两种新型硫酸双肼苯哒嗪药物共晶及其制备方法

摘要

本发明属于药物共晶技术领域，具体涉及两种新型硫酸双肼苯哒嗪药物共晶及其制备方法。该药物共晶是以硫酸双肼苯哒嗪作为药物活性成分(API)，选用的前驱体为糖精。一个硫酸双肼苯哒嗪分子、一个糖精分子和一个水分子通过氢键和堆积作用结合在一起构成双肼哒嗪药物共晶的基本结构单元。本发明的药物共晶制备过程中所选的溶剂为乙醇和氢氧化钠溶液，采用方法为溶剂室温挥发法，由于所选用的有机溶剂的沸点相对较低，故在溶剂挥发的过程中即有晶体析出来。本发明制备的硫酸双肼苯哒嗪药物共晶在继承了传统原料药在治疗心血管病外，在其溶解性、稳定性和生物利用度上都有明显的改观。

说明书

技术领域

本发明属于药物共晶技术领域，具体涉及两种新型硫酸双肼苯哒嗪药物共晶及其制备方法。

背景技术

1894年，德国E.Fischer基于“分子间选择性作用”的思想提出了“锁-钥匙”模型，即是现代超分子科学理论的雏形。1937年，德国K.L.Wolf等创造了“超分子”一词，用以描述分子缔合而形成的高度有序的实体，从普遍意义上讲，任何分子的集合都存在相互作用，所以人们常常将物质聚集态这一结构层次称为“超分子”。直到1978年，法国的J.M.Lehn教授基于传统的植根于有机化学中的主客体体系研究才最终提出了“超分子化学”的完整概念。超分子化学是研究分子间相互作用缔结而形成的复杂有序并且具有特定结构和功能的分子聚集体的科学，它是“超越分子范畴的化学”而这种分子聚集体简称超分子。所以，超分子化学的基础是分子间非共价键相互作用，通过研究多个不同种分子间非共价键相互作用形成的功能体系的科学。超分子化学具有以下显著特征：a.形成超分子化合物的强结合力是不同分子间弱相互作用力叠加和协同的结果，是多种作用力的综合表现；b.不同分子自组装而成的超分子化合物显示出与原自组装分子完全不同的新功能。而通过分子间弱相互作用的协同作用进行的分子识别和超分子自组装是超分子化学研究的核心部分。

晶体工程学将超分子化学的原理和方法应用于晶体的设计与生长，通过分子识别和自组装过程的共同作用，得到结构可调控，具有特定物化性质的新晶体。运用晶体工程学的理论设计药物共晶的途径是可行的，利用晶体工程学的原理通过药物活性成分与其它共晶前躯体通过氢键连接形成新的晶体。

以晶体形式存在的药物活性成分(API)，传统上一直局限于盐、多晶形和溶剂化物(包括水合物)。从知识产权和生物利用度上来说，API本身有很高的利用价值，其中结构和组成成分是最重要的组成部分。英国剑桥结构数据库(CSD)是关于分子设计和材料设计的物质结构微观信息的主要来源。

药物晶型研究和药物固态表征在制药业具有举足轻重的意义。一方面，不同晶型的同一药物，在稳定性、溶解度和生物利用度等生物化学性质方面可能会有显著差异，从而影响药物的疗效。如果没有很好的评估选择最佳的药物晶型进行研发，可能会在临床后期产生晶型的变化，从而导致药物上市的延期而产生巨大的经济损失。

对于仿制药公司来说，如何研发出药物的新晶型从而能够打破原创药公司对晶型的专利保护，提早将仿制药推向市场，是近年来一个至关重要的问题，将直接影响到仿制药和原料药公司的市场和国际竞争力。药物晶型研究与药物的固态表征在欧美制药界已经是比较成熟并深受重视的领域，但在国内制药界尚属起步阶段。

发明内容

本发明的目的在于提供两种新型结构的硫酸双肼苯哒嗪药物共晶及其制备方法，并对其晶体结构进行测试，对其性能进行表征。

本发明所选用原料药硫酸双肼苯哒嗪作为药物活性成分(API)，选用的前驱体为糖精，得到两种新型结构的药物共晶。

发明中用到的药物活性成分(API)为硫酸双肼苯哒嗪，分子式为C₈H₁₀N₆·H₂SO₄，其结构式如a所示。发明中用到的共晶前躯体(cocrystal former)为糖精，分子式为C₇H₅NO₃S，其结构式如b所示。

新晶型1(CC-1)是一个双肼苯哒嗪分子、一个糖精分子和一个水分子通过氢键和堆积作用构成双肼苯哒嗪药物共晶的基本结构单元，糖精分子之间通过C-H...π作用沿X方向堆积，双肼苯哒嗪分子、糖精分子和水分子通过氢键在YZ面伸展构成双肼苯哒嗪共晶的三维的网络结构；其中，糖精分子中磺酸基上的O原子作为氢键受体与水分子中的H原子作为氢键给体形成氢键；水分子中的O原子作为氢键给体分别与糖精分子中羰基上的O原子和N原子作为氢键受体形成氢键，该种氢键属于双重氢键；水分子中的O原子作为氢键受体与双肼苯哒嗪分子中亚氨基上的H原子作为氢键给体形成氢键；双肼苯哒嗪分子中亚氨基上的H原子作为氢键给体与糖精分子中的N原子作为氢键受体形成氢键。本发明制备得到的双肼苯哒嗪药物共晶的空间群为正交晶系，其轴长a＝10.9716～11.0716，b＝14.2733～14.3733，c＝21.8905～21.9905，轴角α＝89.95°～90.05°，β＝89.95°～90.05°，γ＝89.95°～90.05°；其XRD谱特征峰值出现在7.983°～8.083°，10.804°～10.904°，12.836°～12.936°，16.072°～16.172°，17.991°～18.091°，18.913°～19.013°，23.465°～23.565°。

新晶型2(CC-2)是一个双肼苯哒嗪分子、两个糖精分子和一个水分子通过氢键和堆积作用构成双肼哒嗪药物共晶的基本结构单元，糖精分子之间通过π...π错位堆积作用沿X方向伸展，双肼苯哒嗪分子、糖精分子和水分子通过氢键和堆积作用在YZ面伸展构成双肼苯哒嗪共晶的三维的网络结构；其中，糖精分子以头尾方式沿x方向π-π错位堆积，Y方向糖精分子以头尾方式沿π-π堆积，Z方向糖精分子中羰基上的O原子作为氢键受体与双肼苯哒嗪分子中氨基和亚氨基上的H原子作为氢键给体形成氢键；糖精分子中N原子作为氢键受体与双肼苯哒嗪分子中亚氨基上的H原子作为氢键给体形成氢键；糖精分子中磺酸基上的O原子作为氢键受体与水分子中的H原子作为氢键给体形成氢键；水分子中的H原子作为氢键给体与双肼苯哒嗪分子中氨基上的N原子作为氢键受体形成氢键。本发明制备得到的双肼苯哒嗪药物共晶的空间群为三斜晶系，其轴长a＝10.0847～10.1847，b＝10.2265～10.3265，c＝12.0126～12.1126，轴角α＝77.751°～77.851°，β＝82.955°～83.055°，γ＝88.734°～88.834°；其XRD谱特征峰值出现在7.567°～7.667°，12.109°～12.209°，15.015°～15.115°，17.103°～17.203°，20.602°～20.702°，26.667°～26.767°。

本发明所选的溶剂为乙醇和氢氧化钠溶液，采用方法为溶剂挥发法，由于所选用的有机溶剂的沸点相对较低，故在溶剂挥发的过程中即有晶体析出。

本发明的硫酸双肼苯哒嗪药物共晶CC-1的制备方法是溶剂挥发法，具体步骤如下：

(1)称取0.3～0.5mmol硫酸双肼苯哒嗪于烧杯中，然后加入2～2.5mol/L的NaOH溶液2～5ml，将烧杯置于搅拌器上搅拌30～60分钟，使NaOH与硫酸充分反应，然后将反应液倒入离心管内离心后洗涤至溶液呈中性，此时溶液的颜色为黄绿色，移走上清液，将固体放入真空干燥箱内进行干燥；

(2)称取干燥后的双肼苯哒嗪0.3～0.5mmol和糖精0.3～0.5mmol放入玻璃小瓶内，再用移液管向玻璃小瓶内移取8～12ml乙醇溶液，晃动玻璃小瓶使糖精固体溶解；

(3)用锡箔纸封住玻璃小瓶口，室温静置挥发24～48h后，玻璃小瓶底部有无色菱形片状晶体析出，即为双肼苯哒嗪药物共晶。

本发明的硫酸双肼苯哒嗪药物共晶CC-2的制备方法是室温挥发法，具体步骤如下：

(1)称取0.3～0.5mmol硫酸双肼苯哒嗪于烧杯中，然后加入2～2.5mol/L的NaOH溶液2～5ml，将烧杯置于搅拌器上搅拌30～60分钟，使NaOH与硫酸充分反应，然后将反应液倒入离心管内离心后洗涤至溶液呈中性，此时溶液的颜色为黄绿色，移走上清液，将固体放入真空干燥箱内进行干燥；

(2)称取干燥后的双肼苯哒嗪0.3～0.5mmol和糖精1.4～1.8mmol放入玻璃小瓶内，再用移液管向玻璃小瓶内移取8～12ml乙醇溶液，晃动玻璃小瓶使糖精固体溶解；

(3)用锡箔纸封住玻璃小瓶口，室温静置挥发12～36h后，玻璃小瓶底部有无色透明块状晶体析出，即为双肼苯哒嗪药物共晶。

本发明中检测药物共晶结构及性能的仪器如下：

1、共晶结构由布鲁克Apex II CCD X-射线单晶衍射仪测定，全称BrukerSMART-APEX CCD Diffractometer。

2、X-Ray DIFFRACTOMETER日本岛津公司生产，型号为XRD-6000，Cu-Kα管电压40kV，管电流30mA，扫描速度8°/min。

硫酸双肼苯哒嗪主要用于治疗高血压或心力衰竭。而高血压是最常见的心血管病，是全球范围内的重大公共卫生问题之一。另外，血压升高还是多种疾病的导火索，会使冠心病、心力衰竭及肾脏疾患等疾病的发病风险增高。由于患者早期常无症状，或仅有头晕、头痛、心悸、耳鸣等症状，表面上看是一种独立的疾病，实际上是引发心、脑血管和肾病变的一个重要的危险因素，如果治疗不当就会病变成为较严重的脑中风、心肌梗死和肾功能衰竭等这些常见高血压合并症，故高血压有被称为人类健康的“无形杀手”。因此提高对高血压病的认识，对早期预防、及时治疗有极其重要的意义。本发明制备的硫酸双肼苯哒嗪药物共晶在继承了传统原料药在治疗心血管病外，在其溶解性、稳定性和生物利用度上都有明显的改观！

附图说明

图1：双肼苯哒嗪药物共晶CC-1结构单元示意图；

如图1所示，一个双肼苯哒嗪分子(1)、一个糖精分子(2)和一个水分子(3)通过氢键和堆积作用构成双肼苯哒嗪药物共晶的基本结构单元，糖精分子之间通过C-H...π作用沿X方向堆积，双肼苯哒嗪分子、糖精分子和水分子通过氢键在YZ面伸展构成双肼苯哒嗪共晶的三维的网络结构；其中，糖精分子中磺酸基上的O原子作为氢键受体与水分子中的H原子作为氢键给体形成氢键；水分子中的O原子作为氢键给体分别与糖精分子中羰基上的O原子和N原子作为氢键受体形成氢键，该种氢键属于双重氢键；水分子中的O原子作为氢键受体与双肼苯哒嗪分子中亚氨基上的H原子作为氢键给体形成氢键；双肼苯哒嗪分子中亚氨基上的H原子作为氢键给体与糖精分子中的N原子作为氢键受体形成氢键。该药物共晶空间群为正交晶系，其晶胞参数如下：轴长a＝11.0216，b＝14.3233，c＝21.9405，轴角α＝90.000°，β＝90.000°，γ＝90.000°。

图2：双肼苯哒嗪药物共晶CC-2结构单元示意图；

如图2所示，一个双肼苯哒嗪分子(1)、两个糖精分子(2)和一个水分子(3)通过氢键和堆积作用构成双肼哒嗪药物共晶的基本结构单元，糖精分子之间通过π...π错位堆积作用沿X方向伸展，双肼苯哒嗪分子、糖精分子和水分子通过氢键和堆积作用在YZ面伸展构成双肼苯哒嗪共晶的三维的网络结构；其中，糖精分子以头尾方式沿x方向π-π错位堆积，Y方向糖精分子以头尾方式沿π-π堆积，Z方向糖精分子中羰基上的O原子作为氢键受体与双肼苯哒嗪分子中氨基和亚氨基上的H原子作为氢键给体形成氢键；糖精分子中N原子作为氢键受体与双肼苯哒嗪分子中亚氨基上的H原子作为氢键给体形成氢键；糖精分子中磺酸基上的O原子作为氢键受体与水分子中的H原子作为氢键给体形成氢键；水分子中的H原子作为氢键给体与双肼苯哒嗪分子中氨基上的N原子作为氢键受体形成氢键。该药物共晶空间群为三斜晶系，其晶胞参数如下：轴长a＝10.1347，b＝10.2796，c＝12.0626，轴角α＝77.801°，β＝83.005°，γ＝88.784°。

图3：双肼苯哒嗪药物共晶CC-1的计算机理论模拟得到的晶体XRD谱；

如图3所示，从合成的该共晶的X-射线衍射谱峰中可以看出在8.033°、10.854°、12.886°、16.122°、18.041°、18.963°、和23.515°出现一系列特征峰。这些特征峰与根据晶体结构数据并通过Materials Studio软件所模拟出来的药物共晶的特征峰是相符的。

图4：双肼苯哒嗪药物共晶CC-2的计算机理论模拟得到的晶体XRD谱；

如图4所示，从合成的该共晶的X-射线衍射谱峰中可以看出在7.617°、12.159°、15.065°、17.153°、20.652°、和26.717°出现一系列特征峰。这些特征峰与根据晶体结构数据并通过Materials Studio软件所模拟出来的药物共晶的特征峰是相符的。

具体实施方式

发明中使用的透明玻璃小瓶为外国进口，容量为20ml，具有很强的密封性，并在120℃以下温度可保持其密闭性良好。

下面应用实施例对本发明作进一步的阐述，硫酸双肼苯哒嗪和糖精共晶制备的实验具体过程如下：

实施例1：

使用硫酸双肼苯哒嗪和糖精合成共晶CC-1：

原料药处理：

用分析天平准确称取0.134g硫酸双肼苯哒嗪，加入2mol/L的NaOH溶液3ml，搅拌0.5h，再将此浑浊液装入5ml离心管中，以12000r/min的速度离心3min，移走上清液，用水反复洗涤3次，放入真空干燥箱进行干燥。

称量：

反应物按双肼苯哒嗪∶糖精＝1∶1的物质的量比投料。用分析天平准确称取0.134g(0.4摩尔)干燥后的双肼苯哒嗪和0.073g的糖精于透明玻璃小瓶内。

原料药的溶解：

用10ml移液管准确移取8ml乙醇加入透明玻璃小瓶容器中，稍加晃动，使固体溶解均匀。

溶剂挥发热法：

待固体完全溶解后，用锡箔纸封住瓶口，室温静置挥发。约36h后，瓶底有菱形片状晶体析出，称重晶体质量为0.052g。

实施例2：

使用硫酸双肼苯哒嗪和糖精合成共晶CC-2：

原料药处理：

用分析天平准确称取0.134g硫酸双肼苯哒嗪，加入2mol/L的NaOH溶液3ml，搅拌0.5h，再将此浑浊液装入5ml离心管中，以12000r/min的速度离心3min，移走上清液，用水反复洗涤3次，放入真空干燥箱进行干燥。

称量：

反应物按双肼苯哒嗪∶糖精＝1∶4的物质的量比投料。用分析天平准确称取0.134g干燥后的双肼苯哒嗪和0.304g的糖精于透明玻璃小瓶内。

原料药的溶解：

用10ml移液管准确移取8ml乙醇加入透明玻璃小瓶容器中，稍加晃动，使固体溶解均匀。

溶剂挥发热法：

待固体完全溶解后，用锡箔纸封住瓶口，室温静置挥发。约24h后，瓶底有无色块状晶体析出，称重晶体质量为0.067g。