一种含抗利尿成分的缓释注射剂及其制备方法

摘要

本发明涉及一种含抗利尿成分的缓释注射剂及其制备方法，其特征在于该缓释注射剂包含主药醋酸去氨加压素、缓释辅料、助悬剂和溶媒。其中缓释辅料选自聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚苯丙生等，在其降解吸收的过程中能将药物缓慢释放于病症局部，因此在明显降低其全身毒性反应的同时还可于病症局部维持有效药物浓度；助悬剂选自羧甲基纤维素钠、甘露醇等，用于将生物有效成分的缓释颗粒或微球悬浮；溶媒为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒，普通溶媒选自蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液等。该缓释注射剂能够延长药物作用时间、减少用药次数、维持较平稳的体内血药浓度、降低药物毒副作用。

说明书

技术领域：

本发明涉及制剂领域，具体是一种含抗利尿成分的缓释注射剂及其制备方法。

背景技术：

去氨加压素(Desmopressin)是天然激素精氨酸加压素的一种合成类似物，具有高度的 抑制排尿活性，用于治疗泌尿系统疾病。天然人精氨酸加压素为9肽，1位和6位半胱氨酸 以双硫键相连而形成环形结构，1位和9位有一个氨基，8位为L-精氨酸。去氨加压素对天 然分子的结构有两处改造，一是去掉1位的氨基，二是以D-精氨酸取代8位的L-精氨酸，即 1-去氨基-8-D-精氨酸加压素(1-deamino-8-D-arginine vasoprssin，DDAVP)。这种结构改造大 大增强了分子对抗酶降解的能力，抗利尿作用增强，作用时间延长，血管加压作用显著降低。 去氨加压素的抗利尿/加压活性比值比母体分子大2000-3000倍，药效可维持10-12小时，而 母体分子只有2-3小时。此外，较大剂量的加压素还能提高凝血因子VIII的水平，有止血作用。

20多年的临床应用证明，无论是其鼻腔滴剂、喷雾剂或口服片剂均取得了良好的疗效， 极少发生副作用，一致公认去氨加压素是治疗中枢性尿崩症的首选药物。现有的去氨加压素 制剂虽已可达到患者的需求，但仍需要改善。片剂通常需要以水送服，而去氨加压素的治疗 必须限制流体摄取，且当以片剂形式摄取时，去氨加压素的生物利用度约相当于静脉注射的 0.1％。鼻内给药可获得较高的生物利用度，但患者的接受度较低。而且，鼻内给药可能会对 纤毛有不良影响，致使病毒与细菌较易进入黏膜。注射剂给药次数频繁，不方便临床使用和 患者用药。

本发明针对现有制剂的不足，提供一种以醋酸去氨加压素为活性成分的缓释注射剂。该 缓释注射剂能够延长药物作用时间、减少用药次数和药物耐受性、维持较平稳的体内血药浓 度、降低药物毒副作用、提高病人的顺应性。

发明内容：

本发明的目的是制备一种以醋酸去氨加压素为活性成分的缓释注射剂，具有能够延长药 物作用时间、减少用药次数和药物耐受性、维持较平稳的体内血药浓度、降低药物毒副作用、 提高病人的顺应性等优势。

本发明制备了一种含醋酸去氨加压素药物的缓释注射剂，其包含主药醋酸去氨加压素、 缓释辅料、助悬剂和溶媒；该缓释注射剂包括如下组分：

(A)缓释微粒，由以下成分组成，均为重量百分比：主药醋酸去氨加压素0.5-60％，缓释 辅料40-99.5％，助悬剂0.0-30％；

(B)溶媒，分为普通溶媒或特殊溶媒。

本发明制备了一种含醋酸去氨加压素药物的缓释注射剂，其缓释辅料选自聚乳酸(PLA)、 聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚苯丙生、外消旋聚乳酸、外消 旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二 醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、聚对二氧环己酮、聚三亚甲基碳酸酯、 木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶、蛋白胶之一或其组合；其 助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表 面活性物质、吐温20、吐温40和吐温80之一或其组合；其溶媒分为普通溶媒或特殊溶媒， 普通溶媒选自蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液；当缓释微粒 中的助悬剂为“0”时，溶媒为特殊溶媒，特殊溶媒为含助悬剂的普通溶媒，助悬剂选自羧甲基 纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、吐温 20、吐温40和吐温80之一或其组合。

经过大量优化实验，本发明发现了最优选配方组成。其中，其主药醋酸去氨加压素的重 量百分比优选10％-50％；其缓释辅料优选50％-90％PLA、50％-90％PLGA(3∶1)；其助悬剂 优选1.5％羧甲基纤维素钠、1.5％羧甲基纤维素钠和0.1％吐温80、1.5％羧甲基纤维素钠和15％ 山梨醇和0.1％吐温80。

另外，本发明还提供了制备含醋酸去氨加压素缓释注射剂的方法，其步骤如下：

(A)将助悬剂为“0”的缓释微粒直接混于特殊溶媒中，得到相应的缓释微粒注射剂； 或

(B)将助悬剂不为“0”的缓释微粒混于特殊溶媒或普通溶媒中，得到相应的缓释微粒 注射剂；或

(C)将缓释微粒混于普通溶媒中，然后加入助悬剂混匀，得到相应的缓释微粒注射剂； 或

(D)先将缓释微粒混于特殊溶媒中制得相应的混悬液，然后用真空干燥等办法去除混 悬液中的水分，之后再用特殊溶媒或普通溶媒混悬，得到相应的缓释微粒注射剂。

附图说明：

附图1，附图2，附图3，附图4分别为各个实施例的缓释注射剂中醋酸去氨加压素的释 药度-释药时间曲线图。

具体实施方式：

本发明包含但不局限于以下实施例。

实施例1：

20mg主药醋酸去氨加压素，80mg PLA，特殊溶媒为1.5％羧甲基纤维素钠的生理盐水。

其制备工艺如下：

将80mg聚乳酸(PLA)放入容器中，加100ml二氯甲烷，溶解混匀后，加入20mg醋酸 去氨加压素，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的含药固体组合物冷冻粉碎制成 含20％醋酸去氨加压素的缓释微粒，然后悬浮于5000ml含1.5％(重量百分比)羧甲基纤维 素钠的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。

由本实施例制得醋酸去氨加压素缓释注射剂5000瓶，每瓶含主药4μg(1ml/瓶)。通过释 放度的测定，对其缓释效果及临床用药安全性进行了考察。

精密称取若干份实施例1制备的醋酸去氨加压素缓释微粒，每份5mg，置于35个10mL 的西林瓶中，每份加入含有0.1M 的Na₂HPO₄和0.1M的NaH₂PO₄的pH7.4的磷酸缓冲溶液， 置于37℃恒温水浴中，分别在第0、4、8、12、16、20、24、28、32天取出，离心，重新分 散在二氯甲烷醋酸缓冲液(1∶1v/v)，色谱柱为C1850×2mm，流动相为1∶1的含有0.1％三 氟醋酸和含有1％三氟醋酸的50％乙腈混合溶液，流速1.0ml/min，在240nm处检测，测定微 粒内残余药量，按照外标法计算累计释放度，实施例1制备的醋酸去氨加压素缓释微粒制剂 的体外释药测定结果如表1所示：

表1实施例1制备的醋酸去氨加压素缓释微球制剂的体外释药实验结果

以释药时间为横坐标，累计释放度为纵坐标，绘制实施例1制备的醋酸去氨加压素缓释 微粒制剂体外释药曲线，结果见说明书附图1。

实施例2：

20mg主药醋酸去氨加压素，80mg PLA，特殊溶媒为1.5％羧甲基纤维素钠和0.1％吐温 80的生理盐水。其制备工艺如下：

将80mg聚乳酸(PLA)放入容器中，加100ml二氯甲烷，溶解混匀后，加入20mg醋酸 去氨加压素，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的含药固体组合物冷冻粉碎制成 含20％醋酸去氨加压素的缓释微粒，然后悬浮于5000ml含1.5％(重量百分比)羧甲基纤维 素钠和0.1％吐温80的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。

由本实施例制得醋酸去氨加压素缓释注射剂5000瓶，每瓶含主药4μg(1ml/瓶)。通过释 放度的测定，对其缓释效果及临床用药安全性进行了考察。

精密称取若干份实施例2制备的醋酸去氨加压素缓释微粒，每份5mg，置于35个10mL 的西林瓶中，每份加入含有0.1M的Na₂HPO₄和0.1M的NaH₂PO₄的pH7.4的磷酸缓冲溶液， 置于37℃恒温水浴中，分别在第0、4、8、12、16、20、24、28、32天取出，离心，重新分 散在二氯甲烷醋酸缓冲液(1∶1v/v)，色谱柱为C1850×2mm，流动相为1∶1的含有0.1％三 氟醋酸和含有1％三氟醋酸的50％乙腈混合溶液，流速1.0ml/min，在240nm处检测，测定微 粒内残余药量，按照外标法计算累计释放度，实施例2制备的醋酸去氨加压素缓释微粒制剂 的体外释药测定结果如表2所示：

表2实施例2制备的醋酸去氨加压素缓释微球制剂的体外释药实验结果

以释药时间为横坐标，累计释放度为纵坐标，绘制实施例2制备的醋酸去氨加压素缓释 微粒制剂体外释药曲线，结果见说明书附图2。

实施例3：

20mg主药醋酸去氨加压素，80mg PLA，特殊溶媒为1.5％羧甲基纤维素钠和15％山梨醇 和0.1％吐温80的生理盐水。其制备工艺如下：

将80mg聚乳酸(PLA)放入容器中，加100ml二氯甲烷，溶解混匀后，加入20mg醋酸 去氨加压素，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的含药固体组合物冷冻粉碎制成 含20％醋酸去氨加压素的缓释微粒，然后悬浮于5000ml含1.5％(重量百分比)羧甲基纤维 素钠和15％山梨醇和0.1％吐温80的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。

由本实施例制得醋酸去氨加压素缓释注射剂5000瓶，每瓶含主药4μg(1ml/瓶)。通过释 放度的测定，对其缓释效果及临床用药安全性进行了考察。

精密称取若干份实施例3制备的醋酸去氨加压素缓释微粒，每份5mg，置于35个10mL 的西林瓶中，每份加入含有0.1M的Na₂HPO₄和0.1M的NaH₂PO₄的pH7.4的磷酸缓冲溶液， 置于37℃恒温水浴中，分别在第0、4、8、12、16、20、24、28、32天取出，离心，重新分 散在二氯甲烷醋酸缓冲液(1∶1v/v)，色谱柱为C1850×2mm，流动相为1∶1的含有0.1％三 氟醋酸和含有1％三氟醋酸的50％乙腈混合溶液，流速1.0ml/min，在240nm处检测，测定微 粒内残余药量，按照外标法计算累计释放度，实施例3制备的醋酸去氨加压素缓释微粒制剂 的体外释药测定结果如表3所示：

表3实施例3制备的醋酸去氨加压素缓释微球制剂的体外释药实验结果

以释药时间为横坐标，累计释放度为纵坐标，绘制实施例3制备的醋酸去氨加压素缓释 微粒制剂体外释药曲线，结果见说明书附图3。

实施例4：

20mg主药醋酸去氨加压素，80mg PLGA(3∶1)，特殊溶媒为1.5％羧甲基纤维素钠和15％ 山梨醇和0.1％吐温80的生理盐水。其制备工艺如下：

将80mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA，3∶1)放入容器中，加100ml二氯甲烷，溶解 混匀后，加入20mg醋酸去氨加压素，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的含药 固体组合物冷冻粉碎制成含20％醋酸去氨加压素的缓释微粒，然后悬浮于5000ml含1.5％(重 量百分比)羧甲基纤维素钠和15％山梨醇和0.1％吐温80的生理盐水中，制得相应的混悬型 缓释注射剂。

由本实施例制得醋酸去氨加压素缓释注射剂5000瓶，每瓶含主药4μg(1ml/瓶)。通过释 放度的测定，对其缓释效果及临床用药安全性进行了考察。

精密称取若干份实施例4制备的醋酸去氨加压素缓释微粒，每份5mg，置于35个10mL 的西林瓶中，每份加入含有0.1M的Na₂HPO₄和0.1M的NaH₂PO₄的pH7.4的磷酸缓冲溶液， 置于37℃恒温水浴中，分别在第0、4、8、12、16、20、24、28、32天取出，离心，重新分 散在二氯甲烷醋酸缓冲液(1∶1v/v)，色谱柱为C1850×2mm，流动相为1∶1的含有0.1％三 氟醋酸和含有1％三氟醋酸的50％乙腈混合溶液，流速1.0ml/min，在240nm处检测，测定微 粒内残余药量，按照外标法计算累计释放度，实施例3制备的醋酸去氨加压素缓释微粒制剂 的体外释药测定结果如表3所示：

表4实施例4制备的醋酸去氨加压素缓释微球制剂的体外释药实验结果

以释药时间为横坐标，累计释放度为纵坐标，绘制实施例4制备的醋酸去氨加压素缓释 微粒制剂体外释药曲线，结果见说明书附图4。