一种改进的合成2,3-二巯基丙磺酸钠的巯基化反应方法

摘要

本发明公开了一种2,3-二巯基丙磺酸钠合成过程中巯基化反应新方法。与现有的巯基化反应不同，本发明是在醇钠的无水乙醇溶液中通入高压硫化氢气体使生成硫氢化钠，再加入2,3-二溴代丙磺酸钠，在继续通入高压硫化氢条件下短时间、高收率地完成巯基化反应。从而顺利地解决了倍受困扰的2,3-二巯基丙磺酸钠合成过程中巯基化反应的瓶颈技术。

说明书

技术领域

本发明是关于2,3-二巯基丙磺酸钠及其衍生物合成过程中巯基化方法的改进，属于有机或药物合成领域。

背景技术

2,3-二巯基丙磺酸钠（sodium 2,3-dimeicaptopropane-1-sulfonate，Na-DMPS）是一种含巯基的金属离子络合剂，作为一种优良的解毒药物，已被广泛用于汞、砷、铜、铅和镉等重金属的急、慢性中毒的治疗。它也是染料化工中的一个重要中间体。随着Na-DMPS应用研究的不断深入，更多的新用途也在逐步被发现。因此，对它的制备工艺的进一步研究和改进显得尤其必要。

它的结构式如下：                                                。

Na-DMPS的现行工业合成工艺源于美国专利US4382040^[1]（等同于EP2224562）。此后国内陈方方（中国医药工业杂志，1991,Vol.22  No.11）^[2]、王春煜（CN 1432566A）^[3]、和腾鑫等(染料与染色，2008, Vol.45 No.2) ^[4]在工艺改进和完善方面均作过一定工作。 

     Na-DMPS的现行工业合成路线如下：

。

如以上合成路线所示，已有的二巯基丙磺酸钠合成是以烯丙基磺酸钠为起始原料，通过溴化、巯基化、酸化、醋酸铅络合、脱铅以及成盐等反应步骤组成，其中巯基化反应后即得到二巯丙磺酸钠反应液，而后续的醋酸铅络合等一系列步骤则是从溶液中分离纯化二巯丙磺酸钠的过程，均可以定量的完成。由此可见，巯基化反应是影响产品质量和合成收率的关键过程。

对比文件1采用了烯丙基溴为起始原料，将烯丙基溴进行加成、溴化反应液中加入29%的硫氢化钠水溶液，于室温下搅拌反应16hr完成巯基化反应。文献报道总收率达30.6%，其中，中间体铅盐络合物对起始原料的收率为44.5%，成品纯度达到99%（碘量法）。

对比文件2以过量的氢氧化钾水溶液与硫化氢气体反应，所获得的硫氢化钾水溶液与烯丙基磺酸钠的溴化反应产物——2,3-二溴丙磺酸钠反应液（以下相同）发生巯基化反应（25℃×20hr），再经醋酸酸化、成铅盐、脱铅、成钠盐和精制过程，得到目标产品，含量＞98%，以烯丙基磺酸钠计，总收率11.4%，中间体铅盐络合物的收率为20%。 

对比文件3与对比文件2的巯基化主要反应条件基本相同，主要差别是反应时间缩短一半（10hr），原文献未披露收率和纯度水平。

 对比文件4与前2者的主要差别在于巯基化反应温度和时间（50℃×8hr），也未披露产率和产品纯度。

可见，已有的技术方案均存在巯基化反应收率低的问题，因此，急需一种经济、适用的巯基化反应新工艺。

发明内容

本发明的目的在于提供一种巯基化反应的改进方法。申请人经过大量创造性劳动发现，在巯基化反应中，以无水乙醇或无水甲醇、异丙醇替换现有工艺中水溶剂，加入醇钠通入硫化氢气体进行高压反应，使生成硫氢化钠，然后加入二溴丙磺酸钠，并继续通入硫化氢气体进行高压条件下的巯基化反应，可以大幅度提高巯基化反应的转化率与选择性，并且还能将反应时间大幅度缩短，取得了意想不到的技术效果。将本发明巯基化终点反应液用稀醋酸酸化后辅之以公知的后续成铅盐、脱铅、成钠盐和精制过程，即可高纯度、高收率地获得本发明的目标产品——2,3-二巯基丙磺酸钠。本发明方法的二巯基丙磺酸钠总收率达到49%以上，较已有对比文献方法的收率水平有了显著提高。终产物的纯度可以稳定在99%（HPLC法）以上。

本发明的巯基化反应式如下：

 。

本发明所提供的巯基化反应新方法是以醇钠与高压硫化氢气体在醇溶液中的反应产物——硫氢化钠作为巯基化试剂，该醇钠可以包括乙醇钠、甲醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠，优选乙醇钠。由于醇钠的强碱性，其与硫化氢气体在高压反应条件下向硫氢化钠的转化过程迅速而完全，可方便获得接近中性的巯基化反应介质环境。与所公知的硫氢化钾也可作为巯基化试剂相同，本发明方法可用醇钾与高压硫化氢气体在醇溶液中的反应产物作为巯基化试剂。该醇钾可以包括乙醇钾、甲醇钾、异丙醇钾、叔丁醇钾等等。

本发明所提供的巯基化反应新方法是以无水醇作为反应溶剂。其中的醇溶剂包括无水乙醇、无水或含水率≤0.1%的甲醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、特丁醇和正戊醇，优选无水乙醇和异丙醇。醇类溶剂的使用显著提高了反应产物中巯基基团的稳定性。醇溶剂的用量根据溶解醇钠（钾）以及2,3-二溴丙磺酸钠的用量而确定，也是本领域技术人员所掌握的。

本发明所提供的巯基化反应新方法，选择含巯基化试剂的醇溶液在通入高压硫化氢气体使溶液达到中性条件后加入2,3-二溴丙磺酸钠进行巯基化反应。强碱性的醇钠（钾）醇溶液在加压条件下通硫化氢气体，很快可以生成硫氢化钠（钾），并使醇溶液的pH值达到6.5-7.5范围，从而为下一步的巯基化反应提供了高反应速率、高选择性的反应环境及条件。

本发明所提供的巯基化反应新方法，是在加压硫化氢气体环境下进行巯基化反应。加压硫化氢气体环境对提高巯基化反应速率和巯基的稳定性起到了重要的作用。

进一步地，本发明提供了一种新的二巯基丙磺酸钠制备方法，主要技术特征如下：

1、将醇钠溶于无水醇溶液中，并通入高压硫化氢气体进行加压反应，待生成硫氢化钠后再加入2,3-二溴代丙磺酸钠，并继续通入高压硫化氢气体，直至完成巯基化反应。

2、巯基化试剂硫氢化钠是由醇钠与硫化氢气体在无水醇溶液中高压反应生成。

3、醇钠包括乙醇钠、甲醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠。优选乙醇钠。

4、无水醇溶剂包括无水乙醇、无水或水分含量≤0.1%的甲醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、特丁醇和正戊醇 ，优选无水乙醇和异丙醇。

5、本发明巯基化反应的前提条件是当乙醇钠与硫化氢在无水乙醇中经高压反应充分转化成硫氢化钠且溶液pH值达到6.5-7.5范围。然后加入2,3-二溴代丙磺酸钠，并继续通入高压硫化氢气体后进行巯基化反应。

6、在巯基化反应中，2,3-二溴代丙磺酸钠与醇钠的摩尔比例为1：2.0～2.5，优选1：2.05～2.25。

7、巯基化反应过程中反应器内硫化氢气体压力为0.1Mpa～0.8Mpa,优选0.2Mpa～0.7Mpa。

8、巯基化反应的反应范围为15℃～60℃，优选25℃～55℃。

9、巯基化反应的反应时间为15min～150min，优选20min～120min。

10、将巯基化反应液经稀醋酸酸化、加醋酸铅成铅盐、脱铅、成盐和重结晶后，即得到2,3-二巯基丙磺酸钠成品。

11、本发明所述的硫氢化钠（钾）的制备方法和巯基化反应方法同样适用于其他具有单巯基或双巯基结构的烷基磺酸及其金属盐的制备。

由于申请人在硫氢化钾（钠）的制备方法和巯基化反应工艺条件上尝试了全新的方法，使得本发明工艺与对比文件1～4工艺在中间体铅盐络合物及目标产品2,3-二巯基丙磺酸钠的收率和纯度方面获得了明显乃至显著的进步，从而顺利地解决了长期倍受困扰的2,3-二巯基丙磺酸钠合成工艺中收率低、产品质量不稳定等技术瓶颈问题。

具体实施方式

为了更好地解释本发明的实施以及显现与对比文件的差别，提供下述制备方法实施例及仿照对比文件方法实施例。这些实施例仅是解释，而不限制本发明的范围。

实施例1（本发明的实施例）

1． 硫氢化钠的制备：将3250ml无水乙醇投入5L高压反应釜中，于搅拌下一次加入110g(1.60mol)乙醇钠。加毕，关闭并旋紧加料口，通过夹套冷却水控制内温25℃以下，在搅拌条件下经硫化氢气体钢瓶向釜内通入高压硫化氢气体，控制压力在0.3～0.5MPa范围内搅拌反应约30min，使溶液的pH值达到6.5～7.5范围。

2. 巯基化反应：上述反应结束后解除釜内压力，打开釜盖，一次投入230.3g(0.75mol)2,3-二溴代丙磺酸钠。加毕，再旋紧釜盖，并控制内温23℃～25℃，于搅拌下再向釜内通入高压硫化氢气体,至压力达到0.3～0.5MPa时继续搅拌反应90min。解压后用真空驱净硫化氢气体（尾气通过苛性碱溶液和活性炭串联吸收）后将反应液抽入另一反应瓶中，并于室温下缓慢滴36%的冰乙酸调节pH值至4.6～4.7后继续搅拌30min，直至pH值复测不变。再于10℃以下静置4h。滤去醋酸钠后得到澄清的巯基化反应液。

3. 成铅盐反应：将284.5g的醋酸铅（三水物）溶于625ml预热至50℃～55℃蒸馏水中备用。另将上述巯基化反应液转入5L反应瓶，升温至50℃，于搅拌下将醋酸铅水溶液滴加到此反应液中。加毕，继续搅拌1h，再陈化2h后过滤去母液。粗的铅盐滤饼先用50℃热水洗涤3次（800ml+600ml+400ml），抽干后用1000ml同温热水搅拌洗30min。最后用冷的无水乙醇400ml搅洗一次后于50℃以下真空干燥至干，得到264.7g 2,3-二巯基丙磺酸铅盐络合物。

铅盐络合物含铅量分析结果

测定值：62.05%，理论值：62.6%；

铅盐收率（以2,3-二溴丙磺酸钠计，以下各例相同）：70.8%。

4. 脱铅、成盐：将250g 2,3-二巯基丙磺酸铅盐络合物投入3L反应瓶中，加入2000ml无水乙醇，于室温及搅拌下缓慢通入硫化氢气体，直至黄色2,3-二巯基丙磺酸铅盐颗粒全部消失并充分转化为黑色硫化铅沉淀。静置1hr后升温至35℃搅拌驱尽硫化氢气体。再升温至60℃，加入活性炭搅拌脱色15min后过滤，除炭。再于搅拌下向滤液中均匀加入碾细的碳酸氢钠粉末，小心地中和至pH4.3。中和毕，继续搅拌15min，直至复测不变后再过滤。将滤液置于10℃以下冷藏室冷却结晶过夜。过滤结晶物，用冷的无水乙醇洗涤一次，抽干后真空干燥至干，得到97.8g 2,3-二巯基丙磺酸钠粗品，含量95.6%。以铅盐计，收率81.04%。

5. 精制：将95.0g 2,3-二巯基丙磺酸钠粗品投入反应瓶中，加入1300ml 90%乙醇后升温至65℃～70℃，至全溶后加入粉末活性炭，搅拌脱色15min后过滤。将澄清的滤液置于10℃冷藏室冷却结晶过夜，依法过滤、洗涤和干燥，得到78.8g白色的2,3-二巯基丙磺酸钠成品结晶。产品纯度、收率结果列于下表：

 备注：由烯丙基磺酸钠合成2,3，-二溴丙磺酸钠的反应系经典的溴化反应，收率≥82.5%。故从实施例1～实施例10，均以此收率水平作计算基准。

成品元素分析结果

 CHNaS分析值（%）17.243.3310.6545.54计算值（%）17.133.3510.93 45.75

实施例2（50℃条件下巯基化反应实施例）

在本实施例中，除巯基化反应温度由室温90min改为50℃反应30min外，其他步骤和条件与实施例1完全相同，得到铅盐260.2g。

 铅盐含量（测定值）：62.02%； 

铅盐收率：69.47%。

实施例3（实施例1的压力对照实施例A）

在本实施例中，除硫氢化钠制备过程和巯基化反应过程中硫化氢气体压力由加压通入改为常压通入外，其他步骤和条件与实施例1完全相同。得到铅盐络合物191.74g。

铅含量（测定值）：60.06%；

铅盐收率：49.6%。

备注：如将实施例1的加压通入硫化氢条件改为常压通入时，铅盐质量和收率明显下降。

实施例4（实施例1的压力对照实施例B）

在本实施例中，除硫氢化钠制备过程和巯基化反应过程中硫化氢气体压力由实施例1的0.3～0.5MPa下调至0.15～0.25MPa外，其他步骤和条件与实施例1完全相同。得到铅盐络合物261.9g。

铅含量（测定值）：62.04%； 

铅盐收率：69.98%。

备注：将实施例1的硫化氢压力降低一半后，铅盐纯度和收率水平与实施例1的结果接近。

实施例5（实施例1的室温反应时间对比例）

在本实施例中，除巯基化反应时间较实施例1延长1倍(180min)外，其他步骤和条件与实施例1完全相同。得到铅盐260.1 g。

铅含量（测定值）62.03%；

铅盐收率：69.49%。

备注：将实施例1的反应时间延长1倍后，中间体铅盐收率和含铅量测定结果与实施例1（反应60min）的结果几乎相同。

实施例6（实施例2的加热反应时间对比例）

在本实施例中，除巯基化反应时间较实施例 2延长1倍(60min)外，其他步骤和条件与实施例1完全相同。得到中间体铅盐络合物243.3g。

铅含量：59.56%；

铅盐收率：62.47%。

备注：将实施例2的反应时间延长1倍后，中间体铅盐络合物的含铅量及收率仅有微弱下降。因此，认为50℃巯基化反应时间没有必要延长一倍。

实施例1～实施例6的中间体铅盐纯度与产量、产率对照表

实施例7﹛仿对比文件1（US4,382,040）方法﹜：

1.    巯基化反应： 于1000ml反应瓶中投入25%NaOH溶液450ml，然后于搅拌下向其中通入H₂S 气体直至溶液被H₂S饱和。暂停通气，并将溶液温度调节至25℃以下，然后一次加入 230.3g(折纯0.75mol)2,3-二溴丙磺酸钠。加毕， 继续控制内温25℃持续搅拌16hr。反应结束后先用真空抽尽H₂S气体，再用醋酸调节反应液的pH至5，直至复测不变。再用冰乙酸调节反应液的pH值至5.0，过量的硫化氢用真空抽除至净。

2. 成铅盐：将298g(0.79mol)醋酸铅二水物溶于1170ml水中，并预热至60℃，然后倒入已加热至60℃的上述巯基化反应液中，并于同温下搅拌反应1hr后过滤去铅盐。滤饼转入烧杯中用60℃热水搅拌洗涤三次（800+600+450ml），再用常温水洗涤一次，抽干后再用甲醇洗涤一次，所得粗品再用甲醇重结晶一次后得到干燥的铅盐153.2g(折纯：0.151mol相当于0.302molNa-DMPS)，以2,3-二溴丙磺酸钠计，收率40.3%。

铅盐中铅含量分析结果

测定含量理论含量收率（以2,3-二巯基丙磺酸钠计）61.05%62.6%40.3%

3. 脱铅、成钠盐：

     将150g铅盐悬浮于1400ml甲醇中，于强烈搅拌下通入H₂S气体使之饱和，静止过夜后滤去硫化铅沉淀。沉淀物再用350ml甲醇搅拌洗涤，再过滤去铅盐。合并滤液，再次通入H₂S后用碳酸氢钠调节pH至4.5，静止2hr后再过滤。澄清的滤液用真空蒸发至干，得到Na-DMPS粗品56.7g，含量为87.6%（HPLC）。以铅盐计，收率72.94%。

4. 精制：

将55.0 g粗制品置于90%乙醇中重结晶2次，得到干燥品42.14g，含量：97.6%（HPLC），精制收率以钠盐计：85.37%，以铅盐计：62.27%，以2,3-二溴丙磺酸钠计：总收率25.09%，相当于起始原料烯丙基磺酸钠的收率为20.7%。

实施例8（仿对比文件2方法）

1. 巯基化反应

将146.6g(2.59mol)氢氧化钾溶于455ml 蒸馏水中，保持室温条件持续（16hr）通入硫化氢气体，直至反应液接近中性，得到硫氢化钾溶液（1）。

另取2000ml反应瓶，一次投入230.3g(0.75mol)2,3- 二溴丙磺酸钠，加蒸馏水600ml搅拌使溶解后将上述硫氢化钾溶液（1）加入其中，并于室温条件搅拌反应20hr得到巯基化反应液。

2. 铅盐制备

    将全批量的巯基化反应液搅拌升温至50℃，加入预先配制成的乙酸铅水溶液（431g乙酸铅溶于780ml蒸馏水中），并于同温下搅拌反应1hr后过滤，所得滤饼经用蒸馏水洗涤至近中性，最后用冷的乙醇浇洗一次，抽干后真空干燥至干，获得黄色的铅盐96.9g铅含量55.71%，为理论量的88.99%。收率：23.27%（如以烯丙基磺酸钠计，收率19.2%）。  

3． 2,3-二巯基丙磺酸钠粗品制备：

   将95.0g（折纯0.086mol）的铅盐溶于900ml的无水乙醇中，于室温下缓缓通入硫化氢气体，使生成硫化铅沉淀，直至反应液不再吸收硫化氢为止。过滤除去硫化铅，滤液经用碳酸氢钠调节pH至4～5后升温至60℃，经用活性炭搅拌脱色、过滤，再冷却结晶，得到2,3-二巯基丙磺酸钠粗品30.19g含量：85.9%。以铅盐计，收率：65.47%。            

4. 精制：将30.0g粗品用10～12倍量90%乙醇重结晶2次，得到白色～类白色片状结晶21.92g含量96.8%。精制收率：82.34%，以铅盐计，收率：53.91%。 以2,3-二溴丙磺酸钠计，总收率：12.54%。以起始原料烯丙基磺酸钠计：10.35%。

实施例9（仿对比文件3方法）

1. 硫氢化钾溶液的制备

将123.4g(折纯：2.18mol)试剂氢氧化钾加入到395ml水中，搅拌使溶解后于室温条件下缓缓通入（约15hr）硫化氢气体至近中性后得到硫氢化钾反应液。

2. 巯基化反应

将230.3g(折纯0.75mol)2,3-二溴丙磺酸钠投入到反应瓶中，再加入700ml蒸馏水，搅拌使溶解后，于室温下自漏斗往瓶内滴加硫氢化钠溶液，滴毕，于同温下继续搅拌反应10hr 再静置过夜。然后滴加冰乙酸小心调节至pH4～5，得到巯基化反应液。

3. 成铅盐

将431g乙酸铅用780ml水溶解，升温至60℃后，加入到上述巯基化反应液中，再与同温下搅拌反应1hr后过滤、蒸馏水洗涤3次后再用冷乙醇洗涤1次，真空干燥后得到97.1g 2,3-二巯基丙磺酸铅盐络合物。铅含量54.92%，为理论量的87.73%。收率：22.99%（如以烯丙基磺酸钠计，收率18.97%）。

实施例10（仿对比文件4的方法）

1. 硫氢化钾溶液的制备

同实施例8。

2. 巯基化反应

将230g(折纯0.75mol)2,3-二溴丙磺酸钠投入到反应瓶中，再加入700ml蒸馏水，搅拌使溶解后，于室温下自漏斗往瓶内缓缓倒入硫氢化钾溶液，加毕，升温至50℃搅拌反应8hr再静置过夜。然后滴加冰乙酸小心调节至pH4～5.继续搅拌30min，直至复测不变。过滤除去醋酸钠，得到巯基化反应液。

3. 成铅盐 

将431g乙酸铅溶于780ml 50℃～55℃蒸馏水中，并将此溶液加入到上述巯基化反应液中，继续搅拌反应1hr，然后过滤、滤饼用50℃～55℃蒸馏水洗涤1次后再用纯化水洗涤30分钟，最后用无水乙醇洗涤1次，真空干燥后得到95.6g 2,3-二巯基丙磺酸铅盐络合物。铅含量53.6%，为理论量的85.62%。收率：22.09%（以起始原料烯丙基磺酸钠计，收率18.22%）。

实施例1与实施例7～10的主要反应条件、铅盐纯度、产量与收率数据对照