一种大剂量注射用胸腺五肽及其在治疗重症乙型肝炎的应用

摘要

本发明一种大剂量注射用胸腺五肽及其在治疗重症乙型肝炎的应用，属于医药技术领域。所述大剂量胸腺五肽的规格为50mg；所述的用于治疗重症乙肝患者的大剂量胸腺五肽在制备治疗重症乙肝患者药物中的应用，其中，所述大剂量胸腺五肽的规格为50mg，每次注射1ml。本发明所述的大剂量50mg胸腺五肽具有与阿德福韦酯联用可显著增强阿德福韦酯的抗病毒疗效，而且安全性较好，是一种有效、安全的治疗重症乙型肝炎的药物；方便重症乙肝患者给药，提高该患者群体的依从性，满足重症乙肝患者的特殊需求的优点。

说明书

技术领域

本发明属医药技术领域，具体涉及一种大剂量注射用胸腺五肽及其在治疗重症乙型 肝炎的应用。

背景技术

胸腺五肽，英文全名为Thymopoietin或Timunox，英文缩写为TP-5，它是由精氨酸、 赖氨酸、天门冬氨酸、缬氨酸及酪氨酸五种氨基酸组成，化学结构式为

胸腺是一级淋巴上皮组织，为人体首要的中枢免疫器官，是T-细胞发育的中心器官， 除了提供一个T-细胞发育所需的微环境外，还可产生多种胸腺肽类激素。胸腺激素能诱 导T-细胞亚群的分化和成熟，也能增强各类T-细胞的反应性能，进而调节整个免疫系统 的功能。

从胸腺激素中现已分离出数种单一的多肽化合物，如胸腺生成素Ⅱ(Thymopoietin Ⅱ)，是由49个氨基酸组成，其他还有如胸腺素α1(Thymosinα1)，血清胸腺因子(FTS)， 胸腺体液因子(THF)等，其中对胸腺生成素Ⅱ的研究最多。后来发现胸腺生成素第32-36 位的氨基酸残基片段(即精-赖-天冬-缬-酪氨酸)，有着与胸腺生成素相同的全部生理功 能，称之为胸腺五肽(Thymopentin，TP-5)。

肝病临床上，胸腺五肽常用于治疗乙肝感染伴有机体细胞免疫功能低下。乙肝病人 往往伴有机体细胞免疫功能低下问题，胸腺五肽通过提高机体细胞免疫功能，诱导内源 性干扰素，提高白介素-2的水平和受体表达水平，提高自然杀伤细胞活力和巨噬细胞的 吞噬功能，以提高难慢性肝炎的治疗水平。临床上常联合用药用于治疗乙型肝炎。

胸腺五肽最早由Johnson & Johnson公司开发，于1985年在意大利、德国作为免疫 增强剂及免疫调节剂上市，商品名为Timunox，规格为50mg。我国最先由海南中和药业 股份有限公司采用多肽固相合成法生产胸腺五肽原料，原料及制剂注射用胸腺五肽于 1997年获得卫生部四类新药证书并上市销售，成都地奥九泓制药厂于2001年获得该品种 的原料及制剂生产批准证书。目前国家药监局又已受理、批准多家单位胸腺五肽及注射 用胸腺五肽的注册申请，品规为1mg和10mg，国内目前尚无50mg品规。

肝病临床上50mg品规的缺乏，制约了本品在肝病临床的应用。肝病病人特别是肝衰 竭病人一般一次给药50mg，医院使用的规格为10mg/支，5ml通过皮下或注射给药，需要 注射5次，病人非常痛苦，依从性差，临床上急需50mg/支的品规。

发明内容

由于目前只有10mg/支规格的胸腺五肽，因此重症病人在注射时需要注射5次，使得 病人在治疗时非常痛苦，而且10mg/支规格的胸腺五肽依从性差，为了解决这种情况，本 发明提供了一种用于治疗重症乙肝患者大剂量规格的胸腺五肽。

本发明另一个目的在于公开了这种大剂量规格的胸腺五肽在制备治疗重症乙肝患者 药物中的应用。

本发明的技术方案如下：

一种用于治疗重症乙肝患者的大剂量胸腺五肽，其中，所述大剂量胸腺五肽的规格 为50mg。

上述技术方案中所述的用于治疗重症乙肝患者的大剂量胸腺五肽在制备治疗重症乙 肝患者药物中的应用，其中，所述大剂量胸腺五肽的规格为50mg。

本发明中所提到的规格与10mg胸腺五肽产品说明书中的规格定义相同。

本发明提供的大剂量注射用胸腺五肽处方由胸腺五肽50000mg、甘露醇50000mg和 注射用水1000ml组成。

其制备工艺如下：按上述处方量称取胸腺五肽50000mg、甘露醇50000mg加入注射 用水溶解，混匀，定容至1000毫升，0.2μM滤膜过滤除菌，分装于规格为2ml西林瓶中， 每支西林瓶中分装1ml，加塞，冷冻干燥，压盖，贴签，包装，即得。

其具体操作步骤为：

1)、溶液配制：

于万级洁净间内，取处方量胸腺五肽、甘露醇加入约900ml注射用水中，摇匀，定 容至1000毫升，即得。

2)、内毒素监测

取样做鲎试验，每毫升内毒素含量应小于2.5EU。

3)、含量监测

取样检测含量，应为标示量的90％～110％。

4)、过滤除菌

于百级洁净条件下，用0.2μM滤膜过滤除菌。

5)、灌装及冷冻干燥

于百级洁净度的条件下，进行本品的灌装、加塞。每支装量1毫升，2毫升西林瓶及 其胶塞均按照GMP要求进行清洗、灭菌和除热原，所有在制剂配制、灌装过程中所用器 具均按照GMP要求进行清洗、灭菌和除热原，冷冻干燥，压铝盖，贴标签，包装，即得。

所述冷冻干燥的步骤如下：

1、预冻：导液温度设定为-46--50℃，导液达到-46℃保持3-5小时后开始降冷 阱。

2、冷阱温度低于-55℃时开始抽真空，一次干燥，导液温度设定为-20℃，导液 温度到-20℃保持1-2小时，然后导液温度每升高10℃保持1-2小时，真空度设定为 0.16±0.01mbar，真空度控制范围为≤0.23mbar或≤5.20V。

3、二次干燥，导液温度设定为38-40℃到温后保持5-8小时，真空度设定为0.09 ±0.02mbar，真空度控制范围为≤0.14mbar或≤4.80V。

本发明的另一个目的在于提供大剂量注射用胸腺五肽在治疗重症乙型肝炎方面的应 用。

根据《慢性乙型肝炎防治指南(2010版)》，慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免 疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗。目前各类抗病毒药均为抑制病毒复制， 不能彻底清除病毒，而且治疗疗程漫长，无法预计的停药时间，服药期间的耐药和停药 后的病毒和生化的反弹仍困扰着肝病医师和患者。彻底的病毒清除则可能通过免疫治疗， 提高机体的免疫功能而获得。胸腺五肽可刺激机体细胞免疫，有利于将低水平复制的乙 肝病毒完全清除，从而弥补抗病毒药物不能直接清除乙肝病毒的缺点，不仅疗效较单用 药好，而且可以减少耐药和停药后的反跳现象。

本发明大剂量注射用胸腺五肽(50mg/次)联合阿德福韦酯治疗HBeAg阳性重症乙型 肝炎，并对其抗病毒效果和安全性进行了临床观察。通过临床观察表明大剂量胸腺五肽 可显著增强阿德福韦酯的抗病毒疗效，而且安全性较好，是一种有效、安全的治疗重症 乙型肝炎的药物，属国内外首次报道，值得在临床推广应用于重症乙型肝炎患者的抗病 毒治疗。

本发明大剂量注射用胸腺五肽采用50mg规格，方便重症乙肝患者给药，提高该患者 群体的依从性，满足重症乙肝患者的特殊需求，是目前临床使用规格的重要补充。

本发明具有以下有益效果：

1、本发明所述的50mg规格的胸腺五肽与抗病毒药核苷酸类似物阿德福韦酯联合使 用时可显著增强阿德福韦酯的抗病毒疗效，而且安全性较好，是一种有效、安全的治疗 重症乙型肝炎的药物；

2、本发明大剂量注射用胸腺五肽采用50mg规格，方便重症乙肝患者给药，提高该 患者群体的依从性，满足重症乙肝患者的特殊需求，是目前临床使用规格的重要补充；

3、由于人体每次通过肌肉注射的最大药液量为4ml、通过皮下注射的最大药液量为 3ml，如果注射超过最大药液量，病人会明显感觉不舒适或产生其他不适应症，因此在使 用本发明的50mg规格的胸腺五肽治疗时可以一次性注射，而目前的10mg规格的胸腺五 肽，如果要使注射总量达到50mg的注射量，需要进行有间隔的注射多次。

具体实施方式：

为使本发明的技术方案便于理解，以下结合具体实施方式对本发明作进一步的 说明。

实施例1：大剂量注射用胸腺五肽(50mg)的制备：

1)、溶液配制：

于万级洁净间内，取处方量胸腺五肽50000mg、甘露醇50000mg加入约900ml注射 用水中，摇匀，定容至1000毫升，即得。

2)、内毒素监测

取样做鲎试验，结果每毫升内毒素含量小于2.5EU。

3)、含量监测

用高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)，取样检测胸腺五肽的含量， 结果表明样品中胸腺五肽的含量为标示量的90％～110％。，表明符合质量标准。

4)、过滤除菌

于百级洁净条件下，用0.2μM滤膜过滤除菌。

5)、灌装

于百级洁净度的条件下，进行本品的灌装、加塞。每支装量1毫升，2毫升西林瓶 及其胶塞均按照GMP要求进行清洗、灭菌和除热原，所有在制剂配制、灌装过程中所用 器具均按照GMP要求进行清洗、灭菌和除热原。

6)、冷冻干燥

①预冻：导液温度设定为-46℃，导液达到-46℃保持5小时后开始降冷阱。

②冷阱温度低于-55℃时开始抽真空，一次干燥，导液温度设定为-20℃，导液 温度到-20℃保持2小时，然后导液温度每升高10℃保持1.5小时，真空度设定为0.16 mbar，真空度控制范围为≤0.23mbar或≤5.20V。

③二次干燥，导液温度设定为38℃到温后保持8小时，真空度设定为0.09mbar， 真空度控制范围为≤0.14mbar或≤4.80V。

7)、冷冻完毕后，压铝盖，贴标签，包装，即得本发明的50mg规格的胸腺五肽。

实施例2、大剂量注射用胸腺五肽(50mg)的效果检测：

一、检查

1、酸碱度

试验方法：pH值测定法(中国药典2010版二部附录VI H)

测定过程：随机取实施例1制备所得的50mg规格的胸腺五肽3批，将其批号命名为 20090102、20090103和20090104，每支加水5ml使之溶解，依法测定溶液pH值。

结果：三批供试品pH值均在6.0～8.0之间。测定数据见表1。

表1 注射用胸腺五肽碱度测定结果

2、溶液澄清度及颜色

试验方法：取本品5支，分别加水1ml溶解，溶液应无色澄清；如显混浊，与1号 浊度标准溶液(中国药典2010年版二部附录IX B)，比较，均不得更浓。

结论：三批供试品溶液均无色澄清。

3、水分测定

本品参照中国药典(2010版)二部附录附录VIII M第一法，对三批供试品进行水分 测定。

三批供试品水分均不超过5.0％，测定结果见表2。

表2 注射用胸腺五肽水分测定结果

结果：三批供试品的水份含量均符合项下限度要求(不超过5.0％)。

4、有关物质

注射用胸腺五肽质量标准有关物质检查采用高效液相色谱法(中国药典2010版二部 附录V D)，本品采用与胸腺五肽有关物质检查相同方法。测定仪器、色谱程序同含量测 定项下。

测定法：取本品，加流动相溶解并稀释成每1ml中含胸腺五肽5mg的溶液作为供试溶 液，精密量取供试溶液适量，加流动相制成每1ml中含胸腺五肽0.05mg的溶液作为对照 溶液。精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调整仪器灵敏度，使主成分峰高为记录 仪满量程的10％～20％，精密量取供试溶液20μl进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的 2.5倍。

结果：三批供试品色谱图中除主峰、溶剂峰以外的单个最大杂质峰面积均不大于对 照溶液主峰面积的1.5倍(1.5％)，杂质峰面积和不大于对照溶液主峰面积的2.5倍 (2.5％)。

三批供试品检测结果见表3。

表3 供试品有关物质检测结果

  样品批号   样品杂质单峰面积(％)   样品杂峰面积和(％)   20090102   0.053   0.10   20090103   0.058   0.11   20090104   0.057   0.11

同时，在有关物质检测项下还采用了双波长检测，进一步用末端吸收考察有关物质， 以检查二、三、四肽和氨基酸，波长分别为275nm、203nm，检测结果如下：

表4 不同检测波长下供试品有关物质检测结果

结果表明，203nm末端波长处样品杂质单峰面积和杂峰面积和低于275nm处，在所制 定的限度以内，故仍采用275nm作为检测波长考察有关物质。

二、含量测定

根据高效液相色谱法(中国药典2010版二部附录V D)测定。

分析仪器：HP1100高效液相色谱仪。

色谱柱：ZORBAX反相C₁₈色谱柱2.1×150mm。

流动相：0.05mol/L磷酸盐缓冲液(pH7.0)-甲醇(90∶10)

流速：1.0ml/min。

检测波长：275nm。

测定法：精密量取胸腺五肽对照品溶液20μl注入色谱仪，连续进样三次，记录色谱 图，计算色谱柱的理论塔板数，不得低于1200，三次主峰面积标准偏差小于2％为实验有 效。精密量取本品20μl，同法测定，按外标法以峰面积计算本品含量，含胸腺五肽应为 标示量的90.0％～110.0％。

根据上述确定的含量测定方法，对三批中试生产的样品进行了含量测定，结果见表5。

表5 三批中试样品的含量测定结果

  批号   20090102   20090103   20090104   含量(％)   99.89   99.96   100.32

结论：三批中试生产的样品的含量测定均符合规定。

三、制剂稳定性试验

1、加速试验：

取样品48支，置于40℃、75％湿度避光环境(干燥器中放一盛有过饱和氯化钠溶液的 烧杯，样品放于干燥器中，加盖，将干燥器置40℃不透光恒温烘箱内)中，分别于放置后 第1、2、3、6个月取样考察，与0月考察数据及图谱比较，记录试验结果。

三批样品分别按加速试验(40℃、75％湿度避光环境)考察方法进行试验，在规定时 间内按时进行检测，三批供试品考察六个月外观无明显变化，有关物质、含量均在规定 的限度内。结果表明本品在加速试验(40℃、75％湿度)条件下是稳定的。(试验结果见 表6、7、8)。

表6 20090102批注射用胸腺五肽40℃、75％湿度加速试验结果

表7 20090103批注射用胸腺五肽40℃、75％湿度加速试验结果

表8 20090104批注射用40℃、75％湿度胸腺五肽加速试验结果

2、长期留置考察试验

取样品48支(外包铝箔纸)，置避光、凉暗处环境中，分别于放置后第0、3、6、9、 12、18、24个月时取样用上述方法考察，与0月考察数据及图谱比较，记录试验结果。

三批样品分别按长期留置试验考察方法规定进行试验，在规定的时间内进行检测。 结果表明：本品在避光、凉暗处环境中观察24个月，外观、有关物质、含量无明显变化。 试验结果见表9、10、11。

表9 20090102批注射用胸腺五肽长期考察试验结果

表10 20090103批注射用胸腺五肽长期考察试验结果

表11 20090104批注射用胸腺五肽长期考察试验结果

结论：该品在加速试验(40℃、75％湿度)条件下外观6个月无变化，含量、有关物 质检查合格。该品在凉暗处、避光环境中观察了24个月，外观及含量没有明显变化，有 关物质检查合格，没有杂质峰出现，说明该品在此条件下稳定性良好。

实验例3、注射用胸腺五肽的溶血试验：

1、实验材料

1.1、供试品

名称：本发明实施例1制备的注射用胸腺五肽(Thymopentin for Iniection)。批 号：20090102。规格：50mg/支。理化性质：白色粉末。稳定性与保管：密闭，凉暗处保 存。

1.2、试验动物

种：家兔。系：大耳白兔。性别和数量：雌性，1只。动物年龄：16周。动物体重： 2.5kg。动物来源：北京科宇动物养殖中心。动物合格证号：SCXK(京)20070003。

2、实验方法和指标检测要求

2.1、实验方法

注射用胸腺五肽：试验时以0.9％氯化钠注射液配制成0.1mg/ml，1.0mg/ml，3.3mg/ml 3个浓度。

血球混悬液的配制：家兔心脏取血，置干燥器皿中除去纤维蛋白。加0.9％氯化钠注 射液轻轻摇匀后离心(1500转/mim，10mim)，弃去上清液，反复几次，至清液无色为止。 加入0.9％氯化钠注射液稀释成2％的血球混悬液备用。

取试管，按照下列顺序加入各种溶液：

注射用胸腺五肽3个浓度均按照上表加入各种溶液，每个系列做2个平行管。将加 好液体的试管轻轻混匀，置37℃恒温放置，分别于0.5、1.0、2.0、3.0、4.0小时观察。

2.2、判断标准

2.2.1如溶液变清，并为深红色，即表示溶血。记为“+

2.2.2如果溶液外观同阴性对照管相同，则表明未发生溶血，记为“-”

2.2.3如果药液加入体积为0.3ml，在3小时内未引起溶血，则表明此浓度可作为静 脉注射的浓度。

2.2.4药液加入体积为0.3ml时，如在0.5小时内引起溶血，则不宜作注射用。

3、实验结果：注射用胸腺五肽溶血试验结果见表12～表14。

表12 注射用胸腺五肽0.1mg/ml浓度溶血、凝集反应结果

注：“-”未溶血“+”溶血 本浓度下各加药体积试管均为出现溶血和凝集反应

由表12中可见，注射用胸腺五肽在0.1mg/ml浓度下未出现溶血反应。

表13 注射用胸腺五肽1.0mg/ml浓度溶血、凝集反应结果

注：“-”未溶血“+”溶血 本浓度下各加药体积试管均为出现溶血和凝集反应

由表13中可见，注射用胸腺五肽在1.0mg/ml浓度下未出现溶血反应。

表14 注射用胸腺五肽3.3mg/ml浓度溶血、凝集反应结果

注：“-”未溶血“+”溶血 本浓度下各加药体积试管均为出现溶血和凝集反应

由表14中可见，注射用胸腺五肽在3.3mg/ml浓度下未出现溶血反应。

结论：注射用胸腺五肽在0.1、1.0、3.3mg/ml溶液0.3ml反应管在3小时内未出现 溶血现象。

实施例4、大剂量注射用胸腺五肽治疗重症乙型肝炎的抗病毒疗效和安全性临床观察：

一、对象与方法

1、一般资料

自2007年9月至2011年6月共观察195例HBeAg阳性重症乙型肝炎患者，诊断符合 2000年西安全国病毒性肝炎学术会议修订的《病毒性肝炎防治方案》。其中男性133例， 女性62例，年龄18～68，平均37.4岁。所有患者入选时HBeAg均为阳性，HBV DNA水平 ＞1×10⁵IU/ml。

2、治疗方法

患者分为两组，分别应用大剂量胸腺五肽(50mg/次)联合阿德福韦酯和常规剂量胸 腺五肽(10mg/次)联合阿德福韦酯治疗，疗程24周。

给药方法：大剂量胸腺五肽：注射用胸腺五肽(50mg/支)，50mg/次，隔日1次，皮 下注射；常规剂量胸腺五肽：胸腺五肽注射液(10mg/支)，10mg/次，隔日1次，皮下注 射；阿德福韦酯：阿德福韦酯片(10mg/片)，10mg/次，一日1次，口服。

3、观察指标

主要指标：HBVDNA下降值。次要指标：HBVDNA抑制率，HBVDNA下降2log比率，HBeAg 转阴率，HBeAg/HBeAb转换率，ALT复常率。安全性指标：血常规、尿常规和肾功能。 以上指标均治疗前、治疗后12周、治疗后24周各观察1次。

4、检测方法

HBVDNA采用PCR定量检测；乙肝血清标记物采用酶联免疫吸附法检测；肝功能采用 AU5400全自动生化分析仪检测。

5、统计学分析

数据统计分析采用SAS 9.2统计分析软件进行计算。所有的统计检验均采用双侧检 验，P值小于或等于0.05将被认为所检验的差异有统计意义。

计量资料将采用均数±标准差进行统计描述。治疗后与治疗前进行比较，采用配对t 检验比较前后差异；组间比较采用方差分析。

计数资料采用频数(构成比)进行统计描述。治疗前后的变化采用χ²检验。

二、结果

1、基线情况

共观察195例患者，大剂量胸腺五肽组130例，常规组65例。基线时的人口学资料、 重症乙型肝炎病程、HBVDNA对数值、ALT等方面，两组比较无差异，表明两组具有可比 性。

2、临床疗效分析

2.1、主要疗效指标

在进行疗效分析时，对于达到无法检测的病例，其HBVDNA水平按下限计。

HBVDNA下降对数值

治疗12周后血清HBVDNA(对数值)下降值，大剂量组为4.24，常规组为3.36，两 组组内治疗前后比较，差异有统计学意义(p＜0.0001)，提示两组治疗均可明显降低HBVDNA 水平。两组组间比较，差异有统计学意义(p＜0.0001)，提示大剂量组疗效优于常规组(见 表1)。

治疗24周后血清HBVDNA(对数值)下降值，大剂量组为4.33，常规组为3.61，两 组组内治疗前后比较，差异有统计学意义(p＜0.0001)，提示两组治疗仍具有显著地降低 HBVDNA水平的作用。两组组间比较，差异有统计学意义(p＝0.0009)，提示大剂量组疗效 优于常规组(见表15)。

表15 治疗前后HBVDNA对数值变化

注：*组内比较p＜0.0001；&组内比较p＜0.0001；

2.2、次要疗效指标

2.2.1、血清HBVDNA完全抑制情况

治疗12周后，大剂量组有42.86％(54/126例)病例血清HBVDNA完全抑制(＜1×10²)， 常规组则为27.42％(17/62例)，两组比较，差异有统计学意义(p＝0.0401)；治疗24周 后，大剂量组有62.10％(77/124例)病例血清HBVDNA完全抑制，常规组则为38.46％(25/65 例)，两组比较，差异有统计学意义(p＝0.0020)。表明在HBVDNA完全抑制率方面，大剂 量胸腺五肽组疗效优于常规组(见表16)。

表16 治疗后HBVDNA完全抑制情况

2.2.2、血清HBVDNA水平下降≥2log10的比例

治疗12周，血清HBVDNA水平下降≥2log10的比例方面，大剂量组为95.24％(120/126 例)，常规组为83.87％(52/62例)，两组比较，差异有统计学意义(p＝0.0086)；治疗24 周，血清HBVDNA水平下降≥2log10的比例，大剂量组为90.32％(112/124例)，常规组 为78.46％(51/65例)，两组比较，差异有统计学意义(p＝0.0245)。提示在血清HBVDNA 水平下降≥2log10的比例方面，大剂量胸腺五肽组疗效优于常规组(见表17)。

表17 治疗后HBVDNA对数值下降大于2的变化

2.2.3、血清HBeAg转阴率

治疗12周，在血清HBeAg转阴率方面，大剂量组为8.59％(11/128例)，常规组为 6.15％(4/65例)，两组比较，差异无统计学意义(p＝0.5496)；治疗24周，大剂量组血 清HBeAg转阴率为39.67％(48/121例)，常规组为23.44％(15/64例)，两组比较，差异 有统计学意义(p＝0.0267)。提示在治疗24周后血清HBeAg转阴率方面，大剂量胸腺五 肽组疗效优于常规组(见表18)。

表18 治疗后血清HBeAg转阴率情况

2.2.4、血清HBeAg/HBeAb转换率

治疗12周，在血清HBeAg/HBeAb转换率方面，大剂量组为3.85％(5/130例)，常规 组为0.00％(0/65例)，两组比较，差异无统计学意义(p＝0.1092)；治疗24周，大剂量 组血清HBeAg/HBeAb转换率为27.05％(33/122例)，常规组为15.63％(10/64例)，两组 比较，差异无统计学意义(p＝0.0791)。提示在血清HBeAg/HBeAb转换率方面，大剂量胸 腺五肽组与常规组疗效无显著差异(见表19)。

表19 治疗后血清HBeAg/HBeAb转换率情况

2.2.5、ALT复常率

治疗12周后，大剂量胸腺五肽组的ALT复常率为83.08％(108/130例)，常规组为 53.13％(34/64例)，两组比较差异有统计学意义(p＜0.0001)；治疗24周后，大剂量胸 腺五肽组的ALT复常率为89.08％(106/119例)，常规组为71.43％(45/63例)，两组比 较差异有统计学意义(p＝0.0101)。提示在ALT复常率方面，大剂量胸腺五肽组疗效优于 常规组(见表20)。

表20 治疗后ALT复常率情况

2.2.6、ALT下降值

治疗12周后，大剂量胸腺五肽组ALT下降147.71(IU/L)，常规组ALT下降 102.66(IU/L)，两组比较差异有统计学意义(p＜0.0001)；治疗24周后，大剂量胸腺五 肽组ALT下降149.13(IU/L)，常规组ALT下降118.37(IU/L)，两组比较差异有统计学意 义(p＝0.0019)。提示大剂量胸腺五肽组在降低ALT方面优于常规组(见表21)。

表21 治疗前后ALT(IU/L)变化情况

注：*组内比较p＜0.0001；&组内比较p＜0.0001；

3、安全性分析

治疗24周后大剂量胸腺五肽组白细胞有1例(1/130例)，血尿素氮(BUN)有1例 (1/130例)出现有临床意义下降，其余红细胞、血小板、血红蛋白、血肌酐(Cr)、心电 图均未见有临床意义的变化。常规胸腺五肽组白细胞有1例(1/65例)，血小板有1例(1/65 例)出现有临床意义下降，其余红细胞、血红蛋白、肾功能、心电图均未见有临床意义的 变化。无其他药品不良反应发生。

结论：结果显示，应用大剂量胸腺五肽50mg联合阿德福韦酯治疗12和24周，可使 血清HBVDNA的含量较基线时分别下降4.24和4.33log10IU/ml；治疗12和24周时，有 27.42％和62.10％的患者血清HBVDNA完全抑制(＜1×10²)，有95.24％和90.32％的患者血清 HBVDNA的含量较基线时下降≥2log10；在治疗24周后，血清HBeAg转阴率为39.67％；治 疗12和24周后ALT复常率分别为83.08％和89.08％，这些方面均显著优于常规胸腺五肽 组，表明大剂量胸腺五肽联合阿德福韦酯疗效优于常规剂量联合阿德福韦酯，并增强阿 德福韦酯的抗病毒疗效。

治疗24周后大剂量组有1例白细胞和1例BUN出现有临床意义下降，其余红细胞、 血红蛋白、肾功能、尿常规及心电图检查均未见有临床意义的变化，与常规组比较无差 异。无其他药品不良反应发生。提示大剂量胸腺五肽临床应用安全性较好。

以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上和实质上的限制， 凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用以上所揭示的技 术内容，而作出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时， 凡依据本发明的实质技术对以上实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变，均仍 属于本发明的技术方案的范围内。