一种盐酸米诺环素水合物晶型及其制备方法

摘要

盐酸米诺环素水合物晶型及其制备方法，提供两种的盐酸米诺环素水合物晶型，晶型A的X射线衍射图谱在2θ(°，±0.2)7.2°，7.8°，12.5°，12.8°，13.9°，15.5°，17.0°，17.5°，17.9°，18.8°，20.0°，20.8°，21.9°，22.3°，23.3°，24.3°，25.0°，26.8°，27.3°，29.5°，31.4°等处，显示出特征衍射峰；晶型B的X射线衍射图谱在2θ(°，±0.2)7.7°，8.3°，9.6°，10.0°，12.3°，13.8°，14.9°，15.8°，16.8°，18.3°，20.5°，20.8°，21.5°，22.7°，23.4°，24.3°，26.8°，27.0°，28.3°，28.9°，29.8°等处，显示出特征衍射峰；是将盐酸米诺环素用一定量的醇加水的混合溶剂中溶解，结晶，过滤、干燥形成盐酸米诺环素的水合物结晶，制备工艺简单、晶型具有稳定性好，便于生产、运输和储存等优点。

说明书

本申请是发明名称为盐酸米诺环素水合物晶型及其制备方法的分案申请，申请号： 200910152783.4，申请日：2009.10.13。

技术领域

本发明涉及盐酸米诺环素。具体涉及盐酸米诺环素水合物晶型及其制备方法。

背景技术

盐酸米诺环素，化学名为：4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢 -3，10，12，12a-四氧基-1，11-二氧-2-并四苯羧酰胺盐酸盐，分子式：C23H27N3O7·HCl，其结 构如下：

米诺环素(二甲胺四环素、美满霉素，Minocycline、minocin)系第二代四环素，是一种 半合成四环素，用于治疗敏感病原菌所致的各种轻、中度感染，临床疗效较好。由于米诺环 素具有高亲脂性，有极好的组织渗透性，能广泛分布于身体各组织及体液中，半衰期也长于 四环素，且血药浓度高，杀菌能力强。同时，该药能几乎无变化地从尿道排除，即使分解， 其分解代谢物也具抗菌活性，因此，具有高效、广谱、速效、长效、口服吸收快的特点。它 在皮肤疾病、泌尿系统、呼吸道感染等方面都有一定疗效，虽有一定副作用，但较四环素类 轻，是一种值得推广应用的抗感染药。

美国专利US3148212，US3226436，US4948136报道了米诺环素的合成。专利 WO2008/102161A2报道了米诺环素(碱)的三种晶型及其制备方法。中国专利CN02132673.8 报道了盐酸米诺环素冻干粉针剂及其制备方法，CN200710018775.1报道了盐酸米诺环素微球 及其制备方法等。米诺环素和米诺环素的有机酸盐、无机酸盐如硫酸盐、三氯乙酸盐、盐酸 盐等均可作为药用原料。与米诺环素(碱)相比，米诺环素的盐酸盐，即盐酸米诺环素具有 更好的溶解性，目前的大多数制剂如针剂、缓释片剂、滴丸等中使用的是盐酸米诺环素。因 此提供稳定性好，便于生产、运输和贮存晶型的盐酸米诺环素有利于盐酸米诺环素的使用。

发明内容

本发明目的提供盐酸米诺环素水合物晶型及其制备方法，提供两种的盐酸米诺环素水合 物晶型(命名为晶型A和晶型B)，具有稳定性好，便于生产、运输和贮存。

本发明提供盐酸米诺环素的水合物晶型A，所述晶型A的X射线衍射图谱在2θ(°，± 0.2)7.2°，7.8°，12.5°，12.8°，13.9°，15.5°，17.0°，17.5°，17.9°，18.8°，20.0°， 20.8°，21.9°，22.3°，23.3°，24.3°，25.0°，26.8°，27.3°，29.5°，31.4°等处，显示 出特征衍射峰。热重分析表明，所述晶型A中包含有7.0-8.0％溶剂(水)，在差热分析曲线 中约在103℃有一宽吸热峰，201.9℃有一尖吸热峰。

结晶学参数如下：

晶系：正交

空间群：P212121(19)

晶胞参数：

Z＝4。

本发明提供另一种盐酸米诺环素的水合物晶型B，所述晶型B的X射线衍射图谱在2θ(°， ±0.2)7.7°，8.3°，9.6°，10.0°，12.3°，13.8°，14.9°，15.8°，16.8°，18.3°，20.5°， 20.8°，21.5°，22.7°，23.4°，24.3°，26.8°，27.0°，28.3°，28.9°，29.8°等处，显示 出特征衍射峰。热重分析表明，晶型中包含有15.5-16.5％溶剂(水)，在差热分析曲线中约 在110℃和218℃有宽吸热峰。

结晶学参数如下：

晶系：六方

空间群：P3121(152)

晶胞参数：

Z＝6。

本发明提供盐酸米诺环素的水合物晶型A的制备方法，是将盐酸米诺环素用一定量的醇 或醇加水的混合溶剂中溶解，结晶，过滤、干燥，形成一种盐酸米诺环素的水合物结晶A。 制备步骤如下：

(a)将盐酸米诺环素加入到醇或醇和水中，加热回流，搅拌溶解(2-5小时)，形成盐酸米 诺环素溶液；所述溶液中盐酸米诺环素的重量与溶剂的体积比为1∶10～100；

(b)将上述溶液在0-5℃的冰水浴中结晶；

(c)过滤分离得到固体，在35-45℃下真空烘干(4-10小时)干燥，得盐酸米诺环素结晶A。

本发明提供另一种盐酸米诺环素的晶型B的制备方法，是将盐酸米诺环素用一定量的醇 和水中溶解，结晶，过滤、干燥，形成一种的盐酸米诺环素的水合物晶型B。

制备步骤如下：

(a)将盐酸米诺环素加入到10-70％(w/w)醇溶液中，加热回流，搅拌溶解(2-5小时)， 形成盐酸米诺环素溶液；所述溶液中盐酸米诺环素的重量与溶剂的体积比为1∶5～80；

(b)将上述溶液在(0-15℃)的水浴中结晶；

(c)过滤分离得到固体，在35-45℃下真空烘干(4-10小时)干燥，得盐酸米诺环素结晶 B。

本发明所述的制备盐酸米诺环素晶型的方法中，所用的醇是：甲醇、乙醇、丙醇、丙二 醇、异丙醇、丁醇、丁二醇、异丁醇；优选的是甲醇、乙醇，更优选的是甲醇。

附图说明

附图1是盐酸米诺环素晶型A的X射线粉末衍射图谱(XRD)；

附图2是盐酸米诺环素晶型A的差热分析(DSC)图；

附图3是盐酸米诺环素晶型A的热重分析(TGA)图；

附图4是盐酸米诺环素晶型B的X射线粉末衍射图谱(XRD)；

附图5是盐酸米诺环素晶型B的差热分析(DSC)图；

附图6是盐酸米诺环素晶型B的热重分析(TGA)图；

具体实施方式

实施例1：

在室温下，将0.5g盐酸米诺环素溶于40mL90％(w/w)乙醇中，加热回流，搅拌2小时， 待完全溶解澄清后置于冰水浴中(0-5℃)搅拌析晶，过滤，真空干燥(45℃)8小时，得盐 酸米诺环素水合物晶型A。

实施例2：

10g盐酸米诺环素溶于100mL90％(w/w)甲醇中，加热回流，搅拌直至完全溶解(约4小时)， 冰水浴中冷却(0-5℃)搅拌析晶，过滤，真空干燥(45℃)8小时，得盐酸米诺环素水合物 晶型A。

实施例3：

1g盐酸米诺环素溶于20mL70％(w/w)甲醇中，加热回流，搅拌直至完全溶解(约2小时)， 缓慢冷却至0-5℃析晶，过滤，真空干燥(40℃)6小时，得盐酸米诺环素水合物晶型B。

实施例4：

20g盐酸米诺环素溶于100mL甲醇、20mL乙醇、60mL水组成的混合溶剂中，加热回流，搅 拌，直至完全溶解(约5小时)，冷却至10-15℃，析晶，过滤，真空干燥(45℃)8小时，得盐 酸米诺环素水合物晶型B。

实施例5：

2g盐酸米诺环素溶于30mL甲醇、5mL水组成的混合溶剂中，加热回流，搅拌至完全溶解(约 3小时)，0-5℃冰水浴中冷却，搅拌析晶，过滤，真空干燥(40℃)7小时，得盐酸米诺环素 水合物晶型A。

实施例6：

5g盐酸米诺环素溶于60mL甲醇、30mL水组成的混合溶剂中，加热回流，搅拌至溶液澄清 (约4小时)，冰水浴(0-5℃)中冷却，静止析晶，过滤，真空干燥(45℃)8小时，得盐酸米 诺环素水合物晶型B。