一种治疗胃及十二指肠溃疡药物新的制剂及制备方法

摘要

一种治疗胃及十二指肠溃疡药物新的制剂及制备方法。本发明涉及一种尿囊素铝泡腾片及其制备方法，本发明在于弥补现有技术的不足，为患者提供一种具有剂量准确、质量稳定、方便携带具易于吞服、生物利用度高等特点的泡腾片，本发明的泡腾片其中尿囊素铝的重量百分比为10～60％，辅料的重量百分比为40～90％。所述的尿囊素铝泡腾片每片含有尿囊素铝0.05～0.1g。

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体为尿囊素铝泡腾片，用于治疗胃溃疡，十二指肠溃疡、胃炎的自觉症状及体征。

背景技术

尿囊素铝，化学名称为二羟(5-氧-4-脲基-咪唑啉基)氧铝。

其分子结构式如下：

分子式：C₄H₇AlN₄O₅

分子量：218.11

消化系统疾病是最为常见的多发疾病之一，其中消化道溃疡的发病率在我国就占人口的12％～20％左右，随着生活节奏的加快，消化道疾病的患病人数呈上升趋势。有关胃肠道溃疡治疗的制剂，在国内外市场上的药品销售额中一直占有很大的比例，对于新型抗溃疡药物制剂的研制一直受到国内外的重视。

尿囊素铝是一种高效消化道黏膜保护药，临床研究显示该药是一个具有一定特色的增强防御因子的药物，直接作用在胃肠道壁上，中和胃酸，并游离出具有促进肉芽自组织形成及粘膜上皮组织再生的母体化学成分，产生抗溃疡效果，改善胃粘膜微小血管新生及血流，促进粘液的合成分泌；且具有一定程度的对攻击因子的抑制作用，可使由于H₂受体拮抗剂等所致PG_S的下降受到抑制。主要用于胃溃疡、十二指肠溃疡、慢性胃炎的治疗。

本技术领域人员知道，口服的消化道疾病药剂需要经过肠胃道的吸收才能达到抗溃疡的作用，口服吸收的好坏，直接影响着药物的治疗效果。按照药剂学的概念，生物利用度指药物被吸收进入血液循环的利用程度和利用速度。药剂进入胃肠后的吸收过程，分两个阶段，即崩解分散和胃肠壁吸收两个阶段，首先需要在胃液或肠液中崩解分散开，然后再接触并附着于胃肠壁进行吸收而进入血液，这两个阶段都会影响药物的吸收利用和药效的发挥，药物溶出速度的显著加快，大大提高了它在胃液或肠液中崩解分散的程度与速度，则药物活性成分与胃肠壁的接触更充分，附着于胃肠壁吸收而进入血液的活性成分也更加充分。

然而由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂服用后存在着溶散时限长、溶出度低、吸收差、肝肠首过效应和生物利用度低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。因此，有必要寻求更好的机型以满足广大患者和医务工作者临床治疗及家庭用药的需要。

泡腾片是一种放入水中后能够迅速产生气泡(即泡腾)而是片剂迅速崩解的供内服或外用的固体制剂。其中最大的特点为崩解剂是以一种或多种有机酸(酸剂)和一种或多种遇酸可产生CO₂的无机盐(碱剂)共同组成，其遇水发生酸碱中和反应放出CO₂，使片剂迅速崩解。

发明内容

虽然泡腾片具有以上优点，但对于尿囊素铝这样的带有碱性并具有粘性的物质来说，将其制备成泡腾片需要解决其口感和崩解的问题，本发明经过研究提供了一种崩解迅速、起效快、生物利用度高的尿囊素铝泡腾片及其制备方法。

本发明提供一种尿囊素铝泡腾片，该泡腾片中含有尿囊素铝活性成分和适合制成泡腾片的药物辅料，其中

尿囊素铝的重量百分比为10～60％，

辅料的重量百分比为40～90％，

所述的尿囊素铝泡腾片每片优选含有尿囊素铝0.05～0.1g。

本发明经过选择，选择了非常适合尿囊素铝的泡腾片的辅料，这些辅料包括：崩解剂、填充剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂。

其中所用崩解剂由酸剂和碱剂组成。酸剂可以是：无水或含水柠檬酸、酒石酸、抗坏血酸、枸橼酸、苹果酸、富马酸中的一种或多种；碱剂可以是：碳酸钠、或碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、甘氨酸、碳酸钙中的一种或多种。崩解剂用量包括酸剂10～70％和碱剂10～35％，优选为酸剂15～40％和碱剂20～30％。

所用填充剂可以是：乳糖、蔗糖、甘露醇、糊精、淀粉、食用纤维素中的一种或多种。填充剂用量为5～70％，优选为10～50％。

所用粘合剂可以是：无水乙醇、不同浓度的乙醇溶液、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、甘氨酸中的一种或多种。粘合剂用量为0.01～15％，优选为0.1～15％。

所用润滑剂可以是：聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸镁、硬脂酸钙、十二烷基硫酸镁、硬脂酸钠、苯甲酸钠中的一种或多种。润滑剂用量0.1～4％，优选为1～3％。

所用甜味剂可以是：蛋白糖、阿斯巴甜、甜蜜素、糖精钠、天冬酰胺、甘草甜素中的一种或多种。用量为0.01～5％。

所用矫味剂可以是：薄荷油、各种食用香精、肉桂、各种果味料中的一种或多种。矫味剂的用量为0.1～3％，优选为0.5～2％。

因此，本发明的尿囊素铝泡腾片，其配方组成如下：

尿囊素铝的重量百分比为10～60％，

崩解剂酸剂10～70％

崩解剂碱剂10～35％，

填充剂用量为3～60％，

粘合剂用量为0.01～15％，

润滑剂用量0.1～4％，

甜味剂用量为0.01～5％。

矫味剂的用量为0.1～3％，

优选的

尿囊素铝的重量百分比为10～60％，

崩解剂酸剂15～40％，

崩解剂碱剂20～30％。

填充剂用量为3～50％。

粘合剂用量为0.1～15％。

润滑剂用量为1～3％。

甜味剂用量为0.01～5％。

矫味剂的用量为0.5～2％。

更优选的配方如下：

尿囊素铝的重量百分比为10～60％，

崩解剂酸剂无水柠檬酸10～70％，

崩解剂碱剂碳酸氢钠和碳酸氢钾10～35％，

填充剂甘露醇3～60％，

粘合剂甘氨酸0.01～15％，

润滑剂甘氨酸0.1～4％，

甜味剂蛋白糖0.01～5％，

矫味剂柠檬香精0.1～3％。

特别优选的配方如下：

尿囊素铝的重量百分比为10～60％，

崩解剂酸剂无水柠檬酸15～40％，

崩解剂碱剂碳酸氢钠和碳酸氢钾20～30％，

填充剂甘露醇3～50％，

粘合剂甘氨酸0.1～15％，

润滑剂聚乙二醇4000 1～3％，

甜味剂蛋白糖0.01～5％，

矫味剂柠檬香精0.5～2％。

以上百分比为重量百分比，即在100个重量单位中各组分的重量值。

本发明最优选的配方如下：尿囊素铝100g、无水柠檬酸35g、碳酸氢钠24g、碳酸氢钾20g、甘露醇11g、甘氨酸2g、聚乙二醇₄₀₀₀ 3g、蛋白糖1g、柠檬香精4g

本发明最优选的配方是经过筛选获得的，崩解剂(酸剂和碱剂)和辅料的选择及其用量比，根据初步试验，选择无水柠檬酸作为酸剂，碳酸氢钠及碳酸氢钾为碱剂，辅料中填充剂选用无吸湿性的甘露醇，甘氨酸作为粘合剂可使泡腾片有较好的硬度，聚乙二醇4000为润滑剂可使泡腾片表面光泽平滑且不易损坏，还能提高泡腾片的释放能力，甜味剂和矫味剂分别为蛋白糖和柠檬香精，筛选过程采用正交试验法，筛选过程如下：崩解剂用量以无水柠檬酸和碳酸氢钠、碳酸氢钾为2因素，分别设置3水平进行优化，实验见表1，结果见表2，结果表明，以崩解为指标评分，正交优化后最好的因素水平为A2B1；经过对辅料种类的确定，现对处方中各辅料用量进行调节，辅料中除崩解剂外对制剂的影响主要来自填充剂、粘合剂和润滑剂，将以上3个影响因素分别设置3个水平进行优化，实验见表3，结果表4，结果表明，以崩解度、溶出度为指标综合评分，正交优化后最好的因素水平为C2D3E2。因此，最后确定的处方如下：尿囊素铝100g、无水柠檬酸35g、碳酸氢钠24g、碳酸氢钾20g、甘露醇11g、甘氨酸2g、聚乙二醇4000 3g、蛋白糖1g、柠檬香精4g，制成1000片。

表1尿囊素铝泡腾片崩解剂优化正交实验表

  因素名称  A(无水柠檬酸/g)  B(碳酸氢钠/g+碳酸氢钾/g)

  水平1  40  24+20  水平2  35  22+22  水平3  30  20+24

表2尿囊素铝泡腾片崩解剂优化正交实验结果表

  因素名称  A(无水柠檬酸/g)  B(碳酸氢钠/g+碳酸氢钾/g)  实验结果  实验1  40  24+20  7  实验2  40  22+22  6  实验3  40  20+24  5  实验4  35  24+20  9  实验5  35  22+22  8  实验6  35  20+24  7  实验7  30  24+20  6  实验8  30  22+22  5  实验9  30  20+24  4  均值1  6.000  7.333  均值2  8.000  6.333  均值3  5.000  5.333  极差  3.000  2.000

表3尿囊素铝泡腾片填充剂、粘合剂、润滑剂优化正交实验表

  因素名称  C(填充剂/g)  D(粘合剂/g)  E(润滑剂/g)  水平1  16  10  5  水平2  11  6  3  水平3  6  2  1

表4尿囊素铝泡腾片填充剂、粘合剂、润滑剂优化正交实验结果表

  因素名称  C(填充剂/g)  D(粘合剂/g)  E(润滑剂/g)  实验结果  实验1  16  10  5  3  实验2  16  6  3  4  实验3  16  2  1  4  实验4  11  10  3  6  实验5  11  6  1  5  实验6  11  2  5  8  实验7  6  10  1  5  实验8  6  6  5  5  实验9  6  2  3  7  均值1  3.667  4.667  5.333  均值2  6.333  4.667  5.667  均值3  5.667  6.333  4.667  极差  2.666  1.666  1.000

本发明的尿囊素铝泡腾片的制备方法包括下列工艺步骤：

(1)称取所需要量的尿囊素铝原料、酸剂化合物，分别于50～65℃的温度下干燥。粉碎，过60～120目筛；

(2)将尿囊素铝粉料、酸剂粉料与矫味剂和(或)甜味剂混合均匀；

(3)称取所需量的粘合剂和(或)填充剂，与上述粉料混合；

(4)将步骤3混合好的粉料经槽形混合机制成软材，过12～18目筛制成湿颗粒；

(5)将步骤4的湿颗粒放置烘箱中，温度在60～70℃干燥得干颗粒；

(6)将干颗粒经摇16目摆式颗粒机整粒；

(7)取需要量的碱剂，加入整粒后的颗粒中，混合；

(8)称取所需量的润滑剂，与上述步骤7的粉料充分混合均匀；

(9)将混合后颗粒置于压片机上，压片。

本发明的尿囊素铝泡腾片，特别是本发明最优选的配方，其具有工艺简单易行，产品质量稳定可控，生物利用度高，药效显著，溶出度高，崩解快，口感好等特点。

具体实施方式

下面结合实施例进一步说明本发明，对本发明作进一步地描述。

实施例1

尿囊素铝100g、无水柠檬酸35g、碳酸氢钠24g、碳酸氢钾20g、甘露醇11g、甘氨酸2g、聚乙二醇₄₀₀₀ 3g、蛋白糖1g、柠檬香精4g

尿囊素铝泡腾片的制备方法包括下列工艺步骤：

(1)称取上述重量份尿囊素铝、无水柠檬酸分别于60℃的温度下干燥，粉碎成粉，过100目筛；

(2)将步骤1的尿囊素铝粉料、无水柠檬酸粉料和上述重量份的蛋白糖、柠檬香精混合均匀；

(3)称取上述重量份的甘露醇、甘氨酸，加入步骤2混合均匀的粉料中，混合均匀；

(4)将步骤3混合均匀的混合料，制成软材，过16目筛制粒；

(5)将步骤4制得的颗粒，置于烘箱60℃温度下干燥，得干颗粒；

(6)将干颗粒过10目筛进行整粒；

(7)在整粒后的颗粒中加入上述重量份的碳酸氢钠和碳酸氢钾，混合均匀；

(8)称取上述重量份的聚乙二醇₄₀₀₀，加入步骤7的粉料中，混合均匀，得混合粒；

(9)将混合粒置于压片机上，压制成片，可制得尿囊素铝泡腾片1000片，每片含活性成分尿囊素铝0.1g。

实施例2

尿囊素铝50g、酒石酸17.5g、碳酸氢钠10g、碳酸氢钾18.5g、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)2g、硬脂酸钠1.5g、薄荷油0.5g。

(1)称取上述重量份尿囊素铝、酒石酸分别于65℃的温度下干燥，粉碎成粉，过80目筛；

(2)将步骤1的尿囊素铝粉料、酒石酸粉料和上述重量份的薄荷油混合均匀；

(3)称取上述重量份的聚乙烯吡咯烷酮，加入步骤2混合均匀的粉料中，混合均匀；

(4)将步骤3混合均匀的混合料，制成软材，过12目筛制粒；

(5)将步骤4制得的颗粒，置于烘箱65℃温度下干燥，得干颗粒；

(6)将干颗粒过5目筛进行整粒；

(7)在整粒后的颗粒中加入上述重量份的碳酸氢钠和碳酸氢钾，混合均匀；

(8)称取上述重量份的硬脂酸钠，加入步骤7的粉料中，混合均匀，得混合粒；

(9)将混合粒置于压片机上，压制成片，可制得尿囊素铝泡腾片1000片，每片含活性成分尿囊素铝0.05g。

实施例3

尿囊素铝50g、抗坏血酸17.5g、碳酸钠7.5g、淀粉12g、甘氨酸7g、硬脂酸镁1.5g、天冬酰胺3g、肉桂01.5g。

(1)称取上述重量份尿囊素铝、抗坏血酸分别于50℃的温度下干燥，粉碎成粉，过60目筛；

(2)将步骤1的尿囊素铝粉料、抗坏血酸粉料和上述重量份的天冬酰胺、肉桂混合均匀；

(3)称取上述重量份的甘氨酸和淀粉，加入步骤2混合均匀的粉料中，混合均匀；

(4)将步骤3混合均匀的混合料，制成软材，过18目筛制粒；

(5)将步骤4制得的颗粒，置于烘箱50℃温度下干燥，得干颗粒；

(6)将干颗粒过12目筛进行整粒；

(7)在整粒后的颗粒中加入上述重量份的碳酸钠，混合均匀；

(8)称取上述重量份的硬脂酸镁，加入步骤7的粉料中，混合均匀，得混合粒；

(9)将混合粒置于压片机上，压制成片，可制得尿囊素铝泡腾片1000片，每片含活性成分尿囊素铝0.05g。

实施例4

尿囊素铝100g、无水柠檬酸41g、碳酸氢钠31g、糊精15.5g、聚乙烯吡咯烷酮2g、硬脂酸钙4.5g、甘草甜素3.5g、苹果味剂2.5g。

(1)称取上述重量份尿囊素铝、无水柠檬酸分别于60℃的温度下干燥，粉碎成粉，过120目筛；

(2)将步骤1的尿囊素铝粉料、无水柠檬酸粉料和上述重量份的甘草甜素、苹果味剂混合均匀；

(3)称取上述重量份的聚乙烯吡咯烷酮和糊精，加入步骤2混合均匀的粉料中，混合均匀；

(4)将步骤3混合均匀的混合料，制成软材，过12目筛制粒；

(5)将步骤4制得的颗粒，置于烘箱60℃温度下干燥，得干颗粒；

(6)将干颗粒过8目筛进行整粒；

(7)在整粒后的颗粒中加入上述重量份的碳酸钠，混合均匀；

(8)称取上述重量份的硬脂酸钙，加入步骤7的粉料中，混合均匀，得混合粒；

(9)将混合粒置于压片机上，压制成片，可制得尿囊素铝泡腾片1000片，每片含活性成分尿囊素铝0.1g。