2′-{2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基-甲基}-联苯基-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺的晶相

摘要

本发明涉及2’-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-甲基}-联苯基-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺的多晶型形式和溶剂合物、其制备方法及其用途，特别是用于制备药物的用途。

说明书

本发明涉及2’-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-甲基}-联苯基-2-甲酸(2- 吡啶-3-基-乙基)-酰胺的多晶型形式和溶剂合物、其制备方法及其用途，特别 是用于制备药物的用途。

式I的2′-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-甲基}-联苯基-2-甲酸(2-吡啶 -3-基-乙基)-酰胺，

其也被命名为AVE0118并且在本文还缩写为″化合物I″，是一种已知的药学 活性化合物，其公开于例如WO 01/25189、US 6531495和WO 2007/124849 中。然而，涉及所述化合物的多晶型形式(或晶体形式)和溶剂合物的资料在现 有技术中尚未公开。

多晶型是单一化合物以多于一种形式或晶体结构存在的能力。不同的多 晶型代表了共享相同分子式的独特固体，而每种多晶型可具有独特的物理性 质。单一化合物可生成多种多晶型形式，其中每种形式具有不同的和独特的 物理性质，例如不同的溶解度特性、不同的热力学稳定性、不同的结晶行为、 不同的可滤性、不同的熔点温度和/或不同的X射线衍射峰。不同多晶型形式 的物理性质的不同是由于固体中相邻分子的不同取向和分子间作用所致。化 合物的多晶型形式可通过X射线衍射和通过其他方法(例如红外光谱或拉曼 光谱)来区分。这些陈述同样适用于溶剂合物，即与溶剂形成的固体加成化合 物。

然而，如本领域技术人员所知，已知化学物质的新的固体多晶型形式或 溶剂合物的存在是不可预见的。晶相或溶剂合物的存在或多晶型形式的数量 都不可预见。另外，在什么条件下发生结晶并得到特定的形式，以及所述多 晶型形式和溶剂合物的特性如何，也都是不可预测的。由于每种多晶型和溶 剂合物的特性(例如溶解度、稳定性)以及因此引起的应用与储存的适用性可不 同，因此鉴别多晶型形式的存在对于提供具有改善的储存稳定性或可预测的 溶解度特性的药物是必要的。因此，需要研究药物物质的所有固态形式，包 括所有的多晶型形式。

因此，本发明的目的在于提供2’-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-甲基}- 联苯基-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺的新的固体形式，特别是具有良好的特 性或可用于制备化合物的形式。这一目的通过提供2’-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙 酰基氨基]-甲基}-联苯基-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺的多晶型形式和溶剂 合物解决，所述多晶型形式和溶剂合物选自多晶型1、多晶型2、多晶型3、 氯仿溶剂合物(chloroform solvate)、甲苯溶剂合物(toluene solvate)和1，2-二氯 苯溶剂合物(1，2-dichlorobenzene solvate)及其任意混合物，该多晶型形式和溶 剂合物在例如稳定性、溶解度、操作性、吸湿性、流动性、可滤性或结晶速 率方面具有良好的特性。上述文献WO 01/25189、US 6531495、US 2007/0043091和WO 2007/124849中公开的2’-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨 基]-甲基}-联苯基-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺的形式，在本文中命名为多 晶型4。

在本发明的上下文中，多晶型，多晶型形式(polymorphic form)、溶剂合 物等始终是指2’-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-甲基}-联苯基-2-甲酸(2-吡 啶-3-基-乙基)-酰胺的多晶型、多晶型形式或溶剂合物。本文中术语″多晶型″ 和″相″可互换地使用。所有用于表征本发明的多晶型形式和溶剂合物的数据 是根据下面提供的实施例概括得到。

本发明的一个方面涉及2’-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-甲基}-联苯 基-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺的形式，其选自多晶型1、多晶型2、多晶 型3及其任意混合物。

本发明的另一方面涉及2’-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-甲基}-联苯 基-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺的多晶型1，其具有至少一种下列特性：

(a)在透射模式中使用CuK_α1辐射的X射线粉末衍射图中的特征反射在 6.7±0.2(强度：中)、13.2±0.2(中)、17.6±0.2(中)、19.1±0.2(中)、20.0±0.2 (强)、21.4±0.2(强)、22.5±0.2(中)的2θ角[°]；和/或

(b)使用近红外激光(λ＝1064nm)的FT(傅立叶变换)拉曼光谱中的特征 信号在3050±2cm^-1、2929±2cm^-1、2887±2cm^-1、1605±2cm^-1、1293±2 cm^-1、1042±2cm^-1。

在本发明的一个实施方案中，多晶型1具有上述特性(a)，在另一个实施 方案中具有上述特性(b)，在另一个实施方案中具有上述特性(a)和(b)。在其他 实施方案中，多晶型1特征还在于一种或多种的下列特征。

多晶型1的特征还在于其X射线粉末衍射图式(例如图1所示者)，其通 过在透射模式中使用CuK_α1辐射得到，其中图中所示的反射强度以及上面详 述的反射并不是前提条件，而可以是变化的，并且代表本发明的另一个实施 方案。

多晶型1的特征还在于图8、12和16所示的通过使用近红外激光(λ＝1064 nm)得到的FT拉曼光谱。

多晶型1的特征还在于其熔化特性，例如其熔点(DSC(差示扫描热量法) 起始温度)为115.5±1℃(加热速率10℃/分钟)。

多晶型1的特征还在于其通过单晶体结构分析测定的晶体参数。该多晶 型结晶在单斜晶空间群P2₁/c中，且不对称单元含一个分子(在室温，z＝4， β＝101.80±0.01°， ρ＝1.269Mgm^-3)。在晶体结构中，该分子形成分子内氢键 N-H…O＝C，且该分子还形成分子间氢键，将分子以平行于b-晶轴的方向连接 成链。

多晶型1的特征还在于其DSC热解曲线或其DVS(动态蒸气吸附)水蒸气 吸附和解吸等温线。

多晶型1在90℃以下是热力学稳定的，因此在室温也一样。因此，相 比于其他已知的多晶型，该多晶型形式在需要高稳定性的时候尤为适用。它 是唯一的能够在低于90℃的各种环境下储存而不存在转化为另一已知相的 风险的多晶型。因此，多晶型1特别适于制备稳定性(特别是储存稳定性)增加 的药物和药物组合物。

本发明的另一方面涉及2’-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-甲基}-联苯 基-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺的多晶型2，其具有至少一种下列特性：

(a)在透射模式中使用CuK_α1辐射的X射线粉末衍射图中的特征反射在 6.3±0.2(强度：中)、8.7±0.2(中)、12.6±0.2(中)、16.4±0.2(强)、17.3±0.2 (中)、19.3±0.2(中)、19.8±0.2(中)的2θ角[°]；和/或

(b)使用近红外激光(λ＝1064nm)的FT(傅立叶变换)拉曼光谱中的特征 信号在3054±2cm^-1、2946±2cm^-1、1604±2cm^-1、1294±2cm^-1、1044±2 cm^-1。

在本发明的一个实施方案中，多晶型2具有上述特性(a)，在另一个实施 方案中具有上述特性(b)，在另一个实施方案中具有上述特性(a)和(b)。在其他 实施方案中，多晶型2特征还在于一种或多种的下列特征。

多晶型2的特征还在于其X射线粉末衍射图式(例如图2所示者)，其通 过在透射模式中使用CuK_α1辐射得到，其中图中所示的反射强度以及上面详 述的反射并不是前提条件，而可以是变化的，并且代表本发明的另一个实施 方案。

多晶型2的特征还在于图9、13和17所示的通过使用近红外激光(λ＝1064 nm)得到的FT拉曼光谱。

多晶型2的特征还在于其熔化特性，例如其熔点(DSC起始温度)为117.2 ±1℃(加热速率10℃/分钟)。

多晶型2的特征还在于其通过X射线粉末衍射图式的标定而测定的晶格 常数(lattice constants)(单斜晶，在室温，β＝102.26±0.01°，)。

多晶型2的特征还在于其DSC热解曲线或其DVS水蒸气吸附和解吸等 温线。

多晶型2在任何温度下都是亚稳的。与其他多晶型形式相比它的优势在 于更高的溶解度。

本发明的另一方面涉及2’-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-甲基}-联苯 基-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺的多晶型3，其具有至少一种下列特性：

(a)在透射模式中使用CuK_α1辐射的X射线粉末衍射图中的特征反射在 9.0±0.2(中)、15.5±0.2(中)、16.8±0.2(中)、20.3±0.2(中)、21.0±0.2(强)、 25.6±0.2(中)的2θ角[°]；和/或

(b)使用近红外激光(λ＝1064nm)的FT(傅立叶变换)拉曼光谱中的特征 信号在3047±2cm^-1、2935±2cm^-1、1601±2cm^-1、1293±2cm^-1、1042±2 cm^-1。

在本发明的一个实施方案中，多晶型3具有上述特性(a)，在另一个实施 方案中具有上述特性(b)，在另一个实施方案中具有上述特性(a)和(b)。在其他 实施方案中，多晶型3的特征还在于一种或多种的下列特征。

多晶型3的特征还在于其X射线粉末衍射图式(例如图3所示者)，其通 过在透射模式中使用CuK_α1辐射得到，其中图中所示的反射强度以及上面详 述的反射并不是前提条件，而可以是变化的，并且代表本发明的另一个实施 方案。

多晶型3的特征还在于图10、14和18所示的通过使用近红外激光(λ＝ 1064nm)得到的FT拉曼光谱。

多晶型3的特征还在于其熔化特性，例如其熔点(DSC起始温度)为121.7 ±1℃(加热速率10℃/分钟)。

多晶型3的特征还在于其通过单晶体结构分析测定的晶体参数。该多晶 型结晶在单斜晶空间群P2₁/c中(在室温，z＝4，β＝102.22±0.01°，ρ＝1.208 Mgm^-3)。

多晶型3的特征还在于其DSC热解曲线或其DVS水蒸气吸附和解吸等 温线。

多晶型3在90℃至122℃以上是热力学最稳定的。其在低于90℃下 只是亚稳的。它可容易地在提高的温度(elevated temperature)结晶得到并且适 于化合物I粗品的分离和纯化。

本发明还涉及2’-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-甲基}-联苯基-2-甲酸 (2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺的多晶型4，其具有至少一种下列特性：

(a)在透射模式中使用CuK_α1辐射的X射线粉末衍射图中的特征反射在 6.4±0.2(强度：中)、12.0±0.2(中)、13.6±0.2(强)、18.5±0.2(中)、18.9±0.2 (强)、21.7±0.2(中)、22.4±0.2(中)、27.2±0.2(中)的2θ角[°]；和/或

(b)使用近红外激光(λ＝1064nm)的FT(傅立叶变换)拉曼光谱中的特征 信号在3055±2cm^-1、2923±2cm^-1、1606±2cm^-1、1044±2cm^-1。

在一个实施方案中，多晶型4具有上述特性(a)，在另一个实施方案中具 有上述特性(b)，在另一个实施方案中具有上述特性(a)和(b)。在其他实施方案 中，多晶型4的特征还在于一种或多种的下列特征。

多晶型4的特征还在于其X射线粉末衍射图式(例如图4所示者)，其通 过在透射模式中使用CuK_α1辐射得到，其中图中所示的反射强度与上面详述 的反射并不是前提条件，而可以是变化的，并且代表本发明的另一个实施方 案。

多晶型4的特征还在于图11、15和19所示的通过使用近红外激光(λ＝ 1064nm)得到的FT拉曼光谱。

多晶型4的特征还在于其熔化特性，例如其熔点(DSC起始温度)为118.2 ±1℃(加热速率10℃/分钟)。

多晶型4的特征还在于其通过单晶体结构分析测定的晶体参数。该多晶 型结晶在三斜晶空间群P-1中，且不对称单元中含一个分子(在室温，z＝2， α＝79.40±0.01°， β＝85.19±0.01°，γ＝86.55±0.01°，ρ＝1.247Mgm^-3)。在晶 体结构中，该分子形成分子内氢键和分子间氢键N-H…O＝C。所述分子间氢 键将分子以平行于b-晶轴的方向连接成链。

多晶型4的特征还在于其DSC热解曲线或其DVS水蒸气吸附和解吸等 温线。

多晶型4在约90℃的狭窄温度范围内表现为热力学稳定的。在此范围 上下，其他已知的多晶型更为稳定。然而多晶型4可以通过比在室温稳定的 多晶型1更快且因而更容易的结晶方法得到。因此，多晶型4的制备方法特 别适于以迅速、易操作和便利的方式纯化粗品化合物。

此外，本发明涉及2’-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-甲基}-联苯基-2- 甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺的氯仿溶剂合物、甲苯溶剂合物和1，2-二氯苯溶 剂合物。

在透射模式中使用CuK_α1辐射，根据本发明的氯仿溶剂合物显示在X射 线粉末衍射中的特征反射在8.7±0.2(强度：中)、16.1±0.2(中)、16.4±0.2 (中)、17.1±0.2(强)、19.9±0.2(中)、20.4±0.2(强)、21.9±0.2(强)的2θ角[°]。

在一个实施方案中，所述氯仿溶剂合物的特征还在于其X射线粉末衍射 图式(例如图5所示者)，其通过在透射模式中使用CuK_α1辐射得到，其中图中 所示的反射强度以及上面详述的反射并不是前提条件，而可以是变化的，并 且代表本发明的另一个实施方案。

在母液之外，所述氯仿溶剂合物仅仅为中等稳定的，并且开始转化为多 晶型2。因此，本发明的另一方面涉及化合物I的氯仿溶剂合物制备多晶型2 的用途，例如通过将其经受例如促进氯仿除去的提高的温度和/或减压的条 件。

所述氯仿溶剂合物中氯仿和化合物I的摩尔比可依制备的细节(例如后处 理操作)而变化。通过热重量分析(TGA)测定，在本发明的一个实施方案中氯 仿含量为约1.1至约0.1、在另一实施方案中为约1.1至约0.5、在另一实施方 案中为约1至约0.5、在另一实施方案中为约1、在另一实施方案中为约0.8摩 尔当量的氯仿，其中后者氯仿含量相应于短时间干燥的氯仿溶剂合物样品的 重量减少。

在透射模式中使用CuK_α1辐射，根据本发明的甲苯溶剂合物显示在X射 线粉末衍射图中的特征反射在8.2±0.2(强度：强)、15.0±0.2(强)、16.3±0.2 (中)、18.2±0.2(中)、21.3±0.2(中)、21.6±0.2(中)、21.9±0.2(强)、22.1±0.2 (中)、22.5±0.2(中)、26.7±0.2(中)的2θ角[°]。

在一个实施方案中，所述甲苯溶剂合物的特征还在于其X射线粉末衍射 图式(例如图6所示者)，其通过在透射模式中使用CuK_α1辐射得到，其中图中 所示的反射强度以及上面详述的反射并不是前提条件，而可以是变化的，并 且代表本发明的另一个实施方案。

根据温度分辨的X射线粉末衍射、DSC和TGA，所述甲苯溶剂合物在 约80℃至约110℃的温度范围失去溶剂并转化为多晶型4。因此，本发明 的另一方面涉及所述甲苯溶剂合物制备多晶型4的用途。

所述甲苯溶剂合物中甲苯和化合物I的摩尔比可变化。通过TGA测定， 在本发明的一个实施方案中甲苯含量为约1.1至约0.1，在另一实施方案中为 约1.1至约0.3，在另一实施方案中为约1至约0.3，在另一实施方案中为约 0.7至约0.3，在另一实施方案中为约0.5摩尔当量的甲苯，其中后者甲苯含 量对应于甲苯溶剂合物样品的重量减少。

在透射模式中使用CuK_α1辐射，根据本发明的1，2-二氯苯溶剂合物显示 在X射线粉末衍射图中的特征反射在8.4±0.2(强度：中)、15.2±0.2(中)、 17.9±0.2(中)、21.6±0.2(中)、22.0±0.2(强)、26.4±0.2(中)的2θ角[°]。

在一个实施方案中，所述1，2-二氯苯溶剂合物的特征还在于其X射线粉 末衍射图式(例如图7所示者)，其通过在透射模式中使用CuK_α1辐射得到，其 中图中所示的反射强度以及上面详述的反射并不是前提条件，而可以是变化 的，并且代表本发明的另一个实施方案。

所述1，2-二氯苯溶剂合物可用于通过以该溶剂合物的形式重结晶而纯化 化合物I。因此，本发明的另一方面涉及化合物I的1，2-二氯苯溶剂合物用于 纯化化合物I的用途。

所述1，2-二氯苯溶剂合物中1，2-二氯苯和化合物I的摩尔比可变化。通过 ¹H-NMR谱测定，在本发明的一个实施方案中1，2-二氯苯含量为约1.1至约 0.1，在另一实施方案中为约1.1至约0.3，在另一实施方案中为约1至约0.3， 在另一实施方案中为约0.7至约0.3，在另一实施方案中为约0.5摩尔当量的 1，2-二氯苯，其中后者1，2-二氯苯含量对应于1，2-二氯苯溶剂合物样品的重量 减少。

本发明的另一方面涉及根据本发明的2’-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨 基]-甲基}-联苯基-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺的多晶型形式或多晶型形式 混合物作为药物或药剂的用途，其中所述多晶型形式选自多晶型形式1、2、 3和4。本发明的一个实施方案涉及多晶型形式(选自多晶型1、2和3)或包含 多晶型1、2和3中至少一种的多晶型形式的混合物作为药物或药剂的用途。 本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含根据本发明的2’-{[2-(4-甲氧基- 苯基)-乙酰基氨基]-甲基}-联苯基-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺的多晶型形 式(选自多晶型1、2、3和4)中的至少一种，以及一种或多种药学上可接受的 赋形剂，即非活性成分(例如稀释剂和其他辅剂)。在本发明的一个实施方案中 所述药物组合物包含多晶型1、2和3中的至少一种。当使用化合物I作为人 药或兽药时施用的所述药物组合物，通常包含化合物I的多晶型的一种或多 种，其重量百分比为约0.001％至约90％、特别是约0.001％至约10％、例如 为约0.05％至约5％，且每单位剂量的含量为约0.2mg至约1000mg、特别是 约1mg至约750mg；但根据药物组合物的种类和具体个案的其它细节，所 述百分比和含量可偏离所所示的数值。

通常，合适的赋形剂对本领域技术人员是已知的。稀释剂，或载体物质， 是药学上可接受的并适于增加药物组合物总体积的任何化合物，其使得终产 品具有适于患者或医生给药或施药的合适形式和体积。稀释剂的实例为：水、 植物油脂、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、碳酸钙、磷酸钙、高岭 土、微晶纤维素、淀粉等及其组合。可存在于药物组合物中以获得所需的特 性和/或支持其生产的其他辅剂的实例为：抗粘着剂、粘合剂(例如阿拉伯胶、 明胶、纤维素、纤维素衍生物、聚维酮(Polyvinylpyrrolidone)、海藻酸钠、淀 粉、蔗糖、聚乙二醇等)、缓冲盐、包衣(例如纤维素、合成聚合物、虫胶、多 糖等)、崩解剂(例如淀粉、纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维 素钠、甲基纤维素、树胶(例如琼脂、瓜耳胶等))、矫味剂和着色剂、助流剂、 润滑剂(例如滑石、硅石、硬脂酸镁等)、防腐剂(例如抗氧化剂如维生素A、 维生素E、维生素C、棕榈酸视黄酯和硒、蛋氨酸、半胱氨酸、柠檬酸、柠 檬酸钠、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯等)、吸附剂、甜味剂、润湿剂及其他(包括 例如明胶、酪蛋白、卵磷脂、阿拉伯胶、胆固醇、西黄蓍胶、硬脂酸、苯扎 氯铵、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡硬脂醇、脱水山梨醇酯、聚氧乙烯 烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇、 聚氧乙烯硬脂酸酯、胶体二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维 素钙、纤维素衍生物、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇、聚维酮等)，以及它 们的任意组合。

根据本发明的药物组合物可具有任何适于化合物I的所需用途施药和给 药的形式，例如为液体、糖浆剂、酏剂、可注射溶液、混悬剂、软膏剂、粉 剂、片剂、丸剂、硬胶囊或软胶囊、锭剂等。药物组合物可如下给药，例如 口服、含服、直肠、肠胃外、静脉内、皮下、经鼻、局部、通过吸入或眼睛 或经皮途径，特别是口服、静脉内或经鼻，优选的给药方式取决于具体的病 例。治疗受试者(优选为哺乳动物，更优选为人类)时所用的剂量(其中化合物 I的形式为根据本发明的一种或多种多晶型的形式，并且对获得所需的治疗或 预防结果是有效的)可变化，且考虑到具体病例的详情取决于医生。如本领域 所公知，剂量取决于各种因素，例如所治疗病症的严重程度、综合健康、给 药途径、体重、性别、饮食、给药的时间和途径、治疗需要的持续时间、吸 收和排泄速率、与其他药物组合等。根据本发明的化合物I的一种或多种多 晶型的每日口服剂量，可单次或分多次剂量给予患者。

在本发明的一个实施方案中，将根据本发明的化合物I的一种或多种多 晶型或包含它们的药物组合物用于治疗(包括治疗和预防)房性心律失常，例如 心房颤动或心房扑动和/或睡眠相关的呼吸系统病症。例如，睡眠相关的呼吸 系统病症选自睡眠呼吸暂停，例如中枢性睡眠呼吸暂停或阻塞性睡眠呼吸暂 停、陈-施二氏呼吸(Cheyne-Stokes respiration)、打鼾、中枢呼吸动力受损、上 气道阻力综合征和儿童猝死、特别是阻塞性睡眠呼吸暂停。其他呼吸系统病 症例如：术后缺氧、呼吸暂停、与肌肉相关的呼吸障碍、长期通气后的呼吸 障碍(respiratory disorders after long-term ventilation)、高原适应过程中的呼吸 障碍、具有缺氧和高碳酸血症的急性和慢性肺障碍，也可用根据本发明化合 物I的一种或多种多晶型的或包含它们的药物组合物治疗。

阻塞性睡眠呼吸暂停通过吸气压降低产生，所述的吸气压由出现上呼吸 道收缩时吸入上呼吸道过程中横隔膜和胸肌产生。上呼吸道狭小的解剖学病 症存在于肥胖(脂肪增多)和解剖学上易患病体质(例如颌后缩)的情况中。在易 患病体质的人中，上呼吸道肌肉结构的扩张肌肉结构张力必须始终比健康人 增加以防止衰竭。颏舌肌(舌基底上的肌肉)为上呼吸道扩张肌肉中最重要的； 它受舌下神经的神经支配。虽然在上呼吸道中的肌张力在觉醒状态下仍然足 够高以防止呼吸障碍，但它在睡眠中显著下降，使得相对于吸气压降低而言 过低。这种不一致导致吸入过程中上呼吸道衰竭(阻塞性呼吸暂停)。在上呼吸 道高度收缩和相应的高组织压力的情况下，甚至在呼气过程中(即无压力降低) 也可以发生衰竭。通过化合物I增加上呼吸道的肌张力可以预防阻塞性呼吸 暂停。

打鼾由上呼吸道中与流动相关的振动产生。它在如下情况下产生：上呼 吸道过度狭窄，同时上呼吸道肌张力不足，且因此与阻塞性睡眠呼吸暂停具 有密切的病理生理相关性。打鼾因此在一定程度上可以被视为阻塞性呼吸暂 停的预兆。因此通过化合物I增加上呼吸道的肌张力可以预防打鼾与阻塞性 睡眠呼吸暂停。中枢性呼吸暂停是由中枢性呼吸调节受损引起的。它们可通 过化合物I的同时刺激呼吸作用而预防。

因此，本发明的另一方面涉及根据本发明的2’-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰 基氨基]-甲基}-联苯基-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺的多晶型形式或多晶型 形式的混合物在制备用于治疗(包括治疗和预防)睡眠相关的呼吸系统病症或 房性心律失常的药物中的用途。在特别优选的实施方案中，所述睡眠相关的 呼吸系统病症为睡眠呼吸暂停，优选阻塞性睡眠呼吸暂停。

在本发明的一个实施方案中，根据本发明的药物组合物包含至少一种其 他活性物质，特别是用于治疗(包括治疗和预防)房性心律失常和/或睡眠相关 的呼吸系统病症的活性物质。

根据本发明的一个实施方案，本发明的药物组合物包含化合物I的多晶 型1。根据另一实施方案，其包含化合物I的多晶型1与化合物I的多晶型2 和/或化合物I的多晶型3和/或化合物I的多晶型4的组合，例如化合物I的 多晶型1与化合物I的多晶型3的组合或化合物I的多晶型1与化合物I的多 晶型4的组合。根据本发明的另一实施方案，本发明的药物组合物包含化合 物I的多晶型3。根据另一实施方案，其包含化合物I的多晶型3与化合物I 的多晶型1和/或化合物I的多晶型2和/或化合物I的多晶型4的组合，例如 化合物I的多晶型3与多晶型4的组合。

本发明的另一方面涉及根据本发明的多晶型形式和溶剂合物的制备方 法。在另一方面中，本发明涉及包含结晶步骤的2’-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰 基氨基]-甲基}-联苯基-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺的纯化方法，其中得到 了上述的2’-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-甲基}-联苯基-2-甲酸(2-吡啶-3- 基-乙基)-酰胺的多晶型1、多晶型2、多晶型3、多晶型4、氯仿溶剂合物、 甲苯溶剂合物或1，2-二氯苯溶剂合物。所述方法优选包含如上所述的多晶型 1、多晶型2、多晶型3、多晶型4、氯仿溶剂合物、甲苯溶剂合物或1，2-二氯 苯溶剂合物的制备。

通常，本发明的多晶型形式和溶剂合物可起始于化合物I的溶液或混悬 液或固态化合物I，通过将化合物I结晶或重结晶得到。化合物I的溶液或混 悬液，可以在化合物I化学合成结束时得到，或可以通过将预先合成的化合 物I粗品溶解或混悬得到。术语″化合物I粗品″包括化合物I的任何形式，例 如直接从化学合成得到的原料、独特的多晶型形式或溶剂合物或多种多晶型 形式和/或多种溶剂合物的混合物，其特征可不在于晶体特性，并且将其转化 为一种独特的多晶型形式或溶剂合物或者另一种独特的多晶型形式或溶剂合 物。更具体地，本发明的多晶型形式和溶剂合物可通过以下步骤得到：(a)制 备化合物I的溶液或混悬液，例如通过将化合物I粗品溶解或混悬于合适的溶 剂，其中化合物I的溶液通常为澄清溶液并且可任选被过滤，(b)将所述溶液 或混悬液保持、加热、冷却和/或浓缩，和/或伴随或不伴随搅动(例如搅拌)加 入一种或多种其他溶剂，形成所需独特的多晶型或溶剂合物的晶体沉淀或使 得形成所需独特的多晶型或溶剂合物，和(c)分离所述独特的多晶型形式或溶 剂合物。

化合物I的多晶型形式和溶剂合物的制备方法可用常规设备根据标准操 作进行。例如，在步骤(b)中溶液或混悬液的浓缩可通过在大气压或减压下部 分或全部地蒸馏溶剂而完成。在步骤(c)中多晶型或溶剂合物的分离可以通过 任何常规的技术完成，例如过滤或真空抽滤或离心。分离还可包括例如通过 运用提高的温度和/或减压下干燥，例如在大约室温(即18℃至约25℃，例 如约20℃)或在约40℃的温度适度减压下干燥。

在优选的实施方案中，所述溶液或混悬液可在步骤(a)或步骤(b)中种晶， 以促进结晶或多晶型转化。种晶优选通过少量的所需多晶型或溶剂合物(例如 多晶型1或多晶型2或多晶型3或多晶型4)完成。

本发明的一个方面涉及2’-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-甲基}-联苯 基-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺的多晶型1的制备方法，该方法包括下列步 骤：

(a)在大约室温将2’-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-甲基}-联苯基-2- 甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺混悬于选自甲醇、乙醇、甲醇/水、乙醇/水、乙 酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲基乙基酮、四氢呋喃、1，4-二烷、乙腈和 二氯甲烷的溶剂中，得到混悬液；

(b)在大约室温将所述混悬液保持足以使得形成多晶型1晶体的时间，例 如保持约1天至约50天，例如约28天；

(c)分离所述多晶型1的沉淀；

或

(a′)在大约室温将2’-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-甲基}-联苯基-2- 甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺混悬于选自乙醇和异丙醇的溶剂中，得到混悬 液；

(b′)在约0℃至约45℃、优选约15℃至约25℃、更优选在约20℃ 的温度将所述混悬液保持足以使得形成多晶型1晶体的时间，例如保持约1 天至约50天，例如约28天；

(c′)分离多晶型1的沉淀；

或

(a″)在大约室温将2’-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-甲基}-联苯基-2- 甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺混悬于丙酮中，得到混悬液；

(b″)在约15℃至约40℃的温度将所述混悬液保持足以使得形成多晶型 1晶体的时间，例如保持约1天至约50天，例如约28天；

(c″)分离多晶型1的沉淀；

或

(a″′)将2’-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-甲基}-联苯基-2-甲酸(2-吡啶 -3-基-乙基)-酰胺溶解于乙醇中，得到溶液，优选伴随加热至约60℃至约70 ℃的温度；

(b″′)迅速将所述溶液冷却至约0℃的温度，优选伴随搅拌；

(c″′)分离多晶型1的沉淀。

根据优选的实施方案，所述混悬液可用多晶型1晶体进行种晶，优选在 步骤(b)、(b′)、(b″)或(b″′)中进行。

本发明的另一方面涉及2’-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-甲基}-联苯 基-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺的多晶型2的制备方法，该方法包括下列步 骤：

(a)在大约室温将2’-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-甲基}-联苯基-2- 甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺混悬于氯仿中，得到混悬液；

(b)在大约室温将所述混悬液保持足以使得形成化合物I的氯仿溶剂合 物的沉淀的时间，例如保持约1天至约50天，例如约28天；

(c)分离所述沉淀；

(d)在约20℃至约100℃的温度，优选在大约室温或在约60℃至约 100℃的温度，将所述沉淀保持足以使得形成多晶型2的时间，例如保持约 1天至50天，例如若温度为室温时保持约28天；

(e)分离多晶型2；

或

(a′)将2’-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-甲基}-联苯基-2-甲酸(2-吡啶 -3-基-乙基)-酰胺溶解于氯仿中，得到溶液，优选伴随加热至约60℃的温度；

(b′)迅速将所述溶液冷却至约0℃的温度保持足以使得形成化合物I的 氯仿溶剂合物的沉淀的时间，例如保持约1小时，优选伴随搅拌；

(c′)分离所述沉淀；

(d′)在约20℃至约100℃的温度，优选在大约室温或在约60℃至约 100℃的温度，将所述沉淀保持足以使得形成多晶型2的时间，例如保持约 1天至50天，例如若温度为室温时保持约28天；

(e′)分离多晶型2。

根据优选的实施方案，所述混悬液或溶液可用化合物I的氯仿溶剂合物 进行种晶，优选在步骤(b)或(b′)中进行。

本发明的另一方面涉及2’-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-甲基}-联苯 基-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺的多晶型3的制备方法，该方法包括下列步 骤：

(a)将2’-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-甲基}-联苯基-2-甲酸(2-吡啶 -3-基-乙基)-酰胺溶解于乙酸丁酯中，得到溶液，例如在大约室温或在约55℃ 至约65℃的温度；

(b)通过在提高的温度(例如在约55℃至约65℃)以及减压(例如在约 200毫巴至约20毫巴的压力)蒸发乙酸丁酯浓缩所述溶液，和/或冷却(例如至 约0℃的温度)并保持足以使得形成多晶型3晶体的沉淀的时间，例如保持约 1小时至约4小时；

(c)分离所述多晶型3。

取决于结晶条件，本方法中多晶型3可与另一多晶型形式(例如多晶型1 或4)共同得到。根据优选的实施方案，所述溶液可用多晶型3晶体进行种晶， 优选在步骤(b)中进行。

本发明的另一方面涉及2’-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-甲基}-联苯 基-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺的多晶型4的制备方法，该方法包括下列步 骤：

(a)在约55℃至约70℃的温度将2’-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]- 甲基}-联苯基-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺溶解于选自丙酮、乙酸丁酯和乙 腈的溶剂中，优选约55℃至约60℃、更优选在约56℃溶解于丙酮，优选 约60℃至约70℃、更优选在约65℃溶解于乙酸丁酯或乙腈，得到溶液；

(b)迅速将所述溶液冷却至约-5℃至约5℃的温度，例如取决于批量大 小经约10分钟或经约30分钟冷却，并在该温度(例如在约0℃)将其保持足 以使得形成多晶型4晶体的沉淀的时间，例如保持约1小时并伴随搅拌；

(c)分离所述多晶型4的沉淀；

或

(a′)在约55℃至约70℃的温度将2’-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]- 甲基}-联苯基-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺溶解于选自水/甲醇、乙醇、丙酮 和乙腈的溶剂中，优选地，在约65℃，在水/甲醇、乙醇和乙腈的情况下， 得到溶液；

(b′)通过在约55℃至约70℃的温度，优选地，在水/甲醇、乙醇和乙 腈的情况下在约65℃，部分或全部地蒸发溶剂浓缩所述溶液，和/或缓慢冷 却至约5℃至约15℃的温度(优选至约10℃)保持足以使得形成多晶型4晶 体的沉淀的时间，例如约10小时至30小时，例如约20小时；

(c′)分离多晶型4的沉淀；

或

(a″)将2’-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-甲基}-联苯基-2-甲酸(2-吡啶 -3-基-乙基)-酰胺溶解于甲醇中，得到溶液；

(b″)向所述溶液中加入二异丙基醚，形成多晶型4晶体的沉淀，例如在 大约室温并伴随搅拌；

(c″)分离多晶型4的沉淀。

根据优选的实施方案，所述溶液可用多晶型4晶体进行种晶，优选在步 骤(b)、(b′)或(b″)中进行。

或者，多晶型4可按照专利WO 01/25189、US 6531495、US 2007/0043091 和WO 2007/124849中所述制备。

本发明的另一方面涉及2’-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-甲基}-联苯 基-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺的氯仿溶剂合物的制备方法，该方法包括下 列步骤：

(a)在大约室温将2’-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-甲基}-联苯基-2- 甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺混悬于氯仿中，得到混悬液；

(b)在大约室温将所述混悬液保持足以使得形成氯仿溶剂合物的沉淀的 时间，例如保持约1天至约50天，例如约28天；

(c)分离所述氯仿溶剂合物的沉淀；

或

(a′)将2’-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-甲基}-联苯基-2-甲酸(2-吡啶 -3-基-乙基)-酰胺溶解于氯仿中，得到溶液，优选伴随加热至约60℃的温度；

(b′)迅速将所述溶液冷却至约0℃保持足以使得形成氯仿溶剂合物的沉 淀的时间，例如保持约1小时，优选伴随搅拌；

(c′)分离所述氯仿溶剂合物的沉淀。

根据优选的实施方案，所述混悬液或溶液可用化合物I的氯仿溶剂合物 进行种晶，优选在步骤(b)或(b′)中进行。

本发明的另一方面涉及2’-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-甲基}-联苯 基-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺的1，2-二氯苯溶剂合物的制备方法，该方法 包括下列步骤：

(a)在大约室温将2’-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-甲基}-联苯基-2- 甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺混悬于1，2-二氯苯中，得到混悬液；

(b)在大约室温将所述混悬液保持足以使得形成1，2-二氯苯溶剂合物的 时间，例如保持约1天至约50天，例如约28天；

(c)分离所述1，2-二氯苯溶剂合物的沉淀。

根据优选的实施方案，所述混悬液可用化合物I的1，2-二氯苯溶剂合物进 行种晶，优选在步骤(b)中进行。

本发明的另一方面涉及2’-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-甲基}-联苯 基-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺的甲苯溶剂合物的制备方法，该方法包括下 列步骤：

(a)在大约室温将2′-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-甲基}-联苯基-2-甲 酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺混悬于甲苯中，得到混悬液；

(b)在大约室温将所述混悬液保持足以使得形成甲苯溶剂合物的时间，例 如保持约1天至约50天，例如约28天；

(c)分离所述甲苯溶剂合物的沉淀。

根据优选的实施方案，所述混悬液可用化合物I的甲苯溶剂合物进行种 晶，优选在步骤(b)中进行。

附图说明

图1-化合物I的多晶型1的X射线粉末衍射图式，在室温在透射模式 中用CuK_α1辐射测得(x轴：衍射角度(2θ)[°]；y轴：相对强度[最高反射的百 分比])

图2-化合物I的多晶型2的X射线粉末衍射图式，在室温在透射模式 中用CuK_α1辐射测得(x轴：衍射角度(2θ)[°]；y轴：相对强度[最高反射的百 分比])

图3-化合物I的多晶型3的X射线粉末衍射图式，在室温在透射模式 中用CuK_α1辐射测得(x轴：衍射角度(2θ)[°]；y轴：相对强度[最高反射的百 分比])

图4-化合物I的多晶型4的X射线粉末衍射图式，在室温在透射模式 中用CuK_α1辐射测得(x轴：衍射角度(2θ)[°]；y轴：相对强度[最高反射的百 分比])

图5-化合物I的氯仿溶剂合物的X射线粉末衍射图式，在室温在透射 模式中用CuK_α1辐射测得(x轴：衍射角度(2θ)[°]；y轴：相对强度[最高反射 的百分比])

图6-化合物I的甲苯溶剂合物的X射线粉末衍射图式，在室温在透射 模式中用CuK_α1辐射测得(x轴：衍射角度(2θ)[°]；y轴：相对强度[最高反射 的百分比])

图7-化合物I的1，2-二氯苯溶剂合物的X射线粉末衍射图式，在室温 在透射模式中用CuK_α1辐射测得(x轴：衍射角度(2θ)[°]；y轴：相对强度[最 高反射的百分比])

图8-化合物I的多晶型1的FT拉曼光谱，波数范围为3500至200cm^-1(x轴：波数[cm^-1]；y轴：强度[任意单位(arbitrary units)])。

图9-化合物I的多晶型2的FT拉曼光谱，波数范围为3500至200cm^-1(x轴：波数[cm^-1]；y轴：强度[任意单位])。

图10-化合物I的多晶型3的FT拉曼光谱，波数范围为3500至200cm^-1(x轴：波数[cm^-1]；y轴：强度[任意单位])。

图11-化合物I的多晶型4的FT拉曼光谱，波数范围为3500至200cm^-1(x轴：波数[cm^-1]；y轴：强度[任意单位])。

图12-化合物I的多晶型1的FT拉曼光谱，波数范围为3200至2800cm^-1(x轴：波数[cm^-1]；y轴：强度[任意单位])。

图13-化合物I的多晶型2的FT拉曼光谱，波数范围为3200至2800cm^-1(x轴：波数[cm^-1]；y轴：强度[任意单位])。

图14-化合物I的多晶型3的FT拉曼光谱，波数范围为3200至2800cm^-1(x轴：波数[cm^-1]；y轴：强度[任意单位])。

图15-化合物I的多晶型4的FT拉曼光谱，波数范围为3200至2800cm^-1(x轴：波数[cm^-1]；y轴：强度[任意单位])。

图16-化合物I的多晶型1的FT拉曼光谱，波数范围为1700至200cm^-1(x轴：波数[cm^-1]；y轴：强度[任意单位])。

图17-化合物I的多晶型2的FT拉曼光谱，波数范围为1700至200cm^-1(x轴：波数[cm^-1]；y轴：强度[任意单位])。

图18-化合物I的多晶型3的FT拉曼光谱，波数范围为1700至200cm^-1(x轴：波数[cm^-1]；y轴：强度[任意单位])。

图19-化合物I的多晶型4的FT拉曼光谱，波数范围为1700至200cm^-1(x轴：波数[cm^-1]；y轴：强度[任意单位])。

实施例

2′-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-甲基}-联苯基-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙 基)-酰胺缩写为″化合物I″。

根据本发明的多晶型和溶剂合物的形成

下列实施例例示了本发明的多晶型和溶剂合物的形成。作为起始原料的 化合物I粗品的制备方法为本领域技术人员所公知，见于例如WO 01/25189、 US 6531495和WO 2007/124849。减压干燥是在约0.2巴的压力进行的。

多晶型1的形成

(a)在65℃将1.003g化合物I溶解于1.86ml乙醇。将所述溶液的温度 迅速降低至0℃并伴随持续搅拌。搅拌约1小时后，通过真空抽滤分离所述 沉淀并在室温在减压下干燥过夜。

(b)将45g化合物I(多晶型4)混悬于35ml乙醇，用少量的多晶型1进 行种晶并在室温搅拌过夜。次日通过真空抽滤分离所述固体并在室温在减压 下干燥。产量：40g纯的多晶型1。

(c)将0.213g化合物I(多晶型4)混悬于0.6ml异丙醇，用少量的多晶型 1进行种晶并在室温在密闭容器中搅拌4周。通过真空抽滤分离所述固体并 在室温在减压下干燥。

多晶型2的形成

(a)在沸腾温度将1.003g化合物I溶解于0.94ml氯仿。将所述溶液的温 度迅速降低至0℃并伴随持续搅拌。通过真空抽滤分离所述沉淀并在室温在 减压下干燥过夜。

(b)将0.202g化合物I(多晶型4)混悬于0.5ml氯仿并在室温在密闭容器 中搅拌4周。通过真空抽滤分离所述固体并在室温在减压下干燥。

多晶型3的形成

将上一合成步骤所得的404.2g化合物I粗品的淡黄色溶液在60℃的温 度和145至40毫巴的压力在旋转蒸发仪中浓缩，得到122.4g淡黄色混悬液。 化合物I在该浓缩过程中结晶。将易于搅拌的所述混悬液在室温搅拌30分钟， 然后冷却至0℃至2℃的温度再搅拌2.5小时。用抽滤滤出化合物I，在抽 滤漏斗上用温度为5℃的乙酸丁酯洗涤两次，并在充满氮气的真空干燥箱中 在40℃干燥20小时。得到21.2g白色大体积的精细晶状固体，其主要由多 晶型3和部分多晶型4组成。

多晶型4的形成

(a)在65℃将0.207g化合物I溶解于0.4ml乙醇，并在65℃将所述溶 剂从开放容器蒸发并伴随持续搅拌。

(b)在65℃将0.218g化合物I溶解于6.3ml乙酸丁酯。接着，将盛有 所述溶液的容器放在0℃的环境中，溶液伴随持续搅拌。1小时后，通过真 空抽滤分离所述沉淀并在室温在减压下干燥过夜。

(c)在约56℃将0.223g化合物I溶解于0.5ml丙酮。在20小时内将所 述溶液的温度缓慢降低至10℃并伴随持续搅拌。通过真空抽滤分离所述沉 淀并在室温在减压下干燥过夜。

(d)在约65℃将0.231g化合物I溶解于0.4ml乙腈。将盛有所述溶液 的容器迅速放在0℃的环境中。将所述溶液搅拌约1小时，直至发生结晶。 通过真空抽滤分离所述沉淀并在室温在减压下干燥过夜。

(e)在约56℃将0.213g化合物I溶解于0.5ml丙酮。将盛有所述溶液 的容器迅速放在0℃的环境中。将所述溶液搅拌约1小时，直至发生结晶。 通过真空抽滤分离所述沉淀并在室温在减压下干燥过夜。

(f)在约65℃将0.215g化合物I溶解于0.4ml乙腈。在20小时内将所 述溶液的温度降低至10℃并伴随持续搅拌。通过真空抽滤分离所述沉淀并 在室温在减压下干燥过夜。

1，2-二氯苯溶剂合物的形成

将0.220g化合物I(多晶型4)混悬于0.6ml 1，2-二氯苯。在密闭容器中在 室温将所述溶液搅拌4周。通过真空抽滤分离存在于所述混悬液中的固体并 在室温在减压下干燥。

氯仿溶剂合物的形成

(a)在沸腾温度将1.003g化合物I(多晶型4)溶解于0.94ml氯仿并迅速 冷却至0℃并伴随持续搅拌。结晶后所述混悬液中存在的沉淀由氯仿溶剂合 物组成。

(b)将0.202g化合物I(多晶型4)混悬于0.5ml氯仿。在室温将所述混悬 液搅拌4周。所述混悬液中存在的固体由氯仿溶剂合物组成。

甲苯溶剂合物的形成

将0.206g化合物I(多晶型4)混悬于1.20ml甲苯。在室温将所述混悬液 搅拌4周。通过真空抽滤分离存在于所述混悬液中的固体并在室温在减压下 干燥过夜。

分析方法和操作条件

X射线粉末衍射(XRPD)

所有的X射线粉末衍射均施用Stoe Stadi-P透射衍射仪使用CuK_α1辐射进 行。对于室温粉末衍射使用线性位置灵敏探测器，而对于温度分辨的XRPD， 使用图像板(image plate)位置灵敏探测器(IP-PSDs)。除非另有说明，X射线粉 末衍射在室温进行。干燥样品在平坦制备中测试，而混悬液在石英玻璃毛细 管中测试。用WinXPOW V1.1软件评价所测得的数据，并绘图。化合物I的 相1、2、3和4以及氯仿溶剂合物、甲苯溶剂合物和1，2-二氯苯溶剂合物所 观察到的X射线粉末衍射图显示于图1至7中。其2θ角以°(度)表示，且特 征反射的相对强度如上面所说明，其中反射的相对强度若大于最强反射的 75％或其自身就是最强反射则用“强”表示，若在最强反射的20％和75％之间 则用“中”表示。

温度分辨的X射线粉末衍射表明，化合物I的相1、2、3和4熔化时不 先发生固-固相变。

差示扫描热量法(DSC)

所有DSC测量均使用Mettler DSC822e(设备组件(module) DSC822e/700/109/414935/0025)进行。若未指出不同，则使用具有密封盖和孔 的40μl铝坩埚。所有的测量均在50mL/分钟的氮气流下进行。加热速率为 10℃/分钟，除非另有指出。用铟参照物的熔化峰来校准温度和热流。用STARe  V6.1软件评价所测得的数据。

在DSC实验中加热化合物I的所有四种多晶型1、2、3和4时，观察到 它们熔化时不先发生固-固相变。下列熔点通过以10℃/分钟的加热速率将相 1、2、3和4的样品加热至高于熔点的温度得到。

动态蒸气吸附(DVS)

水气吸附/解吸等温线用来自Surface Measurement Systems的DVS-1记 录。在25℃运行两次循环，其中相对湿度逐步增加并且接下来再次减少， 测量样品的重量。用DVSWin V.2.15软件评价数据。用化合物I的相1、2、 3和4的样品测定了下列吸水量(质量百分比)，其为相对湿度的函数。

拉曼光谱

用配有1.5W NIR-激光(Nd:YAG；λ＝1064nm)和氮冷却的D418-T NIR-检 测器的FT-拉曼光谱仪(RFS100/S，Bruker)记录拉曼光谱。用OPUS V.4.2软 件评价所述光谱，并绘图。所观察到化合物I的相1、2、3和4的光谱显示 于图8至19。特征性拉曼信号的波数(单位为cm^-1)如上面所说明。

晶体结构

通过X射线单晶结构分析确定化合物I的相1、3和4的晶体结构。在室 温用配有SMART APEX面探测器以及钼K_α旋转阳极发生器的Bruker/AXS 三圆衍射仪收集单晶体X射线衍射数据，在50kV/120mA操作并调节至0.5×5 mm²的细聚焦。相1和3结晶在单斜晶空间群P2₁/c中，且不对称单元中含一 个分子；而相4结晶在三斜晶空间群P-1中，且不对称单元中也含一个分子。 通过X射线粉末衍射图式的标定确定相3的晶胞(在室温测量)。所述晶胞的 数据在表1中给出。

表1.化合物I的多晶型1、2、3和4的晶胞

(1)计算值

熟化实验

通过在0℃至80℃的温度区间的熟化实验(浆体转化)，研究了化合物I 的多晶型的相对稳定性。

熟化实验(a)至(d)在具体条件下进行，起始于多晶型1和4的1∶1混合物。

(a)将相混合物混悬于乙醇。在60℃将所述混悬液搅拌2天后，通过真 空抽滤迅速分离该固体。

(b)将相混合物混悬于乙酸丁酯。在60℃将所述混悬液搅拌2天后，通 过真空抽滤迅速分离该固体。

(c)将相混合物混悬于1-戊醇。在80℃将所述混悬液搅拌4小时后，通 过真空抽滤迅速分离该固体。

(d)将相混合物混悬于1-辛醇。在80℃将所述混悬液搅拌4小时后，通 过真空抽滤迅速分离该固体。

在全部熟化实验(a)至(d)中，该固体完全转化为相1。

熟化实验(e)至(p)通过在具体条件下搅拌所述混悬液以及通过真空抽滤 分离该固体而进行，其起始于多晶型4。

(e)0.208g化合物I在1.3ml水/甲醇(1∶1)中的熟化在室温进行4周。7天 后该样品用少量的多晶型1和多晶型2进行种晶。

(f)0.209g化合物I在1.0ml水/乙醇(1∶1)中的熟化在室温进行4周。7天 后该样品用少量的多晶型1和多晶型2进行种晶。

(g)0.238g化合物I在1.4ml丙酮中的熟化在室温进行4周。7天后该样 品用少量的多晶型1和多晶型2进行种晶。

(h)0.218g化合物I在0.9ml甲基乙基酮中的熟化在室温进行4周。7天 后该样品用少量的多晶型1和多晶型2进行种晶。

(i)0.218g化合物I在0.7ml乙酸乙酯中的熟化在室温进行4周。7天后 该样品用少量的多晶型1和多晶型2进行种晶。

(j)0.207g化合物I在0.7ml乙酸丁酯中的熟化在室温进行4周。7天后 该样品用少量的多晶型1和多晶型2进行种晶。

(k)0.204g化合物I在0.7ml四氢呋喃中的熟化在室温进行4周。7天后 该样品用少量的多晶型1和多晶型2进行种晶。

(l)0.208g化合物I在0.4ml 1，4-二烷中的熟化在室温进行4周。7天后 该样品用少量的多晶型1和多晶型2进行种晶。

(m)0.204g化合物I在0.7ml乙腈中的熟化在室温进行4周。7天后该样 品用少量的多晶型1和多晶型2进行种晶。

(o)0.352g化合物I在0.7ml二氯甲烷中的熟化在室温进行4周。7天后 该样品用少量的多晶型1和多晶型2进行种晶。

(p)0.223g化合物I在0.6ml异丁醇中的熟化在室温进行4周。7天后该 样品用少量的多晶型1和多晶型2进行种晶。

熟化实验(e)至(p)均得到纯净的多晶型1。

其他起始于由多晶型1、2和4组成的相混合物的熟化实验，类似地在0 ℃、20℃和40℃进行。所有这些实验均得到纯净的多晶型1。

所进行的熟化实验证明，在所研究的温度范围中，相1是已知的多晶型 中热力学最稳定的。