基苯基酯(8.34g)。 收率：94%。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ=10.06(s,1H),7.58(dt,J= 7.8,1.5Hz,1H),7.39-7.22(m,2H),3.69(br,6H),3.50(br,2H).13C NMR(CDCl3,75.5MHz，两种异构体的混合物):δ=187.6,187.5, 170.5,156.4,152.4(d,J=100.7Hz),139.9(d,J=12.8Hz),130.5,126.5 (d,J=7.3Hz),125.2(d,J=3.1Hz),121.7(d,J=17.4Hz),66.1,45.0, 44.3。
实施例12.碳酸3,5-二氟-4-甲酰基苯基酯异丙基酯
向250mL干燥圆底烧瓶中加入2,6-二氟-4-羟基-苯甲醛(4.80g， 30.4mmol)、无水CH2Cl2(30mL)和吡啶(3.0mL，36.5mmol)。于冰水浴 中搅拌混合物，然后加入于甲苯中的氯甲酸异丙酯溶液。在0℃下搅 拌2h后，在室温下搅拌混合物整夜。向反应混合物中加水(80mL)。 分离CH2Cl2层，并用CH2Cl2(80mL×3)不断萃取水层。用Na2SO4干 燥合并的CH2Cl2溶液。去除溶剂后，用硅胶色谱法(庚烷/乙酸乙酯， 梯度洗脱)纯化残留物以产生呈无色油的碳酸3,5-二氟-4-甲酰基苯基 酯异丙基酯(6.20g)。收率：84%。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ=10.30 (s,1H),7.02-6.96(m,2H),5.03(七重峰,J=6.3Hz,1H),1.43(d,J=6.3 Hz,6H).13C NMR(CDCl3,75.5MHz):δ=183.3,163.6(dd,J=262.5, 7.92Hz),156.3(t,J=15.2Hz),151.1,111.9(t,J=11.5Hz),106.0(dd,J =25.1,3.62Hz),74.5,21.5.19F NMR(CDCl3,282.3MHz):δ=-113.0(d, J=9.0Hz)。
实施例13.碳酸3,5-二氟-4-甲酰基苯基酯辛-2-基酯
向250mL干燥圆底烧瓶中加入2-辛醇(4.51g，34.6mmol)、三光 气(3.44g，11.6mmol)和无水THF(100mL)。于冰水浴中搅拌混合物， 然后缓慢注入吡啶(5.6mL，69.2mmol)。在室温下搅拌30min后，过 滤混合物，并且浓缩滤液。将残留物溶于15mL CH2Cl2中并于冰水浴 中冷却。向该搅拌溶液缓慢加入2,6-二氟-4-羟基苯甲醛(4.2g， 26.6mmol)和吡啶(2.80mL，34.6mmol)于20mL无水CH2Cl2中的溶液。 在室温下搅拌2h后，向反应混合物中加水(80mL)。分离CH2Cl2层， 并用CH2Cl2(100mL×3)不断萃取水层。用Na2SO4干燥合并的CH2Cl2溶液。去除溶剂后，用硅胶色谱法(庚烷/乙酸乙酯，梯度洗脱)纯化残 留物以产生呈无色油的碳酸3,5-二氟-4-甲酰基苯基辛-2-基酯(5.0g)。 收率：46%。13C NMR(CDCl3,75.5MHz):δ=183.2,163.4(dd,J=263.0, 8.53Hz),156.3(t,J=15.2Hz),151.2,111.8(t,J=11.0Hz),105.9(dd,J =25.7,3.62Hz),78.0,35.6,31.6,28.9,25.1,22.4,19.6,13.9。
实施例14.丁酸(3-氟-4-甲酰基苯氧基)甲基酯
向500mL干燥圆底烧瓶a加入2-氟-4-羟基苯甲醛(5.60g， 40mmol)、无水K2CO3(10.6g，76.9mmol)和丙酮(200mL)。在室温下 搅拌混合物30min。向另一只500mL干燥圆底烧瓶b加入丁酸氯甲 酯(9.33g，61.5mmol)、KI(14.2g，66.6mmol)和丙酮(150mL)。也在室 温下搅拌该混合物30min。固体沉淀在玻璃器皿底部后，将烧瓶b中 的顶部黄色丙酮溶液轻轻倒入圆底烧瓶a中的搅拌溶液中。使所得的 混合物回流4h。旋转蒸发大多数丙酮并且用甲基叔丁基醚(MTBE)研 磨残留固体3次(100mL、50mL、50mL)。浓缩MTBE萃取物，并用 硅胶色谱法(庚烷/乙酸乙酯，梯度洗脱)纯化残留物以产生呈无色油的 丁酸(3-氟-4-甲酰基苯氧基)甲基酯(6.40g)。收率：43%。1H NMR (CDCl3,300MHz):δ=10.18(s,1H),7.80(t,J=8.7Hz,1H),6.93-6.89 (m,1H),6.82(dd,J=12.3,2.1Hz,1H),5.83(s,2H),2.36(t,J=7.5Hz, 2H),1.64(六重峰,J=7.5Hz,2H),0.92(t,J=7.5Hz,3H).13C NMR (CDCl3,75.5MHz):δ=185.5(d,J=6.1Hz),169.7(d,J=258.8Hz), 162.8(d,J=12.2Hz),130.2(d,J=3.7Hz),119.1(d,J=8.5Hz),112.4 (d,J=3.1Hz),103.5(d,J=24.4Hz),84.1,35.7,18.0,13.3。
实施例15.碳酸3,5-二氯-4-甲酰基苯基酯异丙基酯
如以上方案中所述的2,6-二氯-4-羟基苯甲醛的合成按照 Hirschheydt,T.V.;Voss,E.Synthesis 2004,12,2062中公开的方法。
向250mL干燥圆底烧瓶中加入2,6-二氯-4-羟基苯甲醛(5.73g， 30.0mmol)、无水CH2Cl2(30mL)和吡啶(3.0mL，36.5mmol)。于冰水 浴中搅拌混合物，然后加入于甲苯(1.0M，33.4mL)中的氯甲酸异丙酯 溶液。在0℃下搅拌2h后，向反应混合物中加水(100mL)和 CH2Cl2(50mL)。分离CH2Cl2层，并且用CH2Cl2(40mL×3)不断萃取水 层。用Na2SO4干燥合并的CH2Cl2溶液。去除溶剂后，用硅胶色谱法 (庚烷/乙酸乙酯，梯度洗脱)纯化残留物以产生呈无色油的碳酸3,5-二 氯-4-甲酰基苯基酯异丙基酯(6.72g)。收率：81%。1H NMR(CDCl3,300 MHz):δ=10.53(s,1H),7.41(s,2H),5.09(七重峰,J=6.3Hz,1H), 1.48(d,J=6.3Hz,6H).13C NMR(CDCl3,75.5MHz):δ=187.8,153.8, 151.5,138.0,127.8,122.8,74.6,21.8。
实施例16.5,5-二甲基-2-氧代噁唑烷-3-羧酸3,5-二氟-4-甲酰基苯 基酯酯
如以上方案中所述的5,5-二甲基-噁唑烷-2-酮的合成按照Bull,S. D.;Davies,S.G.;Jones,S.；Sanganee,H.J.J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 1999,4,387中公开的方法。
向250mL干燥圆底烧瓶中加入5,5-二甲基-噁唑烷-2-酮(5.10g， 44.3mmol)、三光气(5.26g，17.7mmol)和无水THF(80mL)。于冰水浴 中搅拌混合物，然后缓慢加入三乙胺(8.6mL，62.0mmol)。在室温下 搅拌所得的混合物整夜。过滤反应混合物并浓缩滤液。向残留物中加 入2,6-二氟-4-羟基苯甲醛(5.03g，31.9mmol)和80mL CH2Cl2。于冰水 浴中冷却所得的溶液，然后加入三乙胺(6.0mL，42.5mmol)。在室温 下搅拌7h后，向反应混合物中加水(100mL)。分离CH2Cl2层，并且 用CH2Cl2(50mL×3)不断萃取水层。用Na2SO4干燥合并的CH2Cl2溶 液。去除溶剂后，用硅胶色谱法(庚烷/乙酸乙酯，梯度洗脱)纯化残留 物以产生呈浅黄色晶体的5,5-二甲基-2-氧代噁唑烷-3-羧酸3,5-二氯 -4-甲酰基苯基酯(6.9g)。收率：52%。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ= 10.39(s,1H),7.09(d,J=9.0Hz,2H),3.97(s,2H),1.67(s,6H)。
实施例18.(S)-2-(乙酰氧基甲基)吡咯烷-1-羧酸3,5-二氟-4-甲酰 基苯基酯
如以上方案中所述的(S)-(-)-乙酸1-苄基-2-吡咯烷甲酯的合成按 照Zhao,S.;Freeman,J.P.；Bacon,C.L.；Fox,G.B.；O'Driscoll,E.； Foley，A.G.;Kelly，J.；Farrell,U.；Regan,C.；Mizsac,S.A.； Szmuszkovicz,J.Bioorg.Med.Chem.1999,7,1647中公开的方法。
向500mL干燥圆底烧瓶中加入三光气(8.90g，30.0mmol)和无水 CH2Cl2(300mL)。于干冰-丙酮浴中搅拌混合物，然后缓慢加入于50mL CH2Cl2中的(S)-(-)-乙酸1-苄基-2-吡咯烷甲酯(21.0g，90.0mmol)溶液。 添加后，于冰水浴中冷却所得的混合物，然后缓慢升温至室温并在室 温下搅拌整夜。去除挥发性物质后，用硅胶色谱法(庚烷/乙酸乙酯， 梯度洗脱)纯化残留物以产生呈无色油的(S)-乙酸(1-(氯碳酰基)吡咯烷 -2-基)甲酯(15.3g)。收率：83%。1H NMR(CDCl3,300MHz，两种异 构体的混合物):δ=4.30-4.07(m,3H),3.65-3.50(m,2H),2.11-1.90(m, 7H).13C NMR(CDCl3,75.5MHz，两种异构体的混合物):δ=170.4, 170.3,146.9,146.1,63.9,63.0,59.2,58.1,50.7,48.9,28.1,27.6,22.9, 22.8,20.6。
向250mL干燥圆底烧瓶中加入(S)-乙酸(1-(氯碳酰基)吡咯烷-2- 基)甲酯(6.79g，33.0mmol)、2,6-二氟-4-羟基苯甲醛(4.74g，30mmol)、 三乙胺(5.40mL，39.0mmol)和无水CH2Cl2(40mL)。在室温下搅拌所 得的混合物2天，然后向反应混合物中加水(80mL)。分离CH2Cl2层， 并用CH2Cl2(80mL×2)不断萃取水层。用Na2SO4干燥合并的CH2Cl2溶液。去除溶剂后，用硅胶色谱法(庚烷/乙酸乙酯，梯度洗脱)纯化残 留物以产生呈无色油的(S)-2-(乙酰氧基甲基)吡咯烷-1-羧酸3,5-二氟 -4-甲酰基苯基酯(4.92g)。收率：46%。1H NMR(CDCl3,300MHz，两 种异构体的混合物):δ=10.28(s,1H),6.97(t,J=11.4Hz,2H), 4.33-4.12(m,3H),3.65-3.55(m,2H),2.10-2.01(m,7H).13C NMR (CDCl3,75.5MHz，两种异构体的混合物):δ=183.5,170.7(d,J=7.3 Hz),163.6(dd,J=262.5,8.6Hz),157.0,150.8(d,J=14.6Hz),112.6, 106.2(d,J=25.0Hz),64.4,63.8,56.8,56.4,47.4,47.3,28.7,27.8,23.8, 22.9,20.8。
实施例19.2-氧代噁唑烷-3-羧酸3-氟-4-甲酰基苯基酯
向2000mL干燥圆底烧瓶中加入2-氟-4-甲氧基苯甲醛(25.0g， 162.2mmol)、无水AlCl3(64.8g，486.8mmol)和无水CH2Cl2(1000mL)。 搅拌并回流混合物3天。于冰水浴中冷却反应混合物，然后非常小心 地将冰(100g)加入反应混合物以终止过量AlCl3。再加入800mL冷水。 分离有机层，并用MTBE(300mL×2)萃取水溶液。浓缩合并的有机层， 并将残留固体溶于400mL的2N NaOH冷水溶液和200mL水中。用 MTBE(200mL×2)萃取所得的水溶液。然用浓HCl酸化碱性水溶液。 过滤和干燥之后，获得呈白色固体的2-氟-4-羟基苯甲醛(21.5g)。收 率：95%。1H NMR(丙酮-d6,300MHz):δ=10.12(s,1H),9.87(s,1H), 7.74(t,J=8.4Hz,1H),6.83(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),7.70(dd,J=12.3, 2.1Hz,1H)。
向250mL干燥圆底烧瓶中加入2-噁唑烷酮(4.35g，50.0mmol)、 三光气(5.49g，18.5mmol)和无水THF(100mL)。于冰水浴中搅拌混合 物，然后缓慢加入三乙胺(9.8mL，70.0mmol)。在0℃下搅拌1h后， 继续在室温下搅拌整夜。过滤反应混合物并浓缩滤液。将残留物溶于 10mL CH2Cl2中，并在0℃下将该溶液缓慢加入2-氟-4-羟基-苯甲醛 (3.78g，27.0mmol)和三乙胺(5.63mL，40.4mmol)于20mL无水CH2Cl2中的搅拌混合物中。在室温下搅拌2天后，向反应混合物中加水(80mL) 和MTBE(100mL)。过滤混合物并用冷水洗涤固体，然后用 MTBE(50mL×4)萃取。干燥后，获得呈白色固体的2-氧代噁唑烷-3- 羧酸3-氟-4-甲酰基苯基酯(5.90g)。收率：86%。1H NMR(CDCl3,300 MHz):δ=10.42(s,1H),8.03(t,J=8.1Hz,1H),7.27-7.23(m,2H),4.61 (t,J=7.8Hz,2H),4.29(t,J=7.5Hz,2H).13C NMR(CDCl3,75.5MHz): δ=186.3(d,J=6.0Hz),166.9,155.0(d,J=260Hz),130.2,122.6, 118.3,110.7(d,J=24.4Hz),62.2,43.9.19F NMR(CDCl3,282.3MHz): δ=-118.6。
实施例20：2-氧代噁唑烷-3-羧酸2-甲酰基-4-甲基苯基酯
向500mL干燥圆底烧瓶中加入2-噁唑烷酮(9.13g，104.9mmol)、 三光气(10.9g，36.7mmol)和无水THF(100mL)。于冰水浴中搅拌混合 物，然后缓慢加入三乙胺(15.8mL，115.4mmol)。在室温下搅拌所得 的混合物整夜。过滤反应混合物并浓缩滤液。将残留物溶于20mL CH2Cl2中，并在0℃下将该溶液缓慢加入5-甲基水杨醛(10.0g， 73.4mmol)和吡啶(8.5mL，104.9mmol)于30mL无水CH2Cl2中的搅拌 混合物中。在室温下搅拌整夜后，向反应混合物加水(50mL)和 MTBE(100mL)。过滤混合物并用冷水(20mL×2)洗涤固体，然后用 (20mL×2)洗涤。干燥后，获得呈白色固体的2-氧代噁唑烷-3-羧酸2- 甲酰基-4-甲基苯基酯(13.3g)。收率：73%。1H NMR(丙酮-d6,300MHz): δ=10.25(s,1H),7.78(s,1H),7.62(d,J=8.1Hz,1H),7.35(d,J=8.4 Hz,1H),4.58(t,J=7.8Hz,2H),4.32(t,J=7.5Hz,2H),2.47(s,3H)。
实施例21.乙酸2-(((4-甲酰基苯氧基)羰基)(甲基)氨基)乙酯
如以上方案中所述的2-(苄基(甲基)氨基)乙醇的合成按照Jones, G.C.；Hauser,C.R.J. Org.Chem.1962,27,802中公开的方法。
向500mL干燥圆底烧瓶中加入2-(苄基(甲基)氨基)乙醇(46.3g， 280.2mmol)、三乙胺(150mL，1.08mol)、乙酸酐(31.8mL，336.2mmol)、 无水CH2Cl2(100mL)和DMAP(4-二甲基氨基吡啶)晶体片。在室温下 搅拌混合物3h。将MTBE(700mL)加入反应混合物中，并分别用冷2N NaOH(150mL)、水(100mL)、盐水(150mL)洗涤该混合物。浓缩MTBE 层，并将残留物倒至硅胶垫(200.0g)上。用乙酸乙酯:庚烷=3:1助溶剂 洗脱所述垫以产生呈黄色油的乙酸2-(苄基(甲基)氨基)乙酯(50.8g)。 收率：87%。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ=7.41-7.25(m,5H),4.29(t, J=6.3Hz,2H),3.65(s,2H),2.74(t,J=6.0Hz,2H),2.38(s,3H),2.14 (s,3H).13C NMR(CDCl3,75.5MHz):δ=170.9,138.7,128.9,128.2, 127.1,62.5,62.2,55.3,42.6,21.0。
向1000mL干燥圆底烧瓶中加入三光气(24.2g，81.5mmol)和无水 CH2Cl2(500mL)。于干冰-丙酮浴中搅拌混合物，然后缓慢加入于 150mL无水CH2Cl2中的2-(苄基(甲基)氨基)乙酸乙酯(50.7g， 244.6mmol)溶液。添加后，于冰水浴中冷却所得的混合物，然后缓慢 升温至室温，然后在室温下搅拌整夜。去除挥发性物质后，用硅胶色 谱法(庚烷/乙酸乙酯，梯度洗脱)纯化残留物以产生呈黄色油的乙酸 2-(氯羰基(甲基)氨基)乙酯(40.2g)。收率：92%。1H NMR(CDCl3,300 MHz，两种异构体的混合物)：异构体1:δ=4.27(t,J=5.7Hz,2H),3.76 (t,J=5.7Hz,2H),3.10(s,3H),2.09(s,3H)；异构体2:δ=4.26(t,J= 5.1Hz,2H),3.66(t,J=5.1Hz,2H),3.20(s,3H),2.07(s,3H).13C NMR (CDCl3,75.5MHz，两种异构体的混合物):δ=170.5,149.9,149.0,61.2, 61.1,51.4,50.0,39.4,37.4,20.7。
向250mL干燥圆底烧瓶中加入氢化钠(2.08g，60%，52mmol)、 无水THF(40mL)和4-羟基苯甲醛(4.88g，40.0mmol)。在室温下搅拌 所得的混合物1h。向该混合物中加入于10mL无水CH2Cl2中的乙酸 2-(氯-甲酰基(甲基)氨基)乙酯(8.98g，50mmol)溶液。在室温下搅拌所 得的混合物整夜。去除挥发性物质，然后向残留物中加冷水(100mL)。 用CH2Cl2(60mL×4)萃取水溶液。用Na2SO4干燥合并的CH2Cl2溶液。 去除溶剂后，用硅胶色谱法(庚烷/乙酸乙酯，梯度洗脱)纯化残留物以 获得呈无色油的2-(((4-甲酰基苯氧基)羰基)(甲基)氨基)乙酸乙酯 (10.4g)。收率：98%。1H NMR(CDCl3,300MHz，两种异构体的混合 物),异构体1:δ=9.92(s,1H),7.85(d,J=8.4Hz,2H),7.27(d,J=8.4 Hz,2H),4.26(t,J=5.4Hz,2H),3.66(t,J=5.4Hz,2H),3.12(s,3H), 2.03(s,3H);异构体2:δ=9.92(s,1H),7.85(d,J=8.4Hz,2H),7.27(d, J=8.4Hz,2H),4.24(t,J=5.1Hz,2H),3.57(t,J=5.1Hz,2H),3.02(s, 3H),2.01(s,3H).13C NMR(CDCl3,75.5MHz，两种异构体的混合物): δ=190.7,170.5,170.4,156.0,155.9,153.6,153.2,133.2,130.8,130.7, 61.6,61.5,48.3,47.9,35.5,20.5。
实施例22.二乙酸2,2'-((4-甲酰基苯氧基)羰基脲二基)双(乙烷 -2,1-二基)酯
如以上方案中所述的2,2'-苄基脲二基-双-乙醇的合成按照Shen, Y.；Feng,X.;Li,Y.;Zhang,G.；Jiang,Y.Tetrahedron 2003,59,5667中 公开的方法。
向500mL干燥圆底烧瓶中加入2,2’-苄基脲二基-双-乙醇(45.2g， 231.0mmol)、三乙胺(200mL)、乙酸酐(52.4mL，554.4mmol)、无水 CH2Cl2(100mL)和DMAP晶体片。于冰水浴中搅拌混合物1h，然后 在室温下搅拌2h。蒸发掉多数挥发性物质后，将MTBE(700mL)加入 残留物中，并分别用水(100mL)、冷2N NaOH(200mL)、水(150mL)、 盐水(100mL)洗涤该混合物。浓缩MTBE层，并将残留物倒至硅胶垫 (200.0g)上。用乙酸乙酯:庚烷(1:1)的助溶剂洗脱所述垫以产生呈黄色 油的2,2'-(苄基脲二基)双(乙烷-2,1-二基)二乙酸酯(53.0g)。收率：82%。 1H NMR(CDCl3,300MHz):δ=7.38-7.25(m,5H),4.20(t,J=6.3Hz, 4H),3.77(s,2H),2.86(t,J=6.3Hz,4H),2.09(s,6H).13C NMR(CDCl3, 75.5MHz):δ=170.7,139.0,128.6,128.2,127.0,62.4,59.2,52.5,20.8。
向1000mL干燥圆底烧瓶中加入三光气(18.8g，63.2mmol)和无水 CH2Cl2(500mL)。于干冰-丙酮浴中搅拌混合物，然后缓慢加入于 100mL无水CH2Cl2中的二乙酸2,2'-(苄基脲二基)双(乙烷-2,1-二基)酯 (53.0g，189.7mmol)溶液。添加后，于冰水浴中冷却所得的混合物， 然后缓慢升温至室温，然后在室温下搅拌整夜。去除挥发性物质后， 用硅胶色谱法(庚烷/乙酸乙酯，梯度洗脱)纯化残留物以产生呈黄色油 的二乙酸2,2'-(氯羰基脲二基)双(乙烷-2,1-二基)酯(45.7g)。收率：96%。 1H NMR(CDCl3,300MHz):δ=4.27(t,J=5.7Hz,2H),4.25(t,J=5.4 Hz,2H);3.79(t,J=5.7Hz,2H),3.68(t,J=5.4Hz,2H),2.08(s,3H); 2.06(s,3H).13C NMR(CDCl3,75.5MHz):δ=170.5,149.4,61.5,61.0, 50.4,49.1,20.6。
向250mL干燥圆底烧瓶中加入氢化钠(2.08g，60%，52mmol)、 无水THF(40mL)和4-羟基苯甲醛(4.88g，40.0mmol)。在室温下搅拌 所得的混合物1h。向该混合物中加入于10mL无水THF中的二乙酸 2,2'-(氯-羰基脲二基)双(乙烷-2,1-二基)酯(12.6g，50mmol)溶液。在室 温下搅拌所得的混合物整夜。去除挥发性物质，然后向残留物中加冷 水(100mL)。用MTBE(50mL×3)萃取水溶液。用Na2SO4干燥合并的 MTBE溶液。去除溶剂后，用硅胶色谱法(庚烷/乙酸乙酯，梯度洗脱) 纯化残留物以获得呈白色固体的二乙酸2,2'-((4-甲酰基苯氧基)羰基 脲二基)双(乙烷-2,1-二基)酯(12.8g)。收率：95%。1H NMR(CDCl3,300 MHz):δ=9.88(s,1H),7.83-7.79(m,2H),7.25-7.22(m,2H),4.25(t,J= 5.7Hz,2H),4.20(t,J=5.4Hz,2H),3.66(t,J=5.7Hz,2H),3.56(t,J= 5.4Hz,2H),1.98(s,3H),1.96(s,3H).13C NMR(CDCl3,75.5MHz):δ= 190.5,170.3,170.2,155.7,153.3,133.5,130.8,62.0,61.6,47.6,47.3, 20.4。
第2部分双膦酸盐环缩醛的合成
按照以下所示实施例26利塞膦酸盐环缩醛的一般方法合成双膦 酸盐环缩醛。
实施例25.氯苄基碳酸叔丁酯
使用以下所示的一般方法将经取代的苯甲醛23转化为氯苄基碳 酸叔丁酯。
向250mL干燥圆底烧瓶加入经取代的苯甲醛23(468mg， 20.0mmol)、无水THF(15mL)和三光气(2.96g，10.0mmol)和吡啶 (0.79mL，0.63mmol)。在40-45℃下搅拌混合物。用13C NMR监控反 应完成，δ=80-87峰值表明碳酰氯24形成。该反应混合物用于下一步 骤，无需操作和纯化。向于THF中的碳酰氯24溶液加入二氯甲烷 (10ml)，然后在0℃下滴加叔丁醇(25mmol)和吡啶(25mmol)。在0℃ 下搅拌所得的混合物1.5h。用MTBE(100mL)稀释反应混合物并通过 玻璃微纤维过滤垫过滤以去除沉淀的吡啶盐酸盐。收集滤液并用冰冷 水(100mL)洗涤并且用MgSO4干燥。通过蒸发去除溶剂以产生呈浅黄 色油的碳酸盐25(18mmol)。这种油用于下一步骤中而无需进一步纯 化。
实施例26.利塞膦酸盐环缩醛
向于MeCN(10mL)中的利塞膦酸盐(8mmol)悬浮液加入 DIPEA(40mmol)并在40℃下加热10min。将所得的澄清溶液冷却至室 温并在惰性气体中加入于MeCN(5mL)中的碳酸盐25溶液。然后在 40-45℃下搅拌混合物18h。然后将反应混合物冷却至室温并蒸发至 干。用快速制备(combi-flash)系统(120g硅胶柱，Isco或Silicycle)用乙 腈-MeOH(0-30%)进行梯度洗脱纯化获得的残留物。单独收集含有产 物DIPEA盐的顺式和反式异构体的级分(通过31P NMR监控)。早期 级分含有反式异构体(31P NMR中磷的化学位移位于强场)。于Na+离 子交换柱(5g树脂)中将产物的DIPEA盐转化为钠盐26。冻干收集的 级分获得0.4mmol反式异构体、0.3mmol顺式异构体和0.5mmol顺/ 反异构体混合物。通过快速制备(combi-flash)色谱法(水-乙腈洗脱系统) 进一步分离异构体(Na盐)的混合物。
反式异构体：收率200mg(2.7%)。1H NMR(D2O,300MHz):δ= 8.38(s,1H),8.06(d,1H),7.87(d,J=9.9Hz,1H),7.15(m,3H),7.01(t, 1H),6.89(t,1H),6.23(t,1H),4.87(m,1H),3.07(t,2H,J=16.2Hz), 1.55-1.28(m,8H).31P NMR(D2O,121.5MHz):δ=15.835.MS(M-1) m/z:498。元素分析(%)，C20H23N1O10P2Na2·2.5H2O(587)计算值：C 40.69、H 4.78、N 2.37；实测值：C 40.57、H 4.61、N 2.47。
顺式异构体收率150mg(2%)。1H NMR(D2O,300MHz):δ=8.37 (s,1H),8.22(d,1H),8.10(d,J=8.1Hz,1H),7.41-7.45(m,2H),7.18(t, 1H),7.07(t,1H),6.90(d,J=8.1Hz,1H),6.37(t,1H),4.87(m,1H), 3.15(t,2H,J=12.6Hz),1.63-1.28(m,8H).31P NMR(D2O,121.5MHz): δ=15.338.MS (M-1)m/z:498.元素分析(%)， C20H23N1O10P2Na2·2.5H2O·0.1CH3CN(591.1)计算值：C 37.84、H 4.45、 N 2.40；实测值：C 37.59、H 4.75、N 2.75
实施例27.
按照实施例26的一般合成方法由3-甲氧基苯甲醛开始合成实施 例27。
收率：405mg(17%)。元素分析(%)， C15H17N1O8P2·0.9NaCl·1.9NH4Cl(555.49)计算值：C 32.43、H 4.46、N 7.31；实测值：C 32.50、H 4.13、N 7.26。ESI MS(H2O)m/z 400(M+-1). 1H NMR(D2O,300MHz):δ=8.80-8.45(m,3H),7.95-7.05(m,5H), 5.95(m,1H),3.90(s,3H),3.60-3.45(m,2H).31P NMR(D2O,121.5 MHz):δ=16.2,16.0。
实施例28.
按照实施例26的一般合成方法由乙酸4-甲酰基苯基酯开始合成 实施例28。
收率0.720g(22%)，呈白色粉末，被利塞膦酸盐(16%)污染的顺 式(55%)和反式(45%)异构体的混合物。1H NMR(D2O):δ=8.75(s, 0.45H-反式),8.61(s,0.55H-顺式),8.44(m,1H-反式、顺式),8.36(d,J= 7.8,0.45H-反式),8.21(d,J=7.8Hz,0.55H-顺式),7.63(d,J=8.9 Hz(对于AB系统)，1.1H-顺式),7.61(m,1H，反式、顺式),7.29(d,J= 8.5Hz(对于AB系统)，0.9H-反式),7.18(d,J=8.9Hz(对于AB系统)， 1.1H-顺式),7.11(d,J=8.5Hz(对于AB系统)，0.9H-反式),6.55(t, 0.55H，顺式),6.41(t,0.45H，反式),3.40(m,J=16.5Hz-反式，2H- 反式、顺式),2.3(s,3H).31P NMR(D2O):δ=16.55-顺式,16.29-反式。 C16H17NO9P2的LC-MS(ESI)，m/z 428[M-H]-， 0.84C16H15NNa2O9P2·0.16C7H7NNa4O7P2·2.5H2O(%)计算值：C 34.84、 H 3.76、N 2.79；实测值(%)：C 34.36、H 3.46、N 2.78。
实施例29.
按照实施例26的一般合成方法由丁酸4-甲酰基苯基酯开始合成 实施例29。
顺式异构体：收率0.63g(18%)。1H NMR(D2O):δ=8.64(s,1H), 8.50(d,J=5.7Hz,1H),8.16(d,J=7.5Hz,1H),7.70(d,J=9.0Hz(对 于AB系统),2H),7.59(dd,J=5.7,7.5Hz,1H),7.24(d,J=9.0Hz(对于 AB系统),2H),6.62(t,J=4.9Hz,1H),3.45(t,J=12.4Hz,2H),2.66(t, J=7.2Hz,2H),1.77(m,J=7.2Hz,2H),1.03(t,J=7.2Hz,3H).31P NMR(D2O):δ=16.68。C18H21NO9P2的LC-MS(ESI)，m/z 456[M-H]-， C18H19NNa2O9P2·3H2O(%)计算值：C 38.93、H 4.54、N 2.52；实测值 (%)：C 38.62、H 4.12、N 2.64。
反式异构体：收率0.647g(18%)。1H NMR(D2O):δ=8.79(s,1H), 8.46(d,J=4.8Hz,1H),8.32(d,J=8.1Hz,1H),7.56(t,J=5.7Hz,1H), 7.33(d,J=8.5Hz(对于AB系统),2H),7.17(d,J=8.5Hz(对于AB系 统),2H),6.48(t,J=4.8Hz,1H),3.45(t,J=16.5Hz,2H),2.67(t,J= 7.2Hz,2H),1.78(m,J=7.2Hz,2H),1.04(t,J=7.2Hz,3H).31P NMR (D2O):δ=16.40。C18H21NO9P2的LC-MS(ESI)，m/z 456[M-H]-， C18H19NNa2O9P2·1.5H2O·1NaCl(%)计算值：C 36.85、H 3.78、N 2.39； 实测值(%)：C 36.98、H 3.90、N 2.53。
实施例30.
按照实施例26的一般合成方法由丁酸2-氟-4-甲酰基苯基酯开始 合成实施例30。
收率：0.18g(3%)。元素分析(%)，C18H18FNNa2O9P2·1.5NaCl·2H2O (606.97)计算值：C 33.62、H 3.45、N 2.18；实测值：C 33.45、H 3.21、 N 2.29。ESI MS(CH3CN)：m/z 474(100),475(15)，计算值m/z 475.31。 1H NMR(D2O,300MHz):δ=0.98(t,3H,J=7.2Hz),1.91(q,2H,J= 7.2Hz),2.65(t,2H,J=7.2Hz),3.44(t,2H,J=12.3Hz),6.53(m,1H), 7.26(m,1H),7.48(m,1H),7.50(d,2H,J=10.5Hz),7.71(m,1H),8.32 (m,1H),8.52(m,1H),8.65(m,1H).31P NMR(D2O,121.5MHz):δ= 16.46.19F NMR(D2O,282MHz):δ=-128.75。
实施例31.
按照实施例26的一般合成方法由辛酸4-甲酰基苯基酯(实施例 1)开始合成实施例31。
收率：725mg(26%)；元素分析(%)， C22H27N1Na2O9P2·0.70NaCl·1.0H2O(616.34)计算值：C 42.87、H 4.74、 N 2.27；实测值：C 42.91、H 4.87、N 2.21。ESI MS(H2O):m/z:512 (M+-1).1H NMR(D2O,300MHz):δ=8.60-6.80(m,8H),6.62-6.38(m, 1H),3.58-3.24(m,2H),2.42(t,2H),1.76-0.82(m,13H).31P NMR(D2O, 121.5MHz):δ=16.5,16.0。
实施例32.
按照实施例26的一般合成方法由2-氟-4-甲氧基苯甲醛开始合成 实施例32。
反式异构体：收率1.0g(20%)。元素分析(%)，C15H14FNNa2O8P2·0.3NaCl·2.3H2O(522.19)计算值：C 34.50、H 3.59、N 2.68；实测 值：C 34.40、H 3.41、N 2.80。ESI MS(CH3CN):m/z 418(100),419(80), 420(10)计算值m/z 419.24.1H NMR(D2O,300MHz):δ=3.39(t,2H,J =8.7Hz),3.79(s,1H),6.73(m,2H),6.78(m,1H),7.52(m,1H),7.60 (m,2H),8.10(s,1H),8.42(m,1H),8.57(m,1H).31P NMR(D2O,121.5 MHz):δ=16.57.19F NMR(D2O,282MHz):δ=-121.84。
顺式异构体，收率：1.5g(31%)。元素分析(%)，C15H14FNNa2O8P2·0.4NaCl·2H2O(504.62)计算值：C 35.70、H 3.20、N 2.78；实测 值：C 35.52、H 3.23、N 2.83。ESI MS(CH3CN):m/z 418(100),419(8)， 计算值m/z 419.24.1H NMR(D2O,300MHz):δ=3.43(t,2H,J=15.6 Hz),3.76(s,3H),6.58(m,1H),6.71(m,3H),6.89(m,1H),7.48(m,2H), 8.24(m,1H),8.40(m,1H),8.73(m,1H).31P NMR(D2O,121.5MHz): δ=16.36.19F NMR(D2O,282MHz):δ=-121.23。
实施例33.
按照实施例26的一般合成方法由异丁酸4-甲酰基苯基酯开始合 成实施例33。
反式异构体，收率：0.9g(17%)。元素分析(%)，C15H14FNNa2O8P2·0.8NaCl·0.2H2O(546.40)计算值：C 39.57、H 3.80、N 2.56；实测 值：C 39.29、H 4.10、N 2.76。ESI MS(CH3CN):m/z 456(100),457(22)， 计算值m/z 457.32.1H NMR(D2O,300MHz):δ=1.25(d,6H,J=6Hz), 2.88(七重峰，1H,J=6Hz),3.37(t,2H,J=8.7Hz),3.79(s,1H),6.41 (m,1H),7.10(m,1H),7.25(m,2H),7.50(m,1H),8.25(s,1H),8.40(m, 1H)8.61(m,1H),8.72(m,1H).31P NMR(D2O,121.5MHz):δ=16.41。 顺式异构体，收率：0.9g(15.5%)。元素分析(%)， C18H19NNa2O9P2·0.9NaCl·2.1H2O(610.74)计算值：C 35.40、H 3.83、N 2.29；实测值：C 35.24、H 3.53、N 2.44。ESI MS(CH3CN):m/z 456(100), 457(30)，计算值m/z 457.32.1H NMR(D2O,300MHz):δ=1.27(d,6H, J=6Hz),2.87(sept.,1H,J=6Hz),3.41(t,2H,J=10.8Hz),6.57(m, 1H),7.10(m,1H),7.18(d,1H,J=7.8Hz),7.54(m,1H),7.65(d,1H,J =9.0Hz),8.09(m,1H),8.43(m,1H),8.59(m,1H).31P NMR(D2O, 121.5MHz):δ=16.70。
实施例34.
按照实施例26的一般合成方法由2-氟-5-甲氧基苯甲醛开始合成 实施例34。
反式异构体收率：1.25g(24%)。元素分析(%)， C15H14FNNa2O8P2·0.3NaCl·2.3H2O(522.19)计算值：C 29.85、H 3.21、 N 2.32；实测值：C 29.84、H 2.91、N 2.40。ESI MS(CH3CN):m/z 418 (100),419(20),420(1)，计算值m/z 419.24。1H NMR(D2O,300MHz): δ=3.37(t,2H,J=17.2Hz),3.74(s,1H),6.58(m,1H),6.91(m,1H), 7.00(m,2H),7.54(d,1H,J=5.4Hz),8.30(d,1H,J=8.1Hz),8.40(d, 1H,J=7.5Hz),8.73(s,1H).31P NMR(D2O,121.5MHz):δ=16.38.19F NMR(D2O,282MHz):δ=-130.08。
实施例35.
按照实施例26的一般合成方法由丁酸3-甲酰基苯基酯(实施例 4)开始合成实施例35。
收率：215mg(11%)。元素分析(%)， C18H19N1Na2O9P2·1.10NaCl·2.0H2O(601.63)计算值：C 35.94、H 3.85、 N 2.33；实测值：C 35.80、H 3.83、N 2.28。ESI MS(H2O):m/z:456 (M+-1).1H NMR(D2O,300MHz):δ=8.72-7.05(m,8H),6.56-6.32(m, 1H),3.42-3.22(m,2H),2.60(m,2H),1.74(m,2H),0.96(m,3H).31P NMR(D2O,121.5MHz):δ=16.8,16.4。
实施例36.
按照实施例26的一般合成方法由碳酸乙基酯4-甲酰基苯基酯 (实施例5)开始合成实施例36。
收率：215mg(9%)；元素分析(%)，C17H17N1Na2O10P2·0.9NaCl·0.8H2O(570.29)计算值：C 35.80、H 3.29、N 2.46；实测值： C 35.86、H 3.29、N 2.54。ESI MS(H2O):m/z:458(M+-1).1H NMR(D2O, 300MHz):δ=8.62-7.21(m,8H),6.60-6.52(m,1H),4.36-4.24(m,2H), 3.46-3.26(m,2H),1.36-1.28(m,3H).31P NMR(D2O,121.5MHz):δ= 16.7。
实施例37.
按照实施例26的一般合成方法由3-甲基丁酸4-甲酰基苯基酯开 始合成实施例37。
顺式异构体，收率：0.31g(5.0%)。元素分析(%)， C19H21NNa2O9P2·1.1NaCl·2.4H2O(622.86)计算值：C 36.64、H 4.17、N 2.25；实测值：C 36.64、H 3.87、N 2.33。ESI MS(CH3CN):m/z 470(100), 471(20)，计算值m/z 471.34.1H NMR(D2O,300MHz):δ=1.00(d,6H, J=6.0Hz),2.13(m,1H,J=6.6Hz),2.5(m,2H),3.37(t,2H,J= 12.1Hz),6.55(t,1H,J=4.3Hz),7.17(m,1H),7.48(m,2H),7.62(m, 2H),8.03(m,1H),8.39(s,1H),8.55(s,1H).31P NMR(D2O,121.5 MHz):δ=16.72。
实施例38.
按照实施例26的一般合成方法由四氢-2H-吡喃-4-羧酸4-甲酰基 苯基酯(实施例6)开始合成实施例38。
收率：385mg(14%)；元素分析(%)， C20H21N1Na2O10P2·0.8NaCl·1.6H2O(618.92)计算值：C 38.81、H 3.94、 N 2.26；实测值：C 38.79、H 4.15、N 2.45。ESI MS(H2O)m/z 498(M+-1). 1H NMR(D2O,300MHz):δ=8.88-7.16(m,8H),6.62-6.50(m,1H), 4.06-4.02(m,2H),3.63-3.49(m,4H),2.98(m,1H),2.07-1.81(m,4H). 31P NMR(D2O,121.5MHz):δ=16.0,15.9。
实施例39.
按照实施例26的一般合成方法由2,6-二氟-4-甲氧基苯甲醛开始 合成实施例39。
收率：256mg(11%)；元素分析(%)，C15H13F2N1Na2O8P2·1.2NaCl·0.5H2O(560.36)计算值：C 32.15、H 2.52、N 2.50；实测 值：C 32.04,H 2.52,N 2.53.ESI MS(H2O)m/z 436(M+-1).1H NMR (D2O,300MHz):δ=8.72-7.40(m,4H),6.82-6.52(m,3H),3.80(s,3H), 3.42-3.26(m,2H).31P NMR(D2O,121.5MHz):δ=16.6.19F NMR (CDCl3,282.3MHz):δ=-113。
实施例40.
按照实施例26的一般合成方法由吗啉-4-羧酸4-甲酰基苯基酯 (实施例7)开始合成实施例40。
收率：342mg(13%)；元素分析(%)， C19H20N2Na2O10P2·1.0NaCl·1.0H2O(620.79)计算值：C 36.76、H 3.57、 N 4.51；实测值：C 36.89、H 3.50、N 4.48。ESI MS(H2O)m/z 499(M+-1). 1H NMR(D2O,300MHz):δ=8.58-7.16(m,8H),6.56(m,1H), 3.80-3.45(m,8H),3.43-3.28(m,2H).31P NMR(D2O,121.5MHz):δ= 16.8,16.5。
实施例41.
按照实施例26的一般合成方法由二乙酸2,2'-((4-甲酰基苯氧基) 羰基脲二基)双s(乙烷-2,1-二基)酯(实施例22)开始合成实施例41。
反式异构体，收率：677mg(15%).元素分析(%)， C23H26N2Na2O13P2·0.8H2O(660.82)计算值：C 41.80、H 4.21、N 4.24； 实测值：C 41.76、H 4.30、N 4.03。ESI MS(H2O)m/z 601(M+-1).1H NMR(D2O,300MHz):δ=8.64-7.03(m,8H),6.40-6.28(m,1H), 4.27-4.22(m,4H),3.69-3.56(m,4H),3.30(t,J=16.5Hz,2H),1.99(s, 6H).31P NMR(D2O,121.5MHz):δ=16.5。
顺式异构体，收率：294mg(7%)。元素分析(%)， C23H26N2Na2O13P2·0.5NaCl·1.2H2O(697.26)计算值：C 39.62、H 4.11、 N 4.02；实测值：C 39.51、H 4.11、N 4.02。ESI MS(H2O):m/z:601 (M+-1).1H NMR(D2O,300MHz):δ=8.60-7.10(m,8H),6.58(br,1H), 4.29(br,4H),3.75-3.62(m,4H),3.39(br,2H),2.06(s,6H).31P NMR (D2O,121.5MHz):δ=16.8。
实施例42.
按照实施例26的一般合成方法由3-甲基-2-丁烯酸4-甲酰基苯基 酯开始合成实施例42。
收率：0.12g(2%)。元素分析(%)，C19H19NNa2O9P2·0.5NaCl·2.2H2O (582.17)计算值：C 39.20、H 4.05、N 2.41；实测值：C 39.00、H 3.88、 N 2.73。ESI MS(CH3CN):m/z 468(100),469(20)，计算值m/z 469.33。 1H NMR(D2O,300MHz):δ=1.97(m,3H),2.13(m,1H),3.36(t,2H, J=16.6Hz),5.96(s,1H),6.41(t,1H,J=4.5Hz),7.09(m,2H),7.24(m, 2H),7.45(m,1H),8.21(m,1H),8.38(m,1H),8.71(s,1H).31P NMR (D2O,121.5MHz):δ=16.43。
实施例43.
按照实施例26的一般合成方法由环丙烷羧酸4-甲酰基苯基酯开 始合成实施例43。
反式异构体，收率：0.11g(2.1%)。元素分析(%)， C18H17NNa2O9P2·0.05NaCl·1.3H2O(525.62)计算值：C 41.13、H 3.76、 N 2.66；实测值：C 41.17、H 3.84、N 2.70。ESI MS(CH3CN):m/z 454 (100),455(30)，计算值m/z 455.30。1H NMR(D2O,300MHz):δ=1.09 (m,4H),1.89(m,1H),3.33(t,2H,J=17.1Hz),6.37(t,1H,J=4.8Hz), 7.08(m,2H),7.17(m,2H),7.34(m,1H),8.09(m,1H,J=7.8Hz),8.33 (d,1H,J=5.4Hz),8.67(s,1H).31P NMR(D2O,121.5MHz):δ=16.57。
顺式异构体，收率：0.12g(2.3%)。元素分析(%)， C18H17NNa2O9P2·0.2NaCl·2.4H2O(525.62)计算值：C 41.13、H 3.76、N 2.66；实测值：C 38.93、H 3.68、N 2.64。ESI MS(CH3CN):m/z 454(100), 455(20)，计算值m/z 455.30。1H NMR(D2O,300MHz):δ=1.11(m, 4H),1.91(m,1H),3.38(t,2H,J=12.6Hz),6.56(t,1H,J=4.4Hz),7.18 (m,2H),7.44(m,1H),7.63(d,2H,J=7.8Hz),8.00(m,1H,J=7.8Hz), 8.39(m,1H),8.54(s,1H).31P NMR(D2O,121.5MHz):δ=14.65。
实施例44.
按照实施例26的一般合成方法由环丙烷羧酸2-氟-4-甲酰基苯基 酯开始合成实施例44。
反式异构体，收率：0.14g(2.6%)。元素分析(%)， C18H16FNNa2O9P2·0.2NaCl·1.3H2O(552.38)计算值：C 41.80、H 3.12、 N 2.71；实测值：C 39.39、H 3.71、N 2.71。ESI MS(CH3CN):m/z 472 (100),473(20)，计算值m/z 473.29。1H NMR(D2O,300MHz):δ=1.14 (m,4H),1.94(m,1H),3.32(t,2H,J=17.5Hz),6.35(t,1H,J=4.5Hz), 7.04(m,2H),7.17(t,1H,J=8.1Hz),7.35(m,1H),8.08(m,1H,J=7.5 Hz),8.33(d,1H,J=4.5Hz),8.67(s,1H).31P NMR(D2O,121.5MHz): δ=16.45.19F NMR(D2O,282MHz):δ=-129.18。
顺式异构体，收率：0.06g(1.2%)。元素分析(%)， C18H16FNNa2O9P2·0.8NaCl·1.8H2O(525.62)计算值：C 41.80、H 3.12、 N 2.71；实测值：C 35.99、H 3.36、N 2.68。ESI MS(CH3CN):m/z 472 (100),473(30)，计算值m/z 473.29。1H NMR(D2O,300MHz):δ=1.14 (m,4H),1.94(m,1H),3.34(t,2H,J=12.6Hz),6.52(t,1H,J=3.3Hz), 7.18(m,2H),7.44(m,1H),7.63(d,2H,J=7.8Hz),8.00(m,1H,J=7.8 Hz),8.39(m,1H),8.54(s,1H).31P NMR(D2O,121.5MHz):δ=14.87. 19F NMR(D2O,282MHz):δ=-129.13。
实施例45.
按照实施例26的一般合成方法由吗啉-4-羧酸2-氟-4-甲酰基苯基 酯(实施例8)开始合成实施例45。
反式异构体，收率：203mg(7%)；元素分析(%)， C19H19F1N2Na2O10P2·0.2NaCl·1.0H2O(592.02)计算值：C 38.55、H 3.58、 N 4.73；实测值：C 38.44、H 3.61、N 4.50；ESI MS(H2O):m/z:517 (M+-1)。1H NMR(D2O,300MHz):δ=8.67-6.93(m,8H),6.35(t,J=4.5 Hz,1H),3.75-3.50(m,8H),3.32(t,J=17.4Hz,2H).31P NMR(D2O, 121.5MHz):δ=16.5.19F NMR(CDCl3,282.3MHz):δ=-130.0。
顺式异构体，收率：298mg(11%)；元素分析(%)， C19H19F1N2Na2O10P2·2.2NaCl·1.2H2O(712.53)计算值：C 32.03、H 3.03、 N 3.93；实测值：C 31.92、H 3.06、N 3.88；ESI MS(H2O):m/z:517 (M+-1)。1H NMR(D2O,300MHz):δ=8.52-7.25(m,8H),6.54(t,J=5.4 Hz,1H),3.77-3.53(m,8H),3.37(t,J=12.6Hz,2H).31P NMR(D2O, 121.5MHz):δ=16.8.19F NMR(CDCl3,282.3MHz):δ=-129.9。
实施例46.
按照实施例26的一般合成方法环丁烷羧酸由4-甲酰基苯基酯开 始合成实施例46。
顺式异构体：收率0.581g(26%)，被利塞膦酸盐(6%)污染。1H NMR (D2O):δ=8.64(s,1H),8.50(d,J=4.5Hz,1H),8.18(d,J=8.2Hz,1H), 7.69(d,J=8.4Hz(对于AB系统),2H),7.60(dd,J=4.5,8.2Hz,1H), 7.22(d,J=8.4Hz(对于AB系统),2H),6.61(t,J=5.1Hz,1H),3.53(m, 1H),3.46(t,J=12.5Hz,2H),2.38(m,4H),2.20-1.88(m,2H).31P NMR (D2O):δ=16.64。0.94 C19H19NNa2O9P2·0.06C7H7NNa4O7P2·0.5H2O·0.5NaCl(%)计算值：C 40.43、H 3.58、N 2.58；实测值(%)：C 40.31、H 3.65、N 2.93。
反式异构体：收率0.596g(27%)，被利塞膦酸盐(9.6%)污染。1H NMR(D2O):δ=8.77(s,1H),8.44(d,J=5.0Hz,1H),8.26(d,J=8.0 Hz,1H),7.51(dd,J=5.0,8.0Hz,1H),7.31(d,J=8.5Hz(对于AB系 统),2H),7.15(d,J=8.5Hz(对于AB系统),2H),6.46(t,J=4.95Hz, 1H),3.52(m,1H),3.42(t,J=17.0Hz,2H),2.37(m,4H),2.18-1.88(m, 2H).31P NMR (D2O):δ=16.42。 0.9C19H19NNa2O9P2·0.1C7H7NNa4O7P2·0.5H2O(%)计算值：C 42.14、H 3.73、N 2.75；实测值(%)：C 41.85、H 3.97、N 2.37。
实施例47.
按照实施例26的一般合成方法由3-甲基-2-丁烯酸2-氟-4-甲酰基 苯基酯开始合成实施例47。
反式异构体，收率：0.26g(4.5%)。元素分析(%)， C19H18FNNa2O9P2·0.02NaCl·0.45H2O(582.17)计算值：C 42.34、H 3.55、 N 2.83；实测值：C 42.61、H 4.19、N 2.53。ESI MS(CH3CN):m/z 486 (100),487(35)，计算值m/z 487.32。1H NMR(D2O,300MHz):δ=1.95 (m,3H),2.19(m,1H),3.33(t,2H,J=17.4Hz),5.95(s,1H),6.36(t,1H, J=4.8Hz),6.95(m,1H),7.09(m,1H),7.18(m,1H),7.33(m,1H),8.08 (m,1H,J=7.8Hz),8.33(d,1H,J=4.5Hz),8.68(s,1H).31P NMR(D2O, 121.5MHz):δ=16.24.19F NMR(D2O,282MHz):δ=-128.84。
顺式异构体，收率：0.11g(1.9%)。元素分析(%)， C19H18FNNa2O9P2·0.04NaCl·2.8H2O(584.08)计算值：C 39.07、H 4.07、 N 2.40；实测值：C 38.80、H 3.77、N 2.44。ESI MS(CH3CN):m/z 486 (100),487(23)，计算值m/z 487.32。1H NMR(D2O,300MHz):δ=1.98 (s,3H),2.14(s,3H),3.37(t,2H,J=12.5Hz),5.99(s,1H),6.53(t,1H,J =4.4Hz),7.10(m,1H),7.25(m,1H),7.51(m,2H),8.10(m,1H),8.44 (m,1H),8.58(s,1H).31P NMR(D2O,121.5MHz):δ=16.58.19F NMR (D2O,282MHz):δ=-128.83。
实施例48.
按照实施例26的一般合成方法由吗啉-4-羧酸3,5-二氟-4-甲酰基 苯基酯(实施例9)开始合成实施例48。
收率：209mg(5%)；元素分析(%)， C19H18F2N2Na2O10P2·1.5NaCl·2.2H2O(707.60)计算值：C 32.25、H 3.19、 N 3.96；实测值：C 32.08、H 3.34、N 3.90。ESI MS(H2O)m/z 535(M+-1). 1H NMR(D2O,300MHz):δ=8.74-6.81(m,7H),3.76-3.39(m,10H). 31P NMR(D2O,121.5MHz):δ=16.5.19F NMR(CDCl3,282.3MHz，两 种异构体的混合物):δ=-112.8(d,J=9.0Hz),-113.2(d,J=9.3Hz)。
实施例49.
按照实施例26的一般合成方法由二甲基氨基甲酸2-氟-4-甲酰基 苯基酯(实施例10)开始合成实施例49。
收率：518mg(14%)；元素分析(%)， C17H17F1N2Na2O9P2·1.0NaCl·2.0H2O(614.76)计算值：C 33.21、H 3.44、 N 4.56；实测值：C 33.20、H 3.64、N 4.49。ESI MS(H2O):m/z:475 (M+-1).1H NMR(D2O,300MHz):δ=8.71-6.97(m,7H),6.55-6.37(m, 1H),3.42-3.30(m,2H),3.11(s,3H),2.96(s,3H).31P NMR(D2O,121.5 MHz):δ=16.8,16.5.19F NMR(CDCl3,282.3MHz):δ=-130.0。
实施例50.
按照实施例26的一般合成方法由碳酸2-甲酰基苯基酯甲基酯开 始合成实施例50。
反式异构体，收率：0.19g(3.7%)。元素分析(%)， C16H15NNa2O10P2·0.09NaCl·2.2H2O(534.14)计算值：C 35.98、H 3.66、 N 2.62；实测值：C 35.74、H 3.45、N 2.89。ESI MS(CH3CN):m/z 444 (100),445(10)，计算值m/z 445.26。1H NMR(D2O,300MHz):δ=3.37 (t,2H,J=16.4Hz),3.88(s,3H),6.55(t,1H,J=5.4Hz),7.21(m,1H), 7.33(m,2H),7.48(m,2H),8.23(m,1H),8.38(m,1H),8.75(s,1H).31P NMR(D2O,121.5MHz):δ=16.21。
实施例51.
按照实施例26的一般合成方法由丁酸2-溴-4-甲酰基苯基酯开始 合成实施例51。
顺式异构体：呈白色粉末的标题化合物的收率0.201g(6.7%)。1H NMR(D2O):δ=8.57(s,1H),8.43(d,J=5.1Hz,1H),7.99(s,1H),7.96 (d,J=8.2Hz,1H),7.67(d,J=7.8Hz,1H),7.43(t,J=5.4Hz,1H),7.31 (d,J=7.8Hz,1H),6.59(t,J=4.8Hz,1H),3.41(t,J=12.7Hz,2H), 2.73(t,J=7.2Hz,2H),1.80(m,J=7.2Hz,2H),1.05(t,J=7.2Hz,3H). 31P NMR(D2O):δ=16.84.LC-MS(ESI)for C18H20BrNO9P2 m/z 534 [M-2H]-,536[M]-。元素分析(%)，C18H18BrNNa2O9P2·1H2O·2NaCl(%) 计算值：C 30.23、H 2.82、N 1.96；实测值(%)：C 30.42、H 3.33、N 2.35。
实施例52.
按照实施例26的一般合成方法由吗啉-4-羧酸3-氟-4-甲酰基苯基 酯开始合成实施例52。
收率：0.135g(3%)。呈白色固体的标题化合物的Na盐，反式异 构体。1H NMR(D2O):δ=8.78(s,1H),8.45(d,J=5.1Hz,1H),8.26(d,J =8.4Hz,1H),7.50(dd,J=5.1,8.4Hz,1H),7.17(t,J=8.7Hz,1H), 7.01(d,J=9.3Hz,2H),6.70(t,J=6.0Hz,1H),3.90-3.50(m,8H),3.44 (t,J=17.0Hz,2H).31P NMR(D2O):δ=16.42.19F NMR(D2O):δ= -117.27。C19H21FN2O10P2的LC-MS(ESI)，m/z 517[M-H]-。元素分析 (%)，C19H19FN2Na2O10P2·3.0H2O(%)计算值：C 37.03、H 4.09、N 4.54； 实测值(%)：C 36.89、H 3.91、N 4.71。
实施例53.
按照实施例26的一般合成方法由吗啉-4-羧酸2-氟-6-甲酰基苯基 酯(实施例11)开始合成实施例53。
收率：253mg(7%)。元素分析(%)， C19H19Ca1F1N2O10P2·1.0NaCl·6.0H2O(775.47)计算值：C 29.43、H 4.03、 N 3.61；实测值：C 29.61、H 4.01、N 3.43。ESI MS(H2O)m/z 517(M+-1). 31P NMR(D2O,121.5MHz):δ=16.0,15.8.(这种钙盐在水中的溶解性 极低，并且仅31P NMR可用)。
实施例54.
按照实施例26的一般合成方法由碳酸3,5-二氟-4-甲酰基苯基酯 异丙基酯(实施例12)开始合成实施例54。
收率0.52g(27%)，白色固体，被利塞膦酸盐(5%)污染。1H NMR (D2O):δ=8.67(s,1H),8.51(d,J=5.7Hz,1H),8.24(d,J=7.8Hz,1H), 7.65(dd,J=5.7,7.8Hz,1H),7.02(d,3JFH=9.0Hz,2H),6.92(t,J=5.4 Hz,1H),5.02(m,J=6.3Hz,1H),3.47(t,J=12.6Hz,2H),1.37(d,J= 6.3Hz,6H).31P NMR(D2O):δ=16.40.19F NMR(D2O):δ=-112.324(d, JFF=9.0Hz)。C18H19F2NO10P2的LC-MS(ESI)，m/z 508[M-H]-。元素 分析(%)，0.95C18H17F2NNa2O10P2·0.05C7H7NNa4O7P2·2H2O·0.5NaCl(%) 计算值：C 34.39、H 3.39、N 2.30；实测值(%)：C 34.02、H 3.59、N 2.25。
实施例55.
按照实施例26的一般合成方法由吗啉-4-羧酸3-氟-4-甲酰基苯基 酯开始合成实施例55。
收率：0.655g(14%)呈白色粉末的标题化合物的Ca盐，顺式(64%) 和反式(36%)异构体的混合物。1H NMR(D2O):δ=8.77(s,0.36H-反 式),8.65(s,0.64H-顺式),8.50(d,0.64H-顺式),8.44(d,0.36H-反式), 8.17(m,1H-反式、顺式),7.80(t,J=8.4Hz,0.64H-顺式),7.56(m, 0.64H-顺式),7.48(m,0.36H-反式),7.20-6.84(m,2.36H-反式、顺式), 6.70(m,1H-反式、顺式),3.90-3.50(m,8H),3.46(m,J=12.0Hz(对于 顺式),2H-反式、顺式)。31PNMR(D2O):δ=16.53-反式，16.36-顺式。 C19H21FN2O10P2的LC-MS(ESI)，m/z 517[M-H]-。元素分析(%)， C19H19CaFN2O10P2·0.1CaCl2·4.0H2O(%)计算值：C 35.68、H 4.26、N 4.38、Ca 6.89；实测值(%)：C 35.46、H 3.86、N 4.39、Ca 6.80。
实施例56.
按照实施例26的一般合成方法由碳酸乙基酯3-氟-4-甲酰基苯基 酯开始合成实施例56。
收率：0.128g(3.5%)。呈白色粉末的标题化合物的Na盐，顺式(70%) 和反式(30%)异构体的混合物，被利塞膦酸盐(12%)污染。1H NMR (D2O):δ=8.77(s,0.3H-反式),8.61(s,0.7H-顺式),8.46(d,J=3.3Hz, 1H-反式、顺式),8.22(d,J=6.9Hz,0.3H-反式),8.18(t,0.3H-反式), 8.07(d,J=7.2Hz,0.7H-顺式),7.82(t,J=8.5Hz,0.7H-顺式),7.57(m, 0.7H-顺式),7.51(m),7.46(m,0.3H-反式),7.15(m),7.08(m),6.84(t,J =5.1Hz,0.7H-顺式),6.69(t,J=5.0Hz,0.3H-反式),4.36(q,J=7.2Hz, 2H),3.43(t,J=12.3Hz,1.4H-顺式),3.36(t,J=16.2Hz,0.6H-反式), 1.36(t,J=7.2Hz,3H).31P NMR(D2O):δ=16.68-顺式,16.46-反式。19F NMR(D2O):δ=-116.32(顺式),-116.84(反式)。C17H18FNO10P2的LC-MS (ESI)，m/z 476[M-H]-。元素分析(%)， 0.88C17H16FNNa2O10P2·0.12C7H7NNa4O7P2·3H2O·NaCl(%)计算值：C 30.82、H 3.42、N 2.27；实测值(%)：C 30.50、H 3.49、N 2.86。
实施例57.
按照实施例26的一般合成方法由碳酸乙基酯3-氟-4-甲酰基苯基 酯开始合成实施例57。
收率：0.100g(3%)。呈白色固体的标题化合物的Ca盐，顺式(78%) 和反式(22%)异构体的混合物。1H NMR(D2O):δ=8.79(s,0.22H-反 式),8.69(s,0.78H-顺式),8.53(m,1H-反式、顺式),8.46(d,0.22H-反式), 8.32(d,0.78H-顺式),7.80(t,J=8.4Hz,0.78H-顺式),7.71(m,1H), 7.59(m,0.22H-反式),7.20-7.00(m,2H),6.85(t,0.78H-顺式),6.69(t, 0.22H-反式),4.36(q,J=7.2Hz,2H),3.50(m,J=11.0Hz(对于顺式), 2H-反式、顺式),1.36(t,J=7.2Hz,3H)。31P NMR(D2O)：δ=16.32-反 式,16.11-顺式。19F NMR(D2O):δ=-116.31(顺式)。C17H18FNO10P2的 LC-MS (ESI)，m/z 476[M-H]-。元素分析(%)， C17H16CaFNO10P2·2H2O·CaCl2(%)计算值：C 30.83、H 3.04、N 2.11； 实测值(%)：C 30.74、H 3.42、N 2.77。
实施例58.
按照实施例26的一般合成方法由二甲基氨基甲酸3,5-二氟-4-甲 酰基苯基酯开始合成实施例58。
收率：200mg，(3%)。1H NMR(D2O):δ=2.94(3H,s),3.05(3H,s), 3.37-3.48(2H,m),6.80-6.88(3H,m),7.47-7.54(1H,m),8.05-8.26(1H, m),8.42-8.71(1H,m)。31P NMR(D2O):δ=16.59。元素分析：实测值 C 34.70%、H 3.45%、N 4.7%，C17H16F2N2Na2O9P2(H2O)2.7计算值C 34.79%、H 3.68%、N 4.77%。LC-MS：为C17H18F2N2O9P2494.29计 算值(M-1)m/z 493。
实施例59.
按照实施例26的一般合成方法由2-(丁酰氧基)-5-甲酰基苯甲酸 甲酯开始合成实施例59。
反式异构体，收率：0.68g(11.5%)。元素分析(%)， C18H19NNa2O10P2·0.09NaCl·1.5H2O(591.62)计算值：C 40.60、H 4.09、 N 2.37；实测值：C 40.54、H 4.07、N 2.32。ESI MS(CH3CN):m/z 514 (100),515(25)，计算值m/z 515.35。1H NMR(D2O,300MHz):δ=0.98 (t,3H,J=7.5Hz),1.69(d,2H,J=8.1Hz),2.63(d,2H,J=8.0Hz),3.45 (t,2H,J=16.5Hz),3.88(s,3H),6.41(t,1H,J=4.5Hz),7.18(m,1H), 7.40(m,1H),7.47(m,1H),7.73(m,1H),8.18(m,1H),8.33(m,1H), 8.69(s,1H).31P NMR(D2O,121.5MHz):δ=16.42。
实施例60.
按照实施例26的一般合成方法由碳酸乙基酯5-氟-2-甲酰基苯基 酯开始合成实施例60。
反式异构体,收率：0.231g(6%)，被利塞膦酸盐(9%)污染。1H NMR (D2O):δ=8.72(s,1H),8.40(d,J=4.5Hz,1H),8.16(d,J=8.1Hz,1H), 7.44(dd,J=4.5,8.1Hz,1H),7.30-7.20(m,1H),7.18-7.05(m,2H),6.58 (t,J=4.7Hz,1H),4.39(q,J=7.2Hz,2H),3.40(t,J=16.5Hz,2H), 1.37(t,J=7.2Hz,3H).31P NMR(D2O):δ=16.19.19F NMR(D2O):δ= -110.025。C17H18FNO10P2的LC-MS(ESI)，m/z 476[M-H]-。元素分析 (%)，0.91C17H16FNNa2O10P2·0.09C7H7NNa4O7P2·3H2O(%)计算值：C 34.42、H 3.80、N 2.49；实测值(%)：C 34.82、H 3.50、N 2.46。
顺式异构体：收率0.438g(12%)。1H NMR(D2O):δ=8.62(s,1H), 8.47(s,1H),8.10(d,J=7.8Hz,1H),7.83(t,J=7.8Hz,1H),7.53(m, 1H),7.30-7.09(m,2H),6.72(t,J=5.1Hz,1H),4.40(q,J=6.9Hz,2H), 3.43(t,J=12.3Hz,2H),1.40(t,J=6.9Hz,3H).31P NMR(D2O):δ 16.16.19F NMR(D2O):δ-110.124。C17H18FNO10P2的LC-MS(ESI)， m/z 476[M-H]-。元素分析(%)，C17H16FNNa2O10P2·3NaCl(%)计算值： C 29.31、H 2.31、N 2.01；实测值(%)：C 28.94、H 2.67、N 2.47。
实施例61.
按照实施例26的一般合成方法由碳酸3,5-二氟-4-甲酰基苯基酯 辛-2-基酯(实施例13)开始合成实施例61。
收率：394mg(13%)。元素分析(%)， C23H27F2N1Na2O10P2·0.3NaCl·0.6H2O(651.76)计算值：C 42.39、H 4.36、 N 2.15；实测值：C 42.27、H 4.32、N 2.32；ESI MS(H2O):m/z:578 (M+-1).1H NMR(D2O,300MHz):δ=8.56-6.73(m,7H),4.82(m,1H), 3.45-3.29(m,2H),1.66-0.60(m,16H).31P NMR(D2O,121.5MHz):δ= 16.6,16.5.19F NMR(CDCl3,282.3MHz):δ=-112.5。
实施例62.
按照实施例26的一般合成方法由碳酸2-甲酰基苯基酯异丙基酯 开始合成实施例62。
顺式异构体，收率：0.46g(7.4%)。元素分析(%)， C18H19NNa2O10P2·0.9NaCl·2.9H2O·0.2CH3CN.(630.36)计算值：C 35.06、H 4.06、N 2.67；实测值：C 34.81、H 3.95、N 2.83。ESI MS (CH3CN):m/z 472(100),473(25)，计算值m/z 473.32。1H NMR(D2O, 300MHz):δ=1.33(d,3H,J=6.3Hz),3.36(t,2H,J=12.3Hz),4.95 (七重峰，1H,J=6.0Hz),6.67(t,1H,J=4.5Hz),7.21(d,1H,J=8.4 Hz),7.39(m,1H),7.47(m,2H,J=7.8Hz),7.74(d,1H,J=7.8Hz), 8.05(m,1H,J=8.1Hz),8.40(m,1H),8.54(s,1H).31P NMR(D2O, 121.5MHz):δ=16.08
反式异构体,收率：0.46g(8.1%)。元素分析(%)， C18H19NNa2O10P2·0.7NaCl·2.5H2O(564.38)计算值：C 38.29、H 4.21、 N 2.48；实测值：C 38.03、H 4.16、N 2.49。ESI MS(CH3CN):m/z 472 (100),473(25)，计算值m/z 473.32。1H NMR(D2O,300MHz):δ=1.32 (d,3H,J=6.3Hz),3.36(t,2H,J=16.6Hz),4.96(七重峰，1H,J=5.5 Hz),6.55(t,1H,J=5.1Hz),7.18(m,2H),7.31(m,1H),7.43(m,2H), 8.16(m,1H,J=7.2Hz),8.36(d,1H,J=5.4Hz),8.67(s,1H).31P NMR (D2O,121.5MHz):δ=16.22。
实施例62a.(反式)(单钠盐)
如以下制备实施例62a(PG 990)以获得实施例62的单钠盐(反 式)。
i)二异丙氧基羰基水杨醛
用碳酸钾(粉末，753g，5.45mol)处理于乙腈(3.6L)中的水杨醛 (444g，3.64mol)溶液，并在1h后加入氯甲酸异丙酯(1M，于甲苯中， 4L，4mol)。添加期间混合物温度升高至28℃。机械搅拌所得的悬浮 液3-4天。过滤混合物并用旋转蒸发器(旋转蒸发仪)浓缩滤液。将残 留物置于总体积为1.6L的1:1乙酸乙酯:庚烷中，用2x250mL半饱和 冰盐水洗涤，然后用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并用旋转蒸发仪 浓缩，在60℃/~5mm Hg下结束，以产生763.9g(收率~100%)的1， GC纯度为98.5%。
ii)BOC-氯苯甲基中间产物
在氮气下使三光气(359.6g，1.212mol)溶于2L甲苯中，并且在约 1h后将溶液加入于装备有机械搅拌器、具有氮气入口的加料漏斗和 热电偶探头的12L四口烧瓶中于2L甲苯中的吡啶(30mL，0.369mol) 混合物中，用冰浴冷却，将温度保持在9℃以下。然后加入化合物1(在 以上示意图中直接标为#1)(763.9g，约3.635mol)，约3min后用100mL 甲苯冲洗，同时温度保持在6.3-6.9℃之间。然后，升温混合物30min 以上至室温，升温1h至40℃并于冰浴中冷却。约10min后加入于甲 苯(300mL)中的叔丁醇(277.6g，3.745mol)，同时将温度维持在10℃以 下。然后在35min后缓慢加入吡啶(273mL，3.354mol)，将温度维持 在14-15℃之间。然后将混合物升温至室温并搅拌2h，然后过滤。用 500mL甲苯洗涤滤饼，并用旋转蒸发器浓缩滤液以产生化合物2(在 以上示意图中直接标为#2)(收率为1.201kg，96%，NMR纯度为 ~90-95%)。
iii)利塞膦酸的干燥
将利塞膦酸(在以上示意图中直接标为#3)(923.6g)悬浮于装备有 机械搅拌器和Dean-Stark分水器的3L三口烧瓶中的1.5L均三甲苯 中，并且回流加热直至利塞膦酸从蒸馏物中去除并收集约60mL水。 这种工艺耗时约1.5h。冷却并过滤混合物，并用庚烷洗涤滤饼并在透 水坝下拉干。将沉淀转移至3L烧瓶中并在最大真空(约1-5mm Hg) 和100℃下用旋转蒸发器进一步干燥直至再无溶剂蒸馏出。获得 862.6g干燥利塞膦酸。
将干燥利塞膦酸(500g，1.766mol)和二异丙基乙胺(913g，7.06mol) 悬浮于12L三口烧瓶中的乙腈(5L)中，并且在70℃下加热混合物直至 溶液变得澄清。将混合物冷却至室温，用中间产物化合物2(1.201kg， ~3.24mol)处理，并且在35℃下加热混合物38h。浓缩反应混合物以 产生2.11kg稠油。用1L乙腈稀释该粗反应混合物并涂于封装于乙腈 中的硅胶柱上(Sorbent Technologies40-75μ，目录编号52500-20, 6.1kg，约19x47cm)，并相继用20L乙腈、20L 10%甲醇/乙腈、4L 30% 甲醇/乙腈、8L 35%甲醇/乙腈和28L 37.5%甲醇/乙腈洗脱。
收集了约1加仑级分并通过MS和NMR进行分析。产物开始洗 脱级分15，并且级分22大部分为杂质。合并级分15-21并蒸发以产 生305.6g稠油。通过搅动使这种油溶于300mL蒸馏水中并涂于 Amberlite IR120(加上)钠形式的柱(2.1kg，直径11cm的柱上床体积为 2.4L)上。用蒸馏水洗脱产物，收集于1.1L水中的产物主带和于400mL 水中的尾级分。用冰浴保持级分冷却。将级分分至6x1200mL冻干烧 瓶中，冷冻并冻干3天。主带级分重194.23g，尾级分重3.65g。用甲 醇和水(30mL)(总体积为约1.1L)处理合并的级分。粗产物完全溶解之 前开始形成白色沉淀。在室温下机械搅拌混合物，直至所有粘性物质 转化为自由流动的固体，然后再搅拌1h，然后于冰浴中搅拌冷却2h。 通过过滤收集固体并用约200mL冷甲醇洗涤，然后用约200mL乙醚 洗涤。然后使固体在漏斗中风干并使其达到室温。然后将固体转移到 配衡瓶中并且于冻干器上进一步干燥2天以产生59.11g呈白色粉末 的PG 990(实施例62a(反式))。NMR分析表明这种产物为约85:15反 式-顺式异构体(31P)的混合物并且含有约0.4mol甲醇。
iv)纯化
通过将47.9g这种白色粉末溶于720mL水中、将其滤过玻璃微纤 维滤器、随后用丙酮稀释至2.3L而进行重结晶。将所得悬浮液在室 温搅拌1小时，然后冷却于冰浴中2小时，经过滤收集产物，用200mL 丙酮洗涤。于抽吸下在滤器中干燥固体过夜，以产生38.13g(79.6%回 收率)产物(>约98%纯度)，通过NMR测得<0.5%的利塞膦酸盐、<0.5% 的顺式-化合物和约1.1mol%丙酮。
特别地，根据以下方法合成实施例62的反式异构体。
向300mL干燥圆底烧瓶加入利塞膦酸盐(12.2g，43.2mmol)、无 水乙腈(75mL)和二异丙基乙胺(30mL，172.8mmol)。在45℃下，于 N2中搅拌1h后，该混合物变澄清，然后于冰水浴中搅拌并冷却至5℃。 将于35mL无水乙腈中的氯碳酸酯(以上示意图中直接标为#1)(31.0g， 77.7mmol)溶液注入经冷却的混合物中。去除冷水浴并在30℃下，于 N2中搅拌所得的混合物6h。将该反应混合物倒入250g硅胶柱色谱法 (高度10.5cm)中。用1.5L乙腈洗脱所述柱，然后用1.5L的50%甲醇 /乙腈洗脱。浓缩第二级分(50%甲醇/乙腈)以产生28.96g褐色胶质油。 然后使这种DIPEA盐通过200g Amberlite Na+离子交换柱。
然后冻干所得的混合物并生成18.15g橙色固体。向这种固体中 加入甲醇(60mL)并且首先在室温下搅拌所得的混合物2h，然后再于 冰水浴中冷却2h。通过过滤收集所生成的固体并用冷甲醇(5mL×2) 洗涤，然后用乙腈(10mL)洗涤。
于冻干器中进一步干燥后，获得3.35g呈白色粉末的产物(实施例 62(反式))，经31P NMR检测为纯的反式异构体。收率：15%。
实施例63
按照实施例26的一般合成方法由碳酸3-氟-4-甲酰基苯基酯异丙 基酯开始合成实施例63。
反式异构体：收率0.259g(7%)。1H NMR(D2O):δ=8.76(s,1H), 8.41(d,J=4.8Hz,1H),8.15(d,J=7.8Hz,1H),7.41(dd,J=4.8,7.8 Hz,1H),7.20-7.04(m,3H),6.70(t,J=4.5Hz,1H),5.03(m,J=6.0Hz, 1H),3.41(t,J=17.1Hz,2H),1.40(d,J=6.0Hz,6H).31P NMR(D2O): δ=16.54.19F NMR(D2O):δ-117.032。C18H20FNO10P2的LC-MS(ESI)， m/z 490[M-H]-。为C18H18FNNa2O10P2·2H2O(%)计算值：C 37.84、H 3.88、N 2.45；实测值(%)：C 37.83、H 4.19、N 2.19。
顺式异构体：收率0.4g(10.5%)，被利塞膦酸盐(5%)污染。1H NMR (D2O):δ=8.57(s,1H),8.43(d,J=5.1Hz,1H),7.98(d,J=7.2Hz,1H), 7.82(t,J=8.1Hz,1H),7.43(m,1H),7.22-7.10(m,2H),6.83(t,J=5.1 Hz,1H),5.00(m,J=6.3Hz,1H),3.41(t,J=12.3Hz,2H),1.37(d,J= 6.3Hz,6H).31P NMR(D2O):δ=16.78.19F NMR(D2O):δ=-116.361。 C18H20FNO10P2的LC-MS (ESI)，m/z 490[M-H]-。为 0.95C18H18FNNa2O10P2·0.05C7H7NNa4O7P2·0.6H2O·2NaCl(%)计算值：C 32.23、H 2.92、N 2.15；实测值(%)：C 32.60、H 3.34、N 2.29。
实施例64.
按照实施例26的一般合成方法由碳酸5-氟-2-甲酰基苯基酯异丙 基酯开始合成实施例64。
反式异构体：收率0.774g(20.5%)。1H NMR(D2O):δ=8.71(s,1H), 8.40(d,J=4.5Hz,1H),8.14(d,J=8.4Hz,1H),7.42(dd,J=4.5,8.4 Hz,1H),7.23(m,1H),7.11(m,2H),6.58(t,J=4.5Hz,1H),5.03(m, 1H),3.40(t,J=16.2Hz,2H),1.39(d,J=6.3Hz,6H).31P NMR(D2O): δ=16.15.19F NMR(D2O):δ-110.102。C18H20FNO10P2的LC-MS(ESI)， m/z 490[M-H]-。元素分析(%)，C18H18FNNa2O10P2·1.8H2O(%)计算值： C 38.08、H 3.83、N 2.47；实测值(%)：C 38.32、H 3.98、N 2.30。
顺式异构体：收率0.25g(6.5%)，被利塞膦酸盐(5%)和5元环产 物(10%)污染。H NMR(D2O):δ=8.59(s,1H),8.45(d,J=3.9Hz,1H), 8.04(d,J=8.1Hz,1H),7.83(dd,J=3.9,8.1Hz,1H),7.48(m,1H), 7.26-7.08(m,2H),6.72(t,J=5.0Hz,1H),5.03(m,J=6.3Hz,1H),3.41 (t,J=12.5Hz,2H),1.41(t,J=6.3Hz,6H).31P NMR(D2O):δ=16.15. 19F NMR(D2O):δ=-110.189。C18H20FNO10P2的LC-MS(ESI)，m/z 490 [M-H]-。元素分析(%)， 0.85C18H18FNNa2O10P2·0.1C18H17FNNa3O10P2·0.05C7H7NNa4O7P2·H2O· NaCl(%)计算值：C 34.60、H 3.22、N 2.31；实测值(%)：C 34.34、H 3.41、N 2.52。
实施65.
按照实施例26的一般合成方法由2-氧代噁唑烷-3-羧酸3,5-二氟 -4-甲酰基苯基酯(实施例3)开始合成实施例65。
收率：545mg(19%)。元素分析(%)， C18H16F2N2Na2O11P2·0.3NaCl·1.3H2O(621.22)计算值：C 34.80、H 2.69、 N 4.51；实测值：C 34.88、H 2.71、N 4.41；ESI MS(H2O)m/z 535 (M+-1)。1H NMR(D2O,300MHz):δ=8.55-6.87(m,7H),4.51(t,J=7.2 Hz,2H),4.20(t,J=7.2Hz,2H),3.36(t,J=12.3Hz,2H).31P NMR (D2O,121.5MHz):δ=16.6.19F NMR(CDCl3,282.3MHz):δ=-112.0 (d,J=9.0Hz)。
实施例66.
按照实施例26的一般合成方法由(3-氟-4-甲酰基苯氧基)甲基丁 酸酯(实施例14)开始合成实施例66。
收率：195mg(7%)；元素分析(%)， C19H20F1N1Na2O10P2·1.0NaCl·0.8H2O(622.18)计算值：C 36.68、H 3.50、 N 2.25；实测值：C 36.77、H 3.49、N 2.28；ESI MS(H2O):m/z:504 (M+-1)。1H NMR(D2O,300MHz):δ=8.70-6.61(m,8H),5.80-5.77(m, 2H),3.40-3.25(m,2H),2.37(t,J=7.5Hz,2H),1.56(六重峰,J=7.5Hz, 2H),0.82(t,J=7.5Hz,3H).31P NMR(D2O,121.5MHz):δ=16.8,16.6. 19F NMR(CDCl3,282.3MHz):δ=-116.9。
实施例67.
按照实施例26的一般合成方法由二甲基氨基甲酸3-氟-2-甲酰基 苯基酯开始合成实施例67。
收率：0.12g(2%)。元素分析(%)， C17H17FN2Na2O9P2·0.7NaCl·2.5H2O(606.23)计算值：C 33.68、H 3.66、 N 4.62；实测值：C 33.43、H 3.41、N 4.39。ESI MS(CH3CN):m/z 475 (100),476(20)，计算值m/z 476.29.1H NMR(D2O,300MHz):δ= 2.94(d,3H,J=12.3Hz),3.12(d,3H,J=10.8Hz),3.36(m,2H),6.80(t, 1H,J=5.1Hz),6.85(t,1H,J=6.0Hz),6.91(m,1H),7.14(m,1H),7.33 (m,1H),7.47(m,2H),8.05(m,1H),8.18(m,1H),8.42(m,1H),8.55 (s,1H),8.61(s,1H).31P NMR(D2O,121.5MHz):δ=16.50(反式)； 16.74(顺式)。19F NMR(D2O,282MHz):δ=-116.65,-115.81。
实施例68.
按照实施例26的一般合成方法由碳酸3,5-二氟-4-甲酰基苯基酯 乙基酯开始合成实施例68。
顺式异构体：收率0.265g，白色固体，被利塞膦酸盐(3.5%)和5 元环产物(11%)污染。1H NMR(D2O):δ=8.68(s,1H),8.54(d,J=5.1 Hz,1H),8.29(d,J=6.6Hz,1H),7.69(t,1H),7.03(d,J=9.9Hz,2H), 6.92(t,J=5.5Hz,1H),4.37(q,J=7.2Hz,2H),3.48(t,J=12.3Hz,2H), 1.36(t,J=7.2Hz,3H).31P NMR(D2O):δ=16.36.19F NMR(D2O):δ= -112.291(d,JFF=9.3Hz).C17H17F2NO10P2的LC-MS(ESI)，m/z 494 [M-H]-。元素分析(%)， 0.855C17H15F2NNa2O10P2·0.11C17H14F2NNa3O10P2·0.035C7H7NNa4O7P2· H2O·NaCl(%)计算值：C 32.66、H 2.73、N 2.29；实测值(%)：C 33.00、 H 3.08、N 2.38。
实施例69.
按照实施例26的一般合成方法由(R)-3-((3,5-二氟-4-甲酰基苯氧 基)羰酰氧基)丁酸甲酯开始合成实施例69。
顺式异构体，收率：0.35g(4.7%)。元素分析(%)， C20H19F2NNa2O12P2·1.3NaCl·3.0H2O(741.35)计算值：C 32.40、H 3.40、 N 1.89；实测值：C 32.15、H 3.14、N 2.15。ESI MS(CH3CN):m/z 566 (100),568(35)，计算值m/z 567.33。1H NMR(D2O,300MHz):δ=1.37 (d,3H,J=6.3Hz),2.76(d,2H,J=6.3Hz),3.40(t,2H,J=12.1Hz), 3.67(s,3H),5.22(六重峰，1H,J=6.6Hz),6.18(d,1H,J=13.2Hz), 6.84(t,1H,J=4.5Hz),6.95(1H,d,J=8.7Hz),7.61(m,1H),8.19(d, 1H,J=7.8Hz),8.47(m,1H),8.61(s,1H).31P NMR(D2O,121.5MHz): δ=16.35.19F NMR(D2O,282MHz):δ=-112.13,-115.61。
实施例70.
按照实施例26的一般合成方法由碳酸乙基酯2-甲酰基苯基酯开 始合成实施例70。
收率：0.16g(3.0%)。元素分析(%)， C17H17NNa2O10P2·0.1NaCl·2.2H2O(548.75)计算值：C 37.21、H 3.93、 N 2.55；实测值：C 36.98、H 3.81、N 2.47.ESI MS(CH3CN):m/z 458 (100),459(20)，计算值m/z 459.29.1H NMR(D2O,300MHz):δ= 1.30(t,3H,J=7.2Hz),3.35(t,2H,J=16.2Hz),4.31(q,4H,J=7.1Hz), 6.54(t,1H,J=4.8Hz),7.18(d,1H,J=8.4Hz),7.31(m,2H),7.43(m, 2H),8.11(d,1H,J=7.8Hz),8.34(d,1H,J=8.34Hz),8.65(s,1H).31P NMR(D2O,121.5MHz):δ=16.25。
实施例71.
按照实施例26的一般合成方法由戊酸(3,5-二氟-4-甲酰基苯氧基) 甲酯开始合成实施例71。
顺式和反式异构体的收率为400mg(10%)。1H NMR(D2O,300 MHz):δ=8.64-8.52(m,2H),8.11-7.93(m,1H),7.41(m,1H),6.82-6.70 (m,3H),4.75(s,2H),3.43-3.3.0(m,2H),2.36(t,2H),1.59-1.51(m,2H), 0.81(t,3H).31P NMR(D2O,121.5MHz):δ=16.748,16.688.MS(M-1) m/z:522。元素分析(%)，C19H21NO10P2Na2·2·H2O·NaCl(567)计算值： C 34.38、H 3.80、N 2.11；实测值：C 34.57、H 3.54、N 2.17.
实施例72.
按照实施例26的一般合成方法由碳酸3,5-二氟-4-甲酰基苯基酯 甲基酯开始合成实施例72。
收率：0.23g(4.3%)。元素分析(%)， C16H15F2NNa2O10P2·0.2NaCl·0.97H2O(554.39)计算值：C 34.66、H 2.72、 N 2.53；实测值：C 34.96、H 3.14、N 2.17。ESI MS(CH3CN):m/z 480 (100),481(50),484(40)，计算值m/z 481.24。1H NMR(D2O,300MHz): δ=3.40(t,2H,J=12.6Hz),3.86(s,3H),6.17(m,1H),6.49(t,1H,J= 5.3Hz),6.96(m,1H),7.59(m,1H),8.18(m,1H),8.46(m,1H),8.60(s, 1H).31P NMR(D2O,121.5MHz):δ=16.43.19F NMR(D2O,282MHz): δ=-112.24。
实施例73.
按照实施例26的一般合成方法由4-甲酰基苯基甲基碳酸酯开始 合成实施例73。
反式异构体：呈白色固体的标题化合物的收率为0.327g(11%)。 1H NMR(D2O):δ=8.77(s,1H),8.43(d,J=5.1Hz,1H),8.20(d,J=7.2 Hz,1H),7.46(dd,J=5.1,7.2Hz,1H),7.30(d,J=8.8Hz(对于AB系统), 2H),7.25(d,J=8.8Hz(对于AB系统),2H),6.47(t,J=4.7Hz,1H), 3.94(s,3H),3.42(t,J=17.1Hz,2H).31P NMR(D2O):δ=16.53。 C16H17NO10P2的LC-MS (ESI)，m/z 444[M-H]-。为 C16H15NNa2O10P2·3H2O(%)计算值：C 35.37、H 3.90、N 2.58；实测 值(%)：C 35.50、H 3.94、N 2.54。
实施例74.
按照实施例26的一般合成方法由碳酸2-氯-4-甲酰基苯基酯乙基 酯开始合成实施例74。
反式异构体：呈白色粉末的标题化合物的收率为0.156g(5.5%)。 1H NMR(D2O):δ=8.79(s,1H),8.47(d,J=4.5Hz,1H),8.24(d,J=8.1 Hz,1H),7.49(dd,J=5.0,8.1Hz,1H),7.39-7.23(m,3H),6.43(t,J=4.9 Hz,1H),4.42(q,J=7.2Hz,2H),3.43(t,J=17.4Hz,2H),1.40(t,J= 7.2Hz,3H).31P NMR(D2O):δ=16.31.LC-MS (ESI)for C17H18ClNO10P2 m/z 492[M-2H]-,494[M]-。元素分析(%)， C17H16ClNNa2O10P2·2H2O·0.5NaCl(%)计算值：C 33.86、H 3.34、N 2.32； 实测值(%)：C 34.18、H 3.14、N 1.80。
实施例75.
按照实施例26的一般合成方法由2-氧代噁唑烷-3-羧酸4-甲酰基 苯基酯开始合成实施例75。
收率217mg(10%)。1H NMR(D2O,300MHz):δ=8.42(s,1H),8.29 (m,1H),8.14(m,1H),7.96-7.81(m,1H),7.36(d,2H),7.24(m,1H), 6.87(d,2H),6.52(t,2H),6.21-6.05(m,1H),4.24(t,2H),3.94(t,2H), 3.14-3.01(m,2H).31P NMR(D2O,121.5MHz):δ=16.343,16.051.MS (M-1)m/z:499。元素分析(%)，C18H18N2O11P2Na2·11%利塞膦酸 盐·1.2H2O·0.2NaCl(563.3)计算值：C 36.56、H 3.68、N 4.79；实测值： C 36.25、H 3.30、N 4.64。
实施例76.
按照实施例26的一般合成方法由碳酸3,5-二氯-4-甲酰基苯基酯 异丙基酯(实施例15)开始合成实施例76。
顺式异构体，收率：258mg(9%)。元素分析(%)， C18H17Cl2N1Na2O10P2·1.0NaCl·2.0H2O(680.67)计算值：C 31.76、H 3.11、 N 2.06；实测值：C 31.30、H 3.20、N 2.52。ESI MS(H2O)m/z 540(M+-1). 1H NMR(D2O,300MHz):δ=8.56-7.18(m,7H),4.90(m,1H),3.38(t,J =12.5Hz,2H),1.30(d,J=6.0Hz,6H).31P NMR(D2O,121.5MHz):δ =16.5。
实施例77.
按照实施例26的一般合成方法由2-氧代噁唑烷-3-羧酸2-氯-6- 氟-4-甲酰基苯基酯开始合成实施例77。
反式异构体，收率：0.15g(2%)。元素分析(%)， C18H15ClFN2Na2O11P2·1.1NaCl·4.3H2O(750.17)计算值：C 28.82、H 3.04、N 3.73；实测值：C 29.10、H 3.05、N 3.12。ESI MS(CH3CN):m/z 551(100),553(75),555(30)，计算值m/z 552.73。1H NMR(D2O,300 MHz):δ=3.30(t,3H,J=15.9Hz),4.30(t,2H,J=7.7Hz),4.55(t,2H, J=8.3Hz),6.50(t,1H,J=5.2Hz),7.41(m,1H),7.62(m,1H),7.68(s, 1H),7.94(s,1H),8.34(m,1H),8.45(s,1H).31P NMR(D2O,121.5 MHz):δ=16.82.19F NMR(D2O,282MHz):δ=-125.56。
实施例78.
按照实施例26的一般合成方法由碳酸环丁酯2-甲酰基苯基酯开 始合成实施例78。
反式异构体：收率0.129g(4.6%)。1H NMR(D2O):δ=8.82(s,1H), 8.54(m,2H),7.77(dd,J=5.4,7.8Hz,1H),7.53(m,1H),7.38(m,2H), 7.26(d,J=8.7Hz,1H),6.61(t,J=5.1Hz,1H),5.06(m,J=7.0Hz,1H), 3.51(t,J=15.3Hz,2H),2.45-2.20(m,4H),1.84(m,1H),1.65(m,1H). 31P NMR(D2O):δ=15.80。C19H21NO10P2的LC-MS(ESI)，m/z 484 [M-H]-。元素分析(%)，C19H19NNa2O10P2·3H2O(%)计算值：C 39.12、 H 4.32、N 2.40；实测值(%)：C 39.39、H 3.98、N 2.31。
顺式异构体：收率0.143g(5.1%)。1H NMR(D2O):δ=8.75(s,1H), 8.66-8.44(m,2H),7.82(m,2H),7.64-7.24(m,3H),6.75(t,J=5.2Hz, 1H),5.07(m,J=7.2Hz,1H),3.53(t,J=12.3Hz,2H),2.50-2.20(m, 4H),1.86(m,1H),1.68(m,1H).31P NMR(D2O):δ=15.71。 C19H21NO10P2的LC-MS(ESI)，m/z 484[M-H]-。元素分析(%)， C19H19NNa2O10P2·1.5H2O·2NaCl(%)计算值：C 33.90、H 3.29、N 2.08； 实测值(%)：C 34.10、H 3.60、N 2.28。
实施例79.
按照实施例26的一般合成方法由2-苯基乙酸4-甲酰基苯基酯开 始合成实施例79。
反式异构体，收率：0.12g(2%)。元素分析(%)， C22H19NNa2O9P2·0.2NaCl·3.3H2O(620.48)计算值：C 36.61、H 4.24、N 2.25；实测值：C 36.54、H 4.53、N 2.15。ESI MS(CH3CN):m/z 504(100), 505(50),506(5)，计算值m/z 505.36。1H NMR(D2O,300MHz):δ= 3.35(t,2H,J=17.2Hz),3.98(s,2H),6.39(t,1H,J=6.3Hz),7.07(d, 2H,J=7.5Hz),7.23(d,2H,J=8.1Hz),7.39(m,5H),8.14(m,1H,J= 6.3Hz),8.35(m,2H),8.68(s,1H).31P NMR(D2O,121.5MHz):δ= 16.49。
顺式异构体，收率：0.33g(5.3%)。元素分析(%)， C22H19NNa2O9P2·0.2NaCl·3.3H2O(620.48)计算值：C 41.07、H 3.70、N 2.18；实测值：C 40.78、H 3.83、N 2.59。ESI MS(CH3CN):504(100), 505(50),506(5)，计算值m/z 505.36。1H NMR(D2O,300MHz):δ= 3.38(t,2H,J=12.3Hz),3.99(s,2H),6.55(t,1H,J=4.5Hz),7.15(d, 2H,J=7.5Hz),7.40(m,5H),7.51(m,2H),7.62(d,1H,J=8.4Hz), 8.08(m,1H,J=7.5Hz),8.43(m,1H),8.57(s,1H).31P NMR(D2O, 121.5MHz):δ=16.69。
实施例80.
按照实施例26的一般合成方法由2,6-二氟-3-甲氧基苯甲醛开始 合成实施例80。
呈白色固体的标题化合物，顺式(40%)和反式(60%)异构体的收率 为0.135g(4%)。1H NMR(D2O):δ=8.81(s,0.6H-反式),8.65(s,0.4H- 顺式),8.54(d,J=5.7Hz,0.6H-反式),8.50(d,J=5.7Hz,0.4H-顺式), 8.44(d,J=7.5Hz,0.6H-反式),8.18(d,J=7.8Hz,0.4H-顺式),7.69(dd, J=5.7Hz,J=7.5Hz,0.6H-反式),7.60(dd,J=5.7,7.8Hz,0.4H-顺式), 7.28-6.90(m,2H),6.84(t,J=5.1Hz,1H-反式、顺式),6.38(t,0.44H-反 式),3.90(s,1.2H-顺式),3.88(s,1.8H-反式),3.51(t,J=15.9Hz,1.2H- 反式),3.46(t,J=12.9Hz,0.8H-顺式).31P NMR(D2O):δ=16.48-顺式, 16.44-反式.19F NMR(D2O):δ=-136.074(J=9.3Hz，顺式),-136.560 (J=9.3Hz，反式),-125.182(J=7.9Hz，顺式),-125.636(J=7.9Hz， 反式)。C15H15F2NO8P2的LC-MS(ESI)，m/z 436[M-H]-。元素分析(%)， C15H13F2NNa2O8P2·3H2O·0.5NaCl(%)计算值：C 31.92、H 3.39、N 2.48； 实测值(%)：C 32.11、H 3.48、N 2.45。
实施例81.
按照实施例26的一般合成方法由2-氧代噁唑烷-3-羧酸2-氯-4- 甲酰基苯基酯开始合成实施例81。
收率：0.33g(5%)。元素分析(%)， C18H15ClN2Na2O11P2·1.1NaCl·3.8H2O(676.03)计算值：C 31.98、H 3.37、 N 4.14；实测值：C 31.76、H 3.13、N 4.11。ESI MS(CH3CN):m/z 533 (100),535(30)，计算值m/z 534.74.1H NMR(D2O,300MHz):δ=3.37 (t,3H,J=12.7Hz),4.25(t,2H,J=7.8Hz),4.52(t,2H,J=8.4Hz),6.54 (t,1H,J=5.1Hz),7.26(m,1H),7.39(m,1H),7.60(s,1H),7.80(s,1H), 7.94(d,1H,J=7.8Hz),8.39(m,1H),8.52(s,1H).31P NMR(D2O, 121.5MHz):δ=16.82。
实施例82.
按照实施例26的一般合成方法由2-氧代噁唑烷-3-羧酸2-甲酰基 苯基酯开始合成实施例82。
收率：0.33g(5.3%)。元素分析(%)， C18H19N2Na2O11P2·0.3NaCl·3.7H2O(628.47)计算值：C 34.40、H 3.75、 N 4.46；实测值：C 34.39、H 4.07、N 4.66。ESI MS(CH3CN):m/z 499 (100),500(24)，计算值m/z 500.30.1H NMR(D2O,300MHz):δ=3.04 (t,3H,J=16.5Hz),3.99(t,2H,J=8.1Hz),4.21(t,2H,J=16.3Hz), 6.24(t,1H,J=4.5Hz),6.91(m,1H),6.98(m,2H),7.17(m,1H),7.92 (m,2H),8.11(m,1H),8.37(s,1H).31P NMR(D2O,121.5MHz):δ= 15.88。
实施例83.
按照实施例26的一般合成方法由5,5-二甲基-2-氧代噁唑烷-3-羧 酸3,5-二氟-4-甲酰基苯基酯(实施例16)开始合成实施例83。
顺式异构体，收率：312mg(10%)。元素分析(%)， C20H18F2N2Na2O11P2·0.5NaCl·1.8H2O(669.97)计算值：C 35.86、H 3.25、 N 4.18；实测值：C 35.86、H 3.16、N 4.15。ESI MS(H2O)m/z 563 (M+-1)。1H NMR(D2O,300MHz):δ=8.54-6.99(m,6H),6.87(t,J=5.7 Hz,1H),3.40(s,2H),3.36(t,J=12.3Hz,2H),1.52(s,6H).31P NMR (D2O,121.5MHz):δ=16.7.19F NMR(CDCl3,282.3MHz):δ=-112.0 (d,J=9.3Hz)。
实施例84.
按照实施例26的一般合成方法由碳酸4-甲酰基-2-甲氧基苯基酯 异丙基酯开始合成实施例84。
反式异构体，收率：0.93g(15%)。元素分析(%)， C19H21NNa2O11P2·0.5NaCl·2.6H2O(623.39)计算值：C 36.61,H 4.24,N 2.25；实测值：C 36.54、H 4.53、N 2.15。ESI MS(CH3CN):m/z 502(100), 503(22)，计算值m/z 503.34.1H NMR(D2O,300MHz):δ=1.32(d,3H, J=6.3Hz),3.34(t,2H,J=17.2Hz),3.83(s,3H),4.91(七重峰，1H,J= 5.9Hz),6.38(t,1H,J=5.4Hz),6.87(m,2H),7.13(d,1H,J=8.1Hz), 7.37(m,1H),8.14(m,1H,J=8.1Hz),8.34(d,1H,J=5.1Hz),8.71(s, 1H).31P NMR(D2O,121.5MHz):δ=16.57。
顺式异构体：收率0.62g(10%)。元素分析(%)， C19H21NNa2O11P2·0.5NaCl·2.5H2O(621.59)计算值：C 36.71、H 4.22、 N 2.25；实测值：C 36.45、H 4.38、N 2.22。ESI MS(CH3CN):m/z 502 (100),503(23)，计算值m/z 503.34。1H NMR(D2O,300MHz):δ=1.33 (d,3H,J=6.3Hz),3.38(t,2H,J=12.3Hz),3.85(s,3H),4.43(七重峰， 1H,J=6.0Hz),6.54(t,1H,J=4.8Hz),7.21(m,2H),7.43(m,2H),8.02 (m,1H,J=7.5Hz),8.39(m,1H),8.54(s,1H).31P NMR(D2O,121.5 MHz):16.08。
实施例85.
按照实施例26的一般合成方法由(S)-2-(乙酰氧基甲基)吡咯烷-1- 羧酸4-甲酰基苯基酯(实施例17)开始合成实施例85。
收率：856mg(29%)。元素分析(%)，C22H24N2Na2O11P2·2.5H2O (645.42)计算值：C 40.94、H 4.53、N 4.34；实测值：C 40.93、H 4.47、 N 4.31。ESI MS(H2O):m/z 555(M+-1).1H NMR(D2O,300MHz):δ= 8.73-7.12(m,8H),6.59-6.42(m,1H),4.40-4.12(m,3H),3.64-3.30(m, 4H),2.06-1.85(m,7H).31P NMR(D2O,121.5MHz):δ=16.8,16.5。
实施例86.
按照实施例26的一般合成方法由(S)-2-(乙酰氧基甲基)吡咯烷-1- 羧酸3,5-二氟-4-甲酰基苯基酯(实施例18)开始合成实施例86。
收率：87mg(3%)。元素分析(%)， C22H22F2N2Na2O11P2·1.8NaCl·3.3H2O(801.03)计算值：C 32.99、H 3.60、 N 3.50；实测值：C 32.96、H 3.75、N 3.42。ESI MS(H2O)m/z 591(M+-1). 1H NMR(D2O,300MHz):δ=8.66-6.80(m,7H),4.36-4.12(m,3H), 3.57-3.25(m,4H),2.06-1.87(m,7H).31P NMR(D2O,121.5MHz):δ= 16.8,16.7.19F NMR(CDCl3,282.3MHz):δ=-112.8。
实施例87.
按照实施例26的一般合成方法由2-氧代噁唑烷-3-羧酸2-氟-4- 甲酰基苯基酯开始合成实施例87。
反式异构体：收率0.267g(12%).1H NMR(D2O):δ=8.76(s,1H), 8.42(d,J=4.0Hz,1H),8.19(d,J=7.5Hz,1H),7.45(dd,J=4.0,7.5 Hz,1H),7.36(t,J=8.1Hz,1H),7.15(m,2H),6.45(t,J=4.8Hz,1H), 4.59(t,J=8.25Hz,2H),4.30(t,J=8.25Hz,2H),3.41(t,J=17.2Hz, 2H).31P NMR(D2O):δ=16.45.19F NMR(D2O):δ=-129.192.LC-MS (ESI)for C18H17FN2O11P2 m/z 517[M-H]-.元素分析(%) C18H15FN2Na2O11P2·3H2O计算值(%):C 35.08,H 3.43,N 4.55；实测值 (%)：C 35.49,H 3.63,N 4.20。
顺式异构体：收率0.302g(14%)。1H NMR(D2O):δ=8.64(s,1H), 8.49(m,1H),8.19(d,J=8.1Hz,1H),7.66-7.37(m,4H),6.60(t,J=4.5 Hz,1H),4.59(t,J=8.2Hz,2H),4.30(t,J=8.2Hz,2H),3.46(t,J=12.6 Hz,2H).31P NMR(D2O):δ=16.61.19F NMR(D2O):δ=-129.084。 C18H17FN2O11P2的LC-MS(ESI)，m/z 517[M-H]-。元素分析(%)， C18H15FN2Na2O11P2·2.5H2O·1.5NaCl(%)计算值：C 31.11、H 2.90、N 4.03；实测值(%)：C 31.53、H 3.17、N 3.96。
实施例88.
按照实施例26的一般合成方法由2-苯基乙酸2-氯-4-甲酰基苯基 酯开始合成实施例88。
收率：0.29g(4%)。元素分析(%)， C22H18NNa2ClO9P2·1.3NaCl·3.5H2O·0.2CH3CN (731.04)计算值：C 36.80、H 3.53、N 2.30；实测值：C 36.56、H 3.26、N 2.55。ESI MS (CH3CN):m/z 538(100),540(47)，计算值m/z 539.81。1H NMR(D2O, 300MHz):δ=3.38(t,2H,J=11.0Hz),3.40(s,1H),6.50(m,2H),7.26 (m,1H),7.41(m,7H),7.72(m,1H),8.03(m,1H),8.42(m,1H),8.55(s, 1H).31PNMR(D2O,121.5MHz):δ=16.53。
实施例89.
按照实施例26的一般合成方法由2-氧代噁唑烷-3-羧酸3-氟-4- 甲酰基苯基酯(实施例19)开始合成实施例89。
收率：370mg(13%)。元素分析(%)，C18H15F1N2Na2O11P2·2.1H2O (600.10)计算值：C 36.03、H 3.22、N 4.67；实测值：C 36.17、H 3.43、 N 4.81。ESI MS(H2O):m/z 517(M+-1)。1H NMR(D2O,300MHz):δ= 8.70-7.02(m,7H),6.80-6.60(m,1H),4.53-4.47(m,2H),4.21-4.10(m, 2H),3.42-3.28(m,2H).31P NMR(D2O,121.5MHz):δ=16.7,16.5.19F NMR(CDCl3,282.3MHz):δ=-116.1,-116.7。
实施例90.
按照实施例26的一般合成方法由乙酸2-甲酰基苯基酯开始合成 实施例90。
收率330mg(10%)；顺式和反式异构体。1H NMR(D2O,300MHz): δ=8.73(s,1H),8.37(d,1H),8.25(d,1H),8.10(m,1H)7.59-7.13(m, 4H),6.59(t,1H),3.36(m,2H),2.36(s,3H).31P NMR(D2O,121.5MHz): δ=16.003.MS (M-1)m/z:428。元素分析(%)， C17H19NO10P2Na2·2.0H2O·0.75NaCl(508.5)计算值：C 34.62、H 3.81、 N 2.52；实测值：C 34.37、H 4.03、N 2.48。
实施例91.
按照实施例26的一般合成方法由4,4-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-羧 酸4-甲酰基苯基酯开始合成实施例91。
呈白色固体的标题化合物，顺式(59%)和反式(41%)异构体的混合 物的收率为0.135g(13%)。1H NMR(D2O):δ=8.71(s,0.41H-反式), 8.55(s,0.59H-顺式),8.41(d,J=4.8Hz,0.59H-顺式),8.37(d,J=5.1 Hz,0.41H-反式),8.10(d,J=7.5Hz,0.41H-反式),7.96(d,J=8.1Hz, 0.59H-顺式),7.70(d,J=8.4Hz(对于AB系统),1.18H-顺式),7.46-7.18 (m,3.82H-反式、顺式),6.60(t,J=5.1Hz,0.59H-顺式),6.43(t,J=4.9 Hz,0.41H-反式),3.97(t,J=6.9Hz,2H),3.36(m,2H),2.02(t,J=6.9 Hz,2H),1.23(s,6H).31P NMR(D2O):δ=16.81-顺式，16.50-反式。 C21H24N2O10P2的LC-MS(ESI)m/z 525[M-H]-。元素分析(%)， C21H22N2Na2O10P2·4H2O(%)计算值：C 39.26、H 4.71、N 4.36；实测 值(%)：C 38.92、H 4.55、N 4.03。
实施例92.
按照实施例26的一般合成方法由2-氧代噁唑烷-3-羧酸2-甲酰基 -4-甲基苯基酯(实施例20)开始合成实施例92。
顺式异构体收率：313mg(7%)。元素分析(%)， C19H18N2Na2O11P2·2.1H2O(596.14)计算值：C 38.28、H 3.75、N 4.70； 实测值：C 38.23、H 3.84、N 4.84。ESI MS(H2O):m/z 513(M+-1).1H NMR(D2O,300MHz):δ=8.79-7.16(m,7H),6.67(t,J=5.4Hz,1H), 4.60(t,J=7.5Hz,2H),4.39(t,J=7.5Hz,2H),3.56(t,J=11.7Hz,2H), 2.38(s,3H).31PNMR(D2O,121.5MHz):δ=15.3。
实施例93.
按照实施例26的一般合成方法由碳酸2-甲酰基-6-甲氧基苯基酯 甲基酯开始合成实施例93。
收率290mg(8%)，顺式和反式异构体。1H NMR(D2O,300MHz): δ=8.70(s,1H),8.4(m,2H),7.75(d,J=8.1Hz,1H),7.25(m,2H),7.15 (m,1H),6.46(m,1H),4.87(m,1H),3.78(s,3H),3.73(s,3H),3.25(m, 2H).31P NMR δ(D2O,121.5MHz):δ=15.699.MS(M-1)m/z:474.元 素分析(%)，C17H19NO11P2Na2·2.0H2O·0.5NaCl(584)计算值：C 34.81、 H 3.95、N 2.39；实测值：C 34.41、H 3.95、N 2.37。
实施例94.
按照实施例26的一般合成方法由碳酸乙基酯2-甲酰基-4-甲氧基 苯基酯开始合成实施例94。
二钠盐·4.5H2O的收率为272.5mg(5%)。元素分析(%)， C18H19NNa2O11P2·4.5H2O计算值：C 35.19、H 4.59、N,2.28；实测值： C 35.07、H 4.28、N 2.31。1H NMR(D2O):δ=1.20(m,3H),3.27(t,2H), 3.71(s,3H),4.20(m,2H),6.39(s,1H),6.66(s,1H),6.9(m,1H),7.0(m, 1H),7.38(m,1H),8.11(m,1H),8.28(m,1H),8.59(s,1H).31P NMR δ =16.573(~5%),16.003(~95%).MS(ESI):m/e 488(M-H+)。
实施例95.
按照实施例26的一般合成方法由碳酸2-甲酰基-4-甲氧基苯基酯 甲基酯开始合成实施例95。
收率：226mg(6.5%)；顺式和反式异构体；1H NMR(D2O,300MHz): δ=8.65(s,1H),8.52(m,2H),7.85(d,J=8.1Hz,1H),7.25(m,2H), 7.15(m,1H),6.46(m,1H),4.87(m,1H),3.77(s,3H),3.71(s,3H),3.37 (m,2H).31P NMR(D2O,121.5MHz):δ=15.503,15.415.MS(M-1)m/z: 474.元素分析(%)，C17H19NO11P2Na2·2.0H2O·0.6NaCl·6%利塞膦酸盐 (637.92)计算值：C 34.34。H 3.91。N 2.44；实测值：C 34.23。H 4.25。 N 2.78。
实施例96.
按照实施例26的一般合成方法由碳酸4-甲酰基苯基酯异丙基酯 (实施例2)开始合成实施例96。
收率：485mg(12%)。元素分析(%)，C18H19N1Na2O10P2·3.3H2O (576.75)计算值：C 37.49、H 4.47、N 2.43；实测值：C 37.56、H 4.82、 N 2.57。ESI MS(H2O):m/z 472(M+-1).1H NMR(D2O,300MHz):δ= 8.61-7.06(m,8H),6.48-6.30(m,1H),4.80(m,1H),3.32-3.20(m,2H), 1.22(d,J=6.3Hz,6H).31P NMR(D2O,121.5MHz):δ=16.7,16.4。
实施例97.
按照实施例26的一般合成方法由新戊酸4-甲酰基苯基酯开始合 成实施例97。
顺式异构体收率：100mg(2%)。元素分析(%)， C19H21N1Na2O9P2·0.9NaCl·2.5H2O(612.97)计算值：C 37.23、H 4.28、 N 2.29；实测值：C 37.15、H 4.30、N 2.37。ESI MS(H2O):m/z 470(M+-1). 1H NMR(D2O,300MHz):δ=8.41-7.04(m,8H),6.47(br，1H),3.25(t,J =12.3Hz,2H),1.21(s,9H).31PNMR(D2O,121.5MHz):δ=16.8。
实施例98.
按照实施例26的一般合成方法由2-氧代噁唑烷-3-羧酸2-甲酰基 -4-甲氧基苯基酯开始合成实施例98。
收率：0.81g(13.0%)。元素分析(%)， C19H18N2Na2O12P2·0.1NaCl·4.2H2O(628.47)计算值：C 34.80、H 4.06、 N 4.27；实测值：C 35.09、H 4.37、N 3.76。ESI MS(CH3CN):m/z 529 (100),530(23)，计算值m/z 530.33。1H NMR(D2O,300MHz):δ= 3.31(m,6H),3.62(s,1H),3.67(s,1H),4.21(m,4H),4.42(m,2H),6.45 (t,1H,J=5.5Hz),6.65(t,1H,J=4.8Hz),6.73(m,4H),7.07(m,2H), 7.50(m,2H),8.11(m,2H),8.34(m,2H),8.49(m,2H).31P NMR(D2O, 121.5MHz):δ=15.99(反式)、16.37(顺式)。
实施例99.
按照实施例26的一般合成方法由碳酸环戊基酯2-甲酰基-4-甲氧 基苯基酯开始合成实施例99。
收率230mg(10%)；顺式和反式异构体的混合物。31PNMR(D2O, 121.5MHz):δ=15.725.MS(M-1)m/z 529.元素分析(%)， C21H25N1O11P2Na2·2.5H2O(618)计算值：C 40.66、H 4.87、N 2.26；实 测值：C 40.66、H 4.87、N 2.2。
实施例100.
按照实施例26的一般合成方法由碳酸环丁基酯2-甲酰基-4-甲基 苯基酯开始合成实施例100。
反式异构体：收率170mg(3%)。1H NMR(D2O,300MHz):δ=8.41 (s,1H),8.10(m,1H),7.89(d,J=9.9Hz,1H),7.15(m,2H),6.95(d,J= 8.4Hz,1H),6.74(d,J=8.1Hz,1H),6.55(s,1H),6.17(t,1H),4.68(m, 1H),3.06(t,2H,J=17.1Hz),1.90(s,3H),2.02-1.84(m,4H),1.45(m, 1H),1.29(m,1H).31P NMR(D2O,121.5MHz):δ=15.829.MS(M-1) m/z:498。元素分析(%)，C20H23N1O10P2Na2·2H2O(579)计算值：C 41.32、 H 4.66、N 2.41；实测值：C 41.18、H 4.66、N 2.74。
顺式异构体：收率136mg(2.2%)。1H NMR(D2O,300MHz):δ= 8.31(s,1H),8.16(d,1H),7.91(d,J=7.8Hz,1H),7.34(m,2H),7.26(s, 1H),6.98(d,J=9.0Hz,1H),6.77(d,J=8.1Hz,1H),6.32(t,1H), 4.69(m,1H),3.10(t,2H,J=12.6Hz),1.99(s,3H),2.02-1.84(m,4H), 1.51(m,1H),1.30(m,1H).31P NMR(D2O,121.5MHz):δ=15.589.MS (M-1)m/z:498。元素分析(%)，C20H23N1O10P2Na2·2H2O(579)计算值： C 41.32、H 4.66、N 2.41；实测值：C 41.44、H 4.52、N 2.68。
实施例102.
按照实施例26的一般合成方法由碳酸环己基酯2-甲酰基苯基酯 开始合成实施例102。
反式异构体，收率：579mg(8%)。1H NMR(D2O,300MHz):δ=8.39 (s,1H),8.08(d,1H),7.95(d,J=8.1Hz,1H),7.23-7.13(m,2H), 7.12-6.87(m,3H),6.24(t,1H),4.45(在D2O下隐藏，m,1H),3.08(t,2H, J=15.9Hz),1.70-1.50(m,3H),1.5-0.96(m,8H).31P NMR(D2O,121.5 MHz):δ=15.715.MS(M-1)m/z:512.元素分析(%)， C17H19NO11P2Na2·2.0H2O(593)计算值：C 42.62、H 4.87、N 2.37；实 测值：C 42.33、H 4.48、N 2.41。
顺式异构体，收率：434mg(6%)。1H NMR(D2O,300MHz):δ=8.25 (s,1H),8.11(d,1H),7.77(d,J=7.8Hz,1H),7.45(d,1H),7.21-7.16(m, 2H),7.09(d,1H),6.92(d,1H),6.38(t,1H),4.45(埋在D2O下，m,1H), 3.07(t,2H,J=12.9Hz),1.72-1.58(m,3H),1.40-0.84(m,10H).31P NMR(D2O,121.5MHz):δ=15.745.MS(M-1)m/z 512.元素分析(%)， C20H23NO10P2Na2·2.0H2O·0.3NaCl·0.1CH3CN(611)计算值：C 41.27、H 4.79、N 2.50；实测值：C 41.07、H 4.52、N 2.79。
实施例103.
按照实施例26的一般合成方法由3,3-二甲基丁酸4-甲酰基苯基 酯开始合成实施例103。
收率：220mg(8%)。比例为65:35的异构体混合物。1H NMR(D2O): δ=1.08(9H,s),2.50(2H,s),3.33-3.47(2H,m),6.50-6.56(1H,m), 7.11-7.38(3H,m),7.64-7.68(1H,m),7.94-8.69(4H,m).31P NMR(D2O): δ=16.59和16.91(1.00:0.35)。元素分析：实测值C 39.98%、H 4.89%、 N 2.45%，C20H23NCl0.2Na2.2O9P2(H2O)3.3计算值：C 40.00%、H 4.97%、 N 2.33%。LC-MS:(M-1)m/z，实测值484；C20H25NO9P2计算值485.37。
实施例104.
按照实施例26的一般合成方法由乙酸2-(((4-甲酰基苯氧基)羰 基)(甲基)氨基)乙酯(实施例21)开始合成实施例104。
收率：972mg(34%)。元素分析(%)，C20H22N2Na2O11P2·2.1H2O (612.18)计算值：C 39.24、H 4.31、N 4.58；实测值：C 39.27、H 4.47、 N 4.51。ESI MS(H2O):m/z 529(M+-1).1H NMR(D2O,300MHz):δ= 8.70-7.06(m,8H),6.58-6.38(m,1H),4.31-4.29(m,2H),3.72-3.58(m, 2H),3.42-3.31(m,2H),3.10-2.97(2个单峰，3H),2.06(s,3H).31P NMR (D2O,121.5MHz):δ=16.8,16.5。
实施例105.
按照实施例26的一般合成方法由丁酸2-甲酰基苯基酯开始合成 实施例105。
反式异构体，收率：0.52g(8.8%)。元素分析(%)， C18H19NNa2O10P2·0.09NaCl·1.5H2O(591.62)计算值：C 40.60、H 4.09、 N 2.37；实测值：C 40.54、H 4.07、N 2.32。ESI MS(CH3CN):m/z 456 (100),457(20)，计算值m/z 457.32。1H NMR(D2O,300MHz):δ=0.95 (t,3H,J=6.6Hz),1.67(d,2H,J=7.2Hz),2.65(d,2H,J=6.9Hz),3.35 (t,2H,J=16.3Hz),6.48(t,1H,J=4.5Hz),7.07(m,1H),7.28(m,2H), 7.47(m,2H),8.24(m,1H),8.35(m,1H),8.61(s,1H).31P NMR(D2O, 121.5MHz):δ=16.10。
实施例106.
按照实施例26的一般合成方法3-甲基丁酸由2-甲酰基苯基酯开 始合成实施例106。
收率：0.58g(10.0%)，反式和顺式异构体。元素分析(%)， C19H21NNa2O9P2·0.7NaCl·1.3H2O(579.66)计算值：C 39.37、H 4.10、N 2.42；实测值：C 39.26、H 4.38、N 2.58。ESI MS(CH3CN):m/z 470(100), 471(20)，计算值m/z 471.34。1H NMR(D2O,300MHz):δ=1.00(d, 6+6H,J=6.0Hz),2.13(m,1+1H,J=6.6Hz),2.5(m,2+2H),3.44(m, 2+2H,J=15.9,12.1Hz),6.51(t,1H,J=4.3Hz),6.62(t,1H,J=4.8Hz), 7.14(m,2H),7.32(m,4H),7.45(m,4H),7.81(m,2H),8.49(s,1H), 8.58(s,1H),8.76(s,1H),8.78(s,1H).31P NMR(D2O,121.5MHz):δ =16.24,16.20。
实施例107.
按照实施例26的一般合成方法由二甲基氨基甲酸4-甲酰基苯基 酯开始合成实施例107。
收率：518mg(14%)；元素分析(%)， C17H17F1N2Na2O9P2·1.0NaCl·2.0H2O(614.76)计算值：C 33.21、H 3.44、 N 4.56；实测值：C 33.20、H 3.64、N 4.49；ESI MS(H2O):m/z:475 (M+-1)。1H NMR(D2O;300MHz):δ=8.71-6.97(m,7H),6.55-6.37(m, 1H),3.42-3.30(m,2H),3.11(s,3H),2.96(s,3H).31P NMR(D2O, 121.5MHz):δ=16.8,16.5.19F NMR(CDCl3,282.3MHz):δ=-130.0。
实施例108.
按照实施例26的一般合成方法由新戊酸2-甲酰基-4-甲氧基苯基 酯开始合成实施例108。
元素分析(%)，C20H23NNa2O10P2·4H2O计算值：C，38.91；H， 5.06；N，2.27。实测值：C，38.75；H，4.93；N，2.18。1H NMR(D2O), δ1.223(s,9H),3.241(t,3H,JPH=16.5Hz),3.694(s,3H),6.32(t,1H,J =5Hz),6.66(s,1H),6.86(m,2H),7.38(m,1H),8.14(d,J=7.8Hz), 8.27(m,1H),8.60(m,1H).31P NMR δ=15.822.MS(ESI):m/e 500 (m-H+)。
实施例109.
按照实施例26的一般合成方法由新戊酸2-甲酰基苯基酯开始合 成实施例109。
反式异构体收率：105mg。元素分析(%)，C19H21N1O9P2Na22.0H2O 计算值：C 41.39、H 4.57、N 254%；实测值：C 41.67、H4.51、N 2.55； ESI MS(H2O):m/z 470(M-1)。1H NMR(D2O;300MHz):δ=8.75(s, 1H),8.58(m,1H),8.43(s,1H),7.80(m,1H),7.43(m,1H),7.30(m,2H), 7.00(m,1H),6.40(s,1H),3.37(t,J=15.0Hz,2H),1.30(s,9H).31P NMR(D2O,121.5MHz):δ=15.35。
实施例110.
按照实施例26的一般合成方法由碳酸环戊基酯2-甲酰基-4-甲基 苯基酯开始合成实施例110。
反式异构体260mg。元素分析(%)，C21H25N1O10P2Na2·2.5H2O (604.4)计算值：C 41.73、H 5.00、N 2.32；实测值：C 41.88、H 5.15、 N 2.35。1H NMR(D2O;300MHz):δ=8.78,(s,1H),8.47-(m,1H),8.33 (d,1H),7.58(m,1H),7.32(1,1H),7.10(t,1H),7.01(s,1H),6.52(t,1H), 5.21(m,1H),3.43(t,2H,J=17.1Hz),2.35(s,3H),1.95-1.45(m,8H). m/z 512。
实施例111.
按照实施例26的一般合成方法由碳酸1-甲酰基萘-2-基酯异丙基 酯开始合成实施例111。
收率：201mg，反式异构体。1H NMR(D2O),δ=1.18(d,6H),3.47 (t,2H,JPH=14.1Hz),4.85(m,1H),7.13(m,2H),7.41(m,2H), 7.65-7.83(m,3H),8.13(d,1H),8.35(d,1H),8.44(d,1H),8.66(s,1H)。 分析，C22H21NNa2O10P2计算值：C，46.57；H，3.73；N，2.47。实测 值：C，46.52；H，3.98；N，2.40。MS(ESI):m/e 522(m-H+)。
实施例112.
按照实施例26的一般合成方法由4-甲酰基-1-萘甲酸异丙酯开始 合成实施例112。
收率：685mg的(100:4)反式异构体:顺式异构体混合物。分析， C22H21NNa2O10P2·2.4H2O计算值：C，43.25；H，4.26；N，2.29。实 测值：C，43.17；H，3.83；N，2.57.1H NMR(D2O),δ=1.26(m,6H), 3.41(m,~2H),4.9(m,,~1H),7.0-8.6(m,~10H).31P NMR(D2O)δ 16.353,16.239.MS(ESI):m/e 522(m-H+)。
实施例113.
按照实施例26的一般合成方法由3-乙酰氧基-2,2-二甲基丙酸2- 甲酰基苯基酯开始合成实施例113。
收率：65.7mg，二钠盐0.5H2O，~95:5顺式异构体：反式异构体。 分析，C18H19NNa2O11P2·4.5H2O计算值：C，43.31；H，4.15；N，2.41。 实测值：C，43.19；H，4.28；N，2.36。1H NMR(D2O),δ=1.4(m,6H), 2.14(m,3H),3.36(m,2H),4.32(s,2H),6.66(m,1H),7.08(d,1H),7.5 (m,2H),7.82(d,1H),7.95(d,1H),8.40(m,1H),8.53(s,1H).31P NMR δ=16.347(~5.5%),16.151(~94.5%).MS(ESI):m/e 528(m-H+)。
实施例114.
按照实施例26的一般合成方法由碳酸环己基酯2-甲酰基-4-甲氧 基苯基酯开始合成实施例114。
元素分析(%)，C21H25N1O10P2Na2·1.5H2O(616.4)计算值：C 42.87、 H 4.91、N 2.27；实测值：C 42.97、H 4.99、N 2.27。1H NMR(D2O;300 MHz)δ=8.58(s,1H),8.35(d,1H),8.23(1H),7.56(m,1H),6.84(d, 1H),6.73(s,1H),6.63(d,1H),6.20(t,1H),4.45(在D2O下隐藏，m,1H), 3.52(s,3H),3.22(t,2H,J=15.9Hz),1.70-1.50(m,3H),1.5-0.96(m, 8H).31PNMR δ(D2O,121.5MHz):15.18.ESI m/z 542(M-1)。
实施例115.
按照实施例26的一般合成方法由碳酸4-氯-2-甲酰基苯基酯异丙 基酯开始合成实施例115。
收率：195mg。元素分析(%)，C18H20N1O10P2Na2·1.5H2O.0.3NaCl (602.4)计算值：C 36.29、H 3.90、N 2.56；实测值：C 36.15、H 3.54、 N 2.34。1H NMR(D2O;300MHz)δ=8.41(s,1H),8.11(d,1H),7.89 (1H),7.14(m,3H),7.02(s,1H),6.86(d,1H),6.70(d,1H),6.17(t,1H), 4.65(m,1H),3.05(t,2H),1.01(d,6H).31PNMR(D2O,121.5MHz):δ= 15.03.ESI m/z 506(M-1)。
实施例116.
按照实施例26的一般合成方法由碳酸(2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯 氧基)甲基酯异丙基酯开始合成实施例116。
反式异构体：收率：259mg(3.5%)；元素分析(%)， C20H20N1Na2O11F3P2(615.32)计算值：C 39.04、H 3.28、N 2.28；实测 值：C 39.24、H 3.57、N 1.95；ESI MS(H2O):m/z:570(M+-1)。1H NMR (D2O;300MHz):δ=8.82-7.22(m,7H),6.75-6.73(m,1H),5.87(s,2H), 5.0-4.8(m,1H),3.45(t,J=17.1Hz,2H),1.27(m,6H).31P NMR(D2O, 121.5MHz):δ=15.9.19F NMR(CDCl3,282.3MHz):δ=-63.5。
实施例117.
按照实施例26的一般合成方法由碳酸3-甲酰基联苯基-2-基酯异 丙基酯开始合成实施例117。
收率：400mg反式异构体。元素分析(%)， C24H23NO10P2Na2·2.0H2O.0.4NaCl(656.91)计算值：C 44.25、H 4.19、 N 2.35；实测值：C 43.97、H 4.57、N 2.22。1HNMR(D2O;300MHz) δ=8.36(s,1H),8.10-8.06(m,1H),7.85(d,1H),7.15(m,8H),6.92(d, 1H),6.29(t,1H),3.05(t,2H),0.68(d,6H).31PNMR(D2O,121.5 MHz):δ=15.87.ESI m/z 548(M-1)。
实施例118.
按照实施例26的一般合成方法由2-氧代噁唑烷-3-羧酸4-氯-2- 甲酰基苯基酯开始合成实施例118。
收率：120m 反式异构体。元素分析(%)， C18H15ClN2O11P2Na2·2.5H2O(635.78)计算值：C 34.95、H 3.36、N 4.41； 实测值：C 35.14、H 3.64、N 4.14。1HNMR(D2O;300MHz)δ=8.40(s, 1H),8.11(m,1H),7.96(d,1H),7.16(m,3H),6.86(d,1H),6.78(s,1H), 6.16(t,1H),4.21(t,2H),3.99(t,2H),3.04(t,2H,J=16.8Hz). 31PNMR(D2O,121.5MHz):δ=15.51.ESI m/z 533(M-1)。
实施例119.
按照实施例26的一般合成方法由碳酸3-甲酰基联苯基-4-基酯异 丙基酯开始合成实施例119。
收率：200mg，反式异构体。元素分析(%)，C24H23NO10P2Na2·0.8 H2O(611.91)计算值：C 47.50、H 4.10、N 2.52；实测值：C 47.69、H 4.23、N 2.37。1HNMR(D2O;300MHz)δ=8.47(s,1H),8.26(m,1H), 7.79(m,1H),7.31-7.15(m,8H),6.96(d,1H),6.27(t,1H),3.13(t,2H), 1.04(d,6H).31PNMR(D2O,121.5MHz):δ=15.10.ESI m/z 548 (M-1)。
实施例120.
按照实施例26的一般合成方法由碳酸环丁基酯4-甲酰基-2-甲氧 基苯基酯开始合成实施例120。
收率：152mg；反式异构体。元素分析(%)， C20H24NO11P2Na2·0.4H2O·0.1MeCN·0.1利塞膦酸盐(600.97)计算值：C 41.77、H 4.23、N 2.80；实测值：C 42.08、H 4.59、N 2.50。1HNMR(D2O; 300MHz)δ=8.52(s,1H),8.38(m,1H),8.21(d,1H),7.57(m,2H), 6.85(m,2H),6.66(d,J=7.8Hz,1H),6.11(t,1H),4.67(m,1H),3.53(s, 3H),3.06(t,2H,J=17.1Hz),2.02-1.84(m,4H),1.50(m,1H),1.28(m, 1H).31PNMR(D2O,121.5MHz):δ=15.63.ESI m/z 514(M-1)。
实施例121.
按照实施例26的一般合成方法由碳酸环戊基酯4-甲酰基苯基酯 开始合成实施例121。
收率：190mg；反式异构体。元素分析(%)， C20H23NO10P2Na2·1.0H2O·0.5NaCl(592.59)计算值：C 40.54、H 4.25、 N 2.36；实测值：C 40.30、H 4.22、N 2.50。1HNMR(D2O;300MHz) δ=8.38(s,1H),8.06(d,1H),7.87(d,J=9.9Hz,1H),7.15(m,3H),7.01 (t,1H),6.89(t,1H),6.23(t,1H),4.87(m,1H),3.07(t,2H,J=16.2Hz), 1.55-1.28(m,8H).31PNMR(D2O,121.5MHz):δ=16.43.ESI m/z 498 (M-1)。
实施例122.
按照实施例26的一般合成方法由碳酸环丁基酯4-甲酰基苯基酯 开始合成实施例122。
收率：290mg；反式异构体。元素分析(%)， C19H21NO10P2Na2·1.0H2O(553.44)计算值：C 41.67、H 4.24、N 2.78； 实测值：C 41.29、H 4.28、N 2.39。1HNMR(D2O;300MHz)δ=8.45(s, 1H),8.15(m,1H),7.95(d,1H),7.15(m,2H),6.95-6.85(m,3H),6.12(t, 1H),4.67(m,1H),3.04(t,2H,J=17.1Hz),2.02-1.84(m,4H), 1.45-1.20(m,2H).31PNMR δ(D2O,121.5MHz):16.12.ESI m/z 484 (M-1)。
实施例123.
按照实施例26的一般合成方法由碳酸环己基酯4-甲酰基-2-甲氧 基苯基酯开始合成实施例123。
反式异构体：收率：423mg(7.0%)；元素分析(%)， C22H25N1Na2O11P2·0.1H2O(600.81)计算值：C 45.18、H 4.43、N 2.33； 实测值：C 45.61、H 4.96、N 2.07。ESI MS(H2O):m/z:542(M+-1).1H NMR(D2O;300MHz):δ=8.79-6.93(m,7H),6.45(t,J=5.1Hz,1H), 3.89(s,3H),3.43(t,J=17.6Hz,2H),1.96-1.26(m,10H).31P NMR (D2O,121.5MHz):δ=16.1。
实施例124.
按照实施例26的一般合成方法由碳酸环戊基酯4-甲酰基-2-甲氧 基苯基酯开始合成实施例124。
反式异构体：收率：412mg。元素分析(%)， C21H23N1Na2O11P2·1.2H2O(594.98)计算值：C 42.39、H 4.30、N 2.35； 实测值：C 42.45、H 4.55、N 2.06。ESI MS(H2O):m/z:528(M+-1).1H NMR(D2O;300MHz):δ=8.77-6.90(m,7H),6.44(t,J=4.8Hz,1H), 5.20(宽峰，1H),3.88(s,3H),3.41(t,J=16.7Hz,2H),1.96-1.55(m, 8H).31P NMR(D2O,121.5MHz):δ=16.2。
实施例125.
按照实施例26的一般合成方法由碳酸2-甲酰基-4-甲氧基苯基酯 异丙基酯开始合成实施例125。
收率：150mg；反式异构体。元素分析(%)， C19H23NO10P2Na2·1.0H2O·0.3NaCl(584.89)计算值：C 39.02、H 4.31、 N 2.39；实测值：C 38.86、H 4.00、N 2.00。1HNMR(D2O;300MHz) δ=8.36(s,1H),8.03(d,1H),7.82(1H),7.07(m,1H),6.74(d,1H),6.64 (d,1H),6.42(m,1H),6.17(t,1H),4.62(m,1H),3.50(s,3H),3.02(t, 2H),1.00(d,6H).31P NMR(D2O,121.5MHz):δ=15.82.ESI m/z 502 (M-1)。
实施例126.
按照实施例26的一般合成方法由3,3-二甲基-2-氧代氮杂环丁烷 -1-羧酸3-氟-4-甲酰基苯基酯开始合成实施例126。
收率：反式异构体，105mg(1.8%)。元素分析(%)， C20H19F1N2Na2O10P2(574.32)计算值：C 41.83、H 3.33、N 4.88；实测 值：C 42.64、H 3.69、N 4.67。ESI MS(H2O):m/z:529(M+-1).1H NMR (D2O;300MHz):δ=8.73-7.06(m,7H),6.68(t,J=4.5Hz,1H),3.72(s, 2H),3.39(t,J=17.0Hz,2H),1.41(m,6H).31P NMR(D2O,121.5 MHz):δ=16.3.19F NMR(CDCl3,282.3MHz):δ=-116.6。
实施例127.
按照实施例26的一般合成方法由碳酸2-甲酰基苯基酯环丙酯开 始合成实施例127。
收率：反式异构体：98mg(1.9%)。元素分析(%)， C18H17N1Na2O10P2·0.3NaCl·1.0H2O(550.83)计算值：C 39.25、H 3.48、 N 2.54；实测值：C 39.24、H 3.56、N 2.41。ESI MS(H2O):m/z:470 (M+-1).1H NMR(D2O;300MHz):δ=8.69-7.23(m,8H),6.57(t,J= 4.8Hz,1H),4.26(m,1H),3.38(t,J=16.5Hz,2H),0.94-0.77(m,4H). 31P NMR(D2O,121.5MHz):δ=16.2。
实施例128.
按照实施例26的一般合成方法由碳酸2-甲酰基苯基酯异丙基酯 开始合成实施例128。
收率：192mg(3%)。元素分析(%)，C16H18N2Na2O10P2·0.5H2O (515.28)计算值：C 37.30、H 3.72、N 5.44；实测值：C 37.66、H 4.09、 N 5.19；ESI MS(H2O):m/z:461(M+-1)。1H NMR(D2O;300MHz):δ= 8.70-8.67(m,1H),7.65-7.28(m,6H),6.76-6.65(m,1H),5.10-4.90(m, 1H),4.76-4.68(m,2H),1.41-1.38(m,6H).31P NMR(D2O,121.5 MHz):δ=12.67,12.45。
可选地，根据以下合成方法合成实施例128：
i)2-异丙氧基醛氧基苯甲醛
在20min内向于250mL圆底烧瓶中的二氯甲烷(40mL)中的水杨 醛(10.39g，85.08mmol)和吡啶(7.57mL，1.1当量)溶液缓慢加入于甲 苯(93.60mL，1.1当量)中的1M氯甲酸异丙酯溶液以使用干冰/丙酮的 冷浴将内部温度维持在-25℃以下。添加期间开始形成白色沉淀并且 在完全加入后看到更多沉淀。将混合物移出冷浴并使温度缓慢上升搅 拌2h。随后，用旋转蒸发器将反应混合物蒸发至一半体积，用乙酸 乙酯(50mL)稀释，用冰冷水(2x100mL)、1N NaOH(3x50mL)、冰水 (2x50mL)和冷盐水(1x100mL)洗涤，用无水MgSO4干燥并用旋转蒸发 器蒸发以生成15.85g(88%)黄色油。在高真空下蒸馏碳酸酯(10.52g) 得收率为9.32g的无色油(沸点101-103℃/0.8托)。1H NMR(300MHz, CDCl3):δ10.22(s,1H),7.92(dd,J=2.1,7.5Hz,1H),7.68(dt,J=2.1, 7.5Hz,1H),7.47(t,J=7.5Hz,1H),7.32(d,J=7.5Hz,1H),5.04(m,1H), 1.45(d,J=6.3Hz,6H)。
通过TLC分析监控反应。因为在严格无水条件下进行以下1-叔 丁氧基醛氧基-2'-异丙基醛氧基苄基氯的合成，所以为将其中的水分 含量降到最低，蒸馏碳酸酯产物的最后一步是必需的。
ii)1-叔丁氧基醛氧基-2'-异丙基醛氧基苄基氯
为装备有氩管、热电偶和橡胶隔片的50mL三口圆底烧瓶注入2- 异丙基醛氧基苯甲醛(1.680g，8.069mmol)并用真空-氩气吹洗3次。 在3℃下加入新蒸馏的THF(16mL)，之后添加三光气(0.798g，按光气 算1.0当量)，然后添加于THF(0.40mL，5mol%)中的1.0M吡啶溶液。 使用新获得的三光气(Aldrich)确保高转化率。添加之后混合物变浑 浊。15min内将所得的混合物升温至室温，然后在44℃下于油浴中加 热1h。将混合物冷却至-10℃。向其中缓慢加入于THF(5.55mL，1.1 当量)中1.6M叔丁醇和1.6M吡啶的溶液以将内部温度维持在<-7℃。 将叔丁醇、吡啶和THF溶液制备成1.6M浓度，于高真空中在145℃ 的干燥烘箱中预先干燥2天，然后在氩气下用分子筛干燥和保存。
添加后，搅拌混合物并且在1h内温度缓慢升至室温。通过过滤 去除固体并用EtOAc:己烷(1:4)冲洗。减压蒸发挥发性物质以产生 1.957g黄色稠油。中间产物保存在无空气水分环保冰箱中后，用于下 一步骤而无需进一步纯化。当保存在该冰箱中时，这种中间产物相对 稳定长达2周。
1H NMR显示经取代的苄基氯与醛原料之比为3:1。
iii)干燥(1-羟基-2-咪唑-1-基)-乙基-1,1-双膦酸(唑来膦酸)
因为供给的双膦酸含有水合物，通过共沸蒸馏法去除水分。
将唑来膦酸水合物(24.00g)悬浮于装备有Dean-Stark分水器的 100mL圆底烧瓶中的均三甲苯(50mL)中。回流加热悬浮液直至蒸馏 物不含水，这需要大约2h并收集约2mL水。冷却后，过滤混合物并 用己烷洗涤固体，并且于高真空下干燥整夜以生成21.94g白色固体， 进一步使用之前将白色固体保存在氩气中。
iv)碳酸异丙酯2-(2,3,4-三羟基-3-咪唑-1-基甲基-2,4-二氧代 -2λ5,4λ5-[1,5,2,4]二氧磷杂环己-6-基)-苯酯
在42℃下将装有无水DMF(25mL)中的唑来膦酸(1.098g， 4.035mmol)和EtNiPr2(2.81mL，4.0当量)的50-mL圆底烧瓶加热 15min(期间进行n分离)并向其中加入于无水DMF(10mL)中的1-叔丁 氧基醛氧基-2'-异丙氧基醛氧基苄基氯化物(1.957g，粗产物)溶液。搅 拌所得的混合物并在42℃下维持为非均质悬浮液24h。将蒸馏头和冷 凝器置于烧瓶上并在40℃下(油浴)于高真空中蒸馏挥发性物质。通过 与MeOH(10mL)和硅胶(15g)混合使残留物吸附至硅胶上，然后在高 真空下蒸发至干。将这种固体加入预先包装的硅胶柱(200g)中并用 CH3CN:MeOH (10:0->10:1->4:1->2:1->0:10)洗脱。通过TLC和MS 分析检查收集的级分。两种倒入的级分显示减压蒸发后产物质量分别 为80mg和170mg。
将二酸(0.152mg)溶于CH3CN并通过离子交换树脂柱(含有装料 之前已用水洗涤的Amberlite IR-120(Na)离子交换树脂)(40g)，用去 离子水洗脱。冷冻干燥浅棕褐色的级分以产生64mg白色松软固体。 产物显示顺式/反式混合物并且阴性MS-ESI的强信号。31P NMR (300 MHz,D2O):δ13.85(s)和13.51(s);MS(ESI):461.0(M-H+)。
实施例129.
按照实施例26的一般合成方法由碳酸2-甲酰基苯基酯异丙基酯 开始合成实施例129。
收率0.644g(24%)，白色固体。1H NMR(D2O,δppm,J Hz):8.64(d, 3JHH=7.2,1H),7.25-7.90(m,8H),6.71(t,3JHP=5.1,0.5H),6.68(t,3JHP=5.1,0.5H),5.02(m,1H),3.45-3.70(m,2H),2.55-2.80(m,1H),1.39(d, 3JHH=6.3,3H),1.38(d,3JHH=6.3,3H).31P NMR(D2O,δppm)16.05, 15.97(顺式异构体84%)；15.77,15.72(反式异构体16%)。C20H22N2O9P2的LC-MS(ESI)，m/z 495[M-H]-。为C20H20N2Na2O9P2·2H2O(%)计算 值：C 41.68、H 4.20、N 4.86；实测值(%)：C 41.57、H 4.62、N 4.67。
实施例130.
按照实施例26的一般合成方法由2-氧代噁唑烷-3-羧酸2-甲酰基 苯基酯开始合成实施例130。
收率0.355g(15%)，白色固体。1H NMR(D2O,δppm,J Hz):8.66(d, 3JHH=4.2,1H),7.30-7.90(m,8H),6.72(t,3JHP=4.2,1H),4.60(t,3JHH= 8.7,2H),4.39(t,3JHH=8.7,2H),3.57(td,3JHH=7.5,3JHP=21.3,2H), 2.73(m,1H).31P NMR(D2O,δppm)16.57(顺式异构体12%)；16.16, 16.10(反式异构体88%)。C20H19N3O10P2的LC-MS(ESI)，m/z 522 [M-H]-。为C20H17N3Na2O10P2·1.5H2O(%)计算值：C 40.42、H 3.39、 N 7.07；实测值(%)：C 41.03、H 3.91、N 6.56。
实施例131.
向500ml干燥圆底烧瓶加入于无水CH3CN(20mL)中的米诺膦酸 (1.607g，4.989mmol)、碳酸2-(叔丁氧基羰酰氧基-氯-甲基)-苯基酯异 丙酯(3.44g，9.98mmol，2.0当量)和iPr2Net(3.65mL，4.0当量)。在 42℃下搅拌混合物28h，此时混合物变为均质褐色溶液。将溶剂蒸发 为其体积的1/2并将剩余内容物装入预先包装的硅胶柱上，用乙腈:水 (10:0→10:1→10:2→10:3→10:4)洗脱。合并显示产物质量的级分并蒸 发至其体积的1/3。使水相通过Na+离子交换树脂柱并且冻干洗脱液 以产生0.826g钠盐。混合固体和MeOH并在室温下搅拌2h。离心悬 浮液并保留乳白色固体131(0.219g)。31P NMR:15.57(s),15.48(s)(顺 式/反式异构体混合物)。LC-MS(ESI):511.2(M-Na+)。
第3部分禁食大鼠和饲喂大鼠的静脉内(IV)施用环缩醛后双膦 酸盐环缩醛至双膦酸盐的转化以及在口服施用双膦酸盐环缩醛后双 膦酸盐的暴露量
研究体重约200-400g的雌性Sprague-Dawley大鼠。
制剂
在给药约1h内制备所有制剂。
口服(PO)和十二指肠内(ID)给药
按17μmol/kg，2mL/kg剂量于0.6%甲基纤维素/0.2%Tween中的溶液向每只动物经口强饲施用适当的试验品制剂。可选地，通过 插管向动物十二指肠施用17μmol/kg，1mL/kg剂量于盐水中的溶液。 给药后使禁食组的动物禁食约4h，之后使其恢复为随意获取食物。 饲喂组的动物在给药至少2h之前和在剂量后整天随意获取食物。
IV给药
通常，使用注射器和连接的蝴蝶针为动物施用1.7μmol/kg，2ml/kg IV剂量(尾静脉)的适当制剂。剂量后所有动物再保持禁食4h，之后 使其恢复随意获取食物。
尿样收集：
在剂量后大约4、8和24h时，将尿样收集在冷藏塑料锥形管中。 每次收集期结束后，为样本称重并转移到-70℃冰箱中保存，直至分 析。
IV施用之后利塞膦酸盐环缩醛转化为利塞膦酸盐
吸收的利塞膦酸盐在体内稳定并且不被代谢。向大鼠IV施用利 塞膦酸盐后，约60%的利塞膦酸盐与骨结合并且给定的约40%利塞 膦酸盐排于尿中。经静脉内向大鼠施用利塞膦酸盐环缩醛化合物时， 一定百分比的环缩醛可保持完好并且排于尿中，而一定百分比的环缩 醛可在体内转化为利塞膦酸盐。假定体内形成的利塞膦酸盐具有如以 上所述的类似组织分布性质，体内生成的约40%利塞膦酸盐将排于尿 中并且体内生成的约60%利塞膦酸盐将与骨结合。因此，使用公式A 估算体内转化为利塞膦酸盐的环缩醛的百分比：
由利塞膦酸盐环缩醛转化的利塞膦酸盐的量(%)=(尿中回收的利 塞膦酸盐的量/0.4/利塞膦酸盐环缩醛的量)×100%公式A
经静脉内施用于盐水(0.9%氯化钠)中的利塞膦酸盐环缩醛化合 物。计算转化为利塞膦酸盐的环缩醛化合物的量(百分比)并总结于表 1中。
例如，当对大鼠给予实施例82时，回收50%给予的环缩醛，并 且43%给予的环缩醛转化为利塞膦酸盐(使用公式A计算)。一些情况 下，例如对于实施例29，计算转化为利塞膦酸盐的环缩醛的百分比 大于100%。虽然这可能是由于测量样本中的少量化合物的不精确引 起，但是显示完全或几乎完全转化为利塞膦酸盐。
如表1中总结，示例性环缩醛化合物表现出在对大鼠经IV施用 环缩醛化合物后体内利塞膦酸盐环缩醛转化为利塞膦酸盐的转化率 的光谱(慢或快)。例如，给予大鼠实施例28、29、30、33、105、47、 63、79和83导致环缩醛的尿回收率非常低，证明体内环缩醛转化为 利塞膦酸盐的转化速率迅速，即快速转化为利塞膦酸盐。相比而言， 给予大鼠实施例32、40、45和82导致显著量的环缩醛回收(给药后 回收约50%或更多的环缩醛化合物)，分别表明环缩醛系统性转化为 利塞膦酸盐的速率相当低。实施例36、50和62(反式)证明环缩醛和 利塞膦酸盐均系统性暴露，这表明在体内环缩醛稳定并转化为利塞膦 酸盐。
表1.向大鼠经IV施用利塞膦酸盐环缩醛后利塞膦酸盐环缩醛 尿回收率和转化为利塞膦酸盐的量
a剂量=1.7μmol/kg；b值为排于尿中的施用剂量%；c值为按公式A由 环缩醛转化的剂量%；d变异系数(%CV)。
表2.向大鼠经IV施用双膦酸盐环缩醛后双膦酸盐环缩醛尿回 收率和转化为双膦酸盐的量
a剂量=1.7μmol/kg；b值为排于尿中的施用剂量%；c值为按公式A由 环缩醛转化的剂量%；d变异系数(%CV)。
在以上所述的实验中，利塞膦酸盐尿排泄数据显示从实施例62 释放利塞膦酸盐至血流中的速率比从利塞膦酸盐释放慢。实施例 62(反式)施用后，利塞膦酸盐尿排泄在稍后尿收集时间(即，4-8或 8-24h)比在利塞膦酸盐施用后显著更高，见表3和图1。
表3.大鼠经IV给药后环缩醛和利塞膦酸盐的尿回收率
a剂量=1.7μmol/kg。
口服施用利塞膦酸盐环缩醛后利塞膦酸盐的暴露量
向禁食大鼠和饲喂大鼠经十二指肠内(ID)和口服施用实施例 62(反式)和利塞膦酸盐。与以上所述与IV研究有关的方法相似，收 集大鼠的尿并从尿中回收利塞膦酸盐。ID和口服施用后，计算利塞 膦酸盐暴露量作为从给予的环缩醛中回收的利塞膦酸盐的百分比(公 式A)，并且将结果与给予利塞膦酸盐的结果相比较，见表4。
向禁食大鼠经口服施用利塞膦酸盐通常引起利塞膦酸盐暴露量 比按尿回收估算的剂量低于1%。进食(即，饲喂大鼠)引起与禁食大 鼠相比利塞膦酸盐暴露量大幅度降低。
向饲喂大鼠经ID施用实施例62(反式)引起利塞膦酸盐暴露量(按 剂量的百分比计)比向饲喂大鼠经ID施用利塞膦酸盐时高。因此，实 施例62(反式)与利塞膦酸盐相比对食物效应较不敏感。
因此，这些实验结果表明口服施用双膦酸盐环缩醛化合物引起在 饲喂条件下的双膦酸盐暴露量更高。
表4.向大鼠经IV、十二指肠内(ID)和口服(PO)(禁食和饲喂)给 药后环缩醛和利塞膦酸盐的尿回收率的总结
a剂量=1.7μmol/kg；b剂量=17μmol/kg；c值为排于尿中的施用剂量%； d值为按公式A由环缩醛转化的剂量%；e变异系数(%CV)；f剂量 =85μmol/kg。
第4部分大鼠中利塞膦酸盐和利塞膦酸盐环缩醛的骨密度研究
按Schenk模型(一种骨代谢领域中已知的动物模型系统)评估化 合物(实施例62(反式)和实施例128)对体内骨再吸收抑制和矿化抑制 的影响。Shinoda等，Calcif.Tissue Int.,35:87-99(1983)；和Schenk 等，Calcif.Tissue Res.11:196-214(1973)中公开了这种模型的一般原 则。
根据体重将大约6周龄、体重范围在120至150g之间的雌性 Sprague Dawley大鼠分组，每组4-8只动物。所有组接受皮下注射(SQ) 治疗，每天1次，治疗7天。
在开始给药后第7天，通过在气体麻醉和/或CO2下放血处死所 有动物。切开右侧胫骨和股骨并置于70%乙醇中。
使用双能X线吸收法(DXA)分析右侧胫骨的近侧干骺端。这提供 了有关皮层和松质骨密度变化的信息。这项研究的主要终点为使用 Hologics QDR-4500密度计(Hologics,Inc)测量的胫骨骨矿物质密度 (BMD)。使用参数和非参数方差分析和费舍尔保护t检验进行数据的 统计评估以确定与对照动物相比，定义为最低有效(显著抗再吸收)剂 量(LED)的统计上显著的效果。
通过逻辑剂量反应关系计算的剂量与媒介物组(D20)相比高 (BMD)20%，在研究中使用所有动物估计效能值(Lundy等，J.Bone Min.Res.22(Suppl.1):S443,(2007))。
表5.Schenk模型中估计的效能参数的总结
如Schenk模型中确认，这四种化合物使大鼠近侧胫骨干骺端的 骨密度升高。实施例62(反式)和实施例128有效的事实提供了尿排泄 之前活性双膦酸盐释放至血液中的证据。
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机译： “用于治疗骨代谢异常的双膦酸盐化合物”
机译： 用于治疗骨骼代谢紊乱的双膦酸盐化合物
机译： 用于治疗骨骼代谢紊乱的双膦酸盐化合物
