1-取代芳基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,2-丙二酮类化合物及衍生物

摘要

本发明属于医药技术领域，涉及一种1-取代芳基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮及1-取代芳基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮类化合物的衍生物，其结构如下：

说明书

-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮类化合物的衍生物及其用途 

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种1-取代芳基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮类化合物及1-取代芳基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮类化合物的衍生物及其用途，确切地说，涉及该类化合物及其作为肿瘤细胞增殖抑制剂在制备抗肿瘤的药物方面的应用。 

背景技术

恶性肿瘤是威胁人类健康与生命的严重疾病，在中国为第一致死病因。寻找和发现治疗与预防肿瘤的新药是当前面临的重大课题。 

Combretastatin A-4(CA-4)是从南非柳树中分离得到的顺式二苯乙烯类天然产物，其化学名称为(Z)-2-甲氧基-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)苯酚。CA-4为微管蛋白聚合抑制剂，呈现很强的抑制肿瘤细胞增殖活性，其前药CA-4磷酸盐(CA-4P)已在美国进入三期临床研究阶段。以CA-4为先导化合物设计、合成新的抗肿瘤活性化合物的研究已有大量报道，但多数CA-4类似物存在或活性不够高、或毒性较大、或合成比较复杂等缺点。相关报道参见Pettit G.R.，et al.Experientia，1989，45，209；Nam N.H.Current Medicinal Chemistry，2003，10，1697；Tron G.C.，et al.Journal of Medicinal Chemistry，2006，49(11)，3033-3044. 

1-取代芳基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮类化合物及1-取代芳基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮类化合物的衍生物作为抗肿瘤活性研究目前尚未见报道。 

发明内容

本发明的目的在于设计、合成具有良好抗肿瘤活性的Combretastatin A-4的结构类似物，即1-取代芳基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮类化合物及1-取代芳基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮类化合物的衍生物；所制备的化合物在体内外抗肿瘤活性测试中显现良好的结果。 

本发明的目标产物可用以下结构式来表示： 

X和Y为O、NOH、NOR、NR，R为C₁～C₆烷基 

R₁～R₅各自独立地为氢、甲氧基、羟基、卤素原子、硝基、氨基、乙氧基、一甲氨基、二甲氨基、酰胺基、酯基或苄氧基，或者相邻的两个取代基可以为-OCH₂O-从而构成五元环，或者相邻的两个取代基可以为 -CH＝CH-CH＝CH-从而构成六元环； 

本发明的化合物还包括上述结构式所示衍生物所形成的在药学上可接受的无毒盐及其水合物，这些药学上可接受的无毒盐包括该衍生物与酸所形成的盐。所述的酸可以为盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸的无机酸或选自乙酸、柠檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、苹果酸的有机酸。所述水合物的结晶水数目为0～16中的任意实数。 

本发明优选的部分化合物结构如下： 

化合物1 

1-(4-甲氧基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮 

化合物2 

1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮 

化合物3 

1，3-二(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮 

化合物4 

1-(4-甲氧基-3-苄氧基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮 

化合物5 

1-(3-甲氧基-4-苄氧基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮 

化合物6 

1-(4-氨基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮 

化合物7 

1-(4-甲硫基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮 

化合物8 

1-苯基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮 

化合物9 

1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮 

化合物10 

1-(4-甲氧基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮-2-肟 

化合物11 

1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮-2-肟 

化合物12 

1，3-二(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮-2-肟 

化合物13 

1-(4-甲氧基-3-苄氧基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮-2-肟 

化合物14 

1-(3-甲氧基-4-苄氧基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮-2-肟 

化合物15 

1-(4-甲硫基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮-2-肟 

化合物16 

1-苯基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮-2-肟 

化合物17 

1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮-2-肟 

化合物18 

1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮双肟 

本发明的1-取代芳基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮类化合物(I)可以按照以下反应路线合成得到： 

将2，3-环氧-1-取代芳基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-丙酮类化合物溶于乙醇中，加入1.2当量的KOH，在78℃回流温度下反应0.5h，反应完毕后， 减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，经柱层析分离得到产物1，收率50-70％； 

1-取代芳基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮类化合物具有较好的治疗肿瘤疾病的作用，可用于制备抗肿瘤药物。 

具体实施方式

通过下述实例将有助于理解本发明，但本发明的内容并不限于所举实例。 

本发明所用试剂均为市售，核磁共振谱由AVANCE-400、Bruker ARX-300傅立叶变换核磁共振波谱仪测定，质谱由Bruker Esqure 2000、Shimadzu GCMS-QP5050A型质谱仪测定。 

实施例1：1-(4-甲氧基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮(化合物1)的制备 

将2，3-环氧-1-(4-甲氧基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-丙酮(0.40g，1.16mmol)溶于EtOH中，加入1当量的氢氧化钾(65mg，1.16mmol)，回流反应0.5个小时。反应完毕后，蒸出溶剂，加入适量水用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机层。旋转蒸发仪蒸干溶剂，经柱层析分离纯化得到化合物1，收率为72％；化合物1的结构式、¹H-NMR和MS数据列于下表-1中。 

实施例2：1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮(化合物2)的制备 

除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物2，收率为70％；化合物2的结构式、¹H-NMR和MS数据列于下表-1中。 

实施例3：1，3-二(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮(化合物3)的制备 

除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物3，收率为74％；化合物3的结构式、¹H-NMR和MS数据列于下表-1中。 

实施例4：1-(4-甲氧基-3-苄氧基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮(化合物4)的制备 

除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物4，收率为68％；化合物4的结构式、¹H-NMR和MS数据列于下表-1中。 

实施例5：1-(3-甲氧基-4-苄氧基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮(化合物5)的制备 

除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物5，收率为71％；化合物5的结构式、¹H-NMR和MS数据列于下表-1中。 

实施例6：1-(4-氨基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮(化合物6)的制备 

除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物6，收率为73％；化合物6的结构式、¹H-NMR和MS数据列于下表-1中。 

实施例7：1-(4-甲硫基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮(化合物7)的制备 

除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物7，收率为70％；化合物7结构式、¹H-NMR和MS数据列于下表-1中。 

实施例8：1-苯基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮(化合物8)的制备 

除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物8，收率为74％；化合物8的结构式、¹H-NMR和MS数据列于下表-1中。 

实施例9：1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮(化合物9)的制备 

除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物9，收率为75％；化合物9的结构式、¹H-NMR和MS数据列于下表-1中。 

实施例10：1-(4-甲氧基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮-2-肟(化合物10)的制备 

将1-(4-甲氧基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮(0.2g，0.6mmol)溶于CH₃OH中，加入1.5当量的三乙胺(0.09g，0.9mmol)和2.5当量的盐酸羟胺(96mg，1.5mmol)，回流反应5个小时。反应完毕后加入5％的稀盐酸，将pH值调至6-7，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，分离得到产物(化合物10)，收率65％；化合物10的结构式、¹H-NMR和MS数据列于下表-1中。 

实施例11：1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮-2-肟(化合物11)的制备 

除了使用相应的原料外，以实施例10相同的方法制备化合物11，收率为67％；化合物11的结构式、¹H-NMR和MS数据列于下表-1中。 

实施例12：1，3-二(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮-2-肟(化合物12)的制备 

除了使用相应的原料外，以实施例10相同的方法制备化合物12，收率为63％；化合物12的结构式、¹H-NMR和MS数据列于下表-1中。 

实施例13：1-(4-甲氧基-3-苄氧基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮-2-肟(化合物13)的制备 

除了使用相应的原料外，以实施例10相同的方法制备化合物13，收率为64％；化合物13的结构式、¹H-NMR和MS数据列于下表-1中。 

实施例14：1-(3-甲氧基-4-苄氧基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮-2-肟(化合物14)的制备 

除了使用相应的原料外，以实施例10相同的方法制备化合物14，收率为65％；化合物14的结构式、¹H-NMR和MS数据列于下表-1中。 

实施例15：1-(4-甲硫基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮-2-肟(化合物15)的制备 

除了使用相应的原料外，以实施例10相同的方法制备化合物15，收率为67％；化合物15的结构式、¹H-NMR和MS数据列于下表-1中。 

实施例16：1-苯基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮-2-肟(化合物16)的制备 

除了使用相应的原料外，以实施例10相同的方法制备化合物16，收 率为63％；化合物16的结构式、¹H-NMR和MS数据列于下表-1中。 

实施例17：1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮-2-肟(化合物17)的制备 

除了使用相应的原料外，以实施例10相同的方法制备化合物17，收率为62％；化合物17的结构式、¹H-NMR和MS数据列于下表-1中。 

实施例18：1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮双肟(化合物18)的制备 

将1-(3-氟4-甲氧基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-丙二酮(0.2g，0.55mmol)溶于CH₃OH中，加入1.5当量的三乙胺(0.083g，0.83mmol)和4当量的盐酸羟胺(0.15g，2.2mmol)，回流反应5个小时。反应完毕后加入5％的稀盐酸，将pH值调至6-7，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，分离得到产物(化合物10)，收率57％；化合物18的结构式、¹H-NMR和MS数据列于下表-1中。 

实施例19：本发明的化合物的体外抗肿瘤活性测试 

体外活性测试方法和结果如下：其中，临床常用的抗肿瘤药物顺铂为阳性对照实验组。 

抗肿瘤活性体外筛选试验-1 

筛选方法：四氮唑盐(micoculture tetrozolium，MTT)还原法 

细胞株：人胃癌细胞株SGC cell line 

作用时间：72h 

各化合物对肿瘤生长的抑制率(μg/mL)见表-2。 

抗肿瘤活性体外筛选试验-2 

筛选方法：四氮唑盐(micoculture tetrozolium，MTT)还原法 

细胞株：人口腔表皮样癌细胞株KB cell line 

作用时间：72h 

各化合物对肿瘤生长的抑制率(μg/mL)见表-2。 

抗肿瘤活性体外筛选试验3 

筛选方法：四氮唑盐(micoculture tetrozolium，MTT)还原法 

细胞株：人结肠癌细胞株HT cell line 

作用时间：72h 

各化合物对肿瘤生长的抑制率(μg/mL)见表-2。 

实施例20：本发明的化合物的动物体内抗肿瘤活性测试 

选择体外活性较好的化合物13和化合物16进行了动物体内抗肿瘤活性测试，所用模型为小鼠S-180肉瘤模型，阳性对照药物为临床常用的抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶。 

实验方法：选用18-22克雌性昆明小鼠及生长良好的7-11天的S-180瘤种，将瘤组织制成细胞悬液，接种至小鼠右侧腋部皮下，约1.0-2.0×10⁶细胞/只，接种24小时后随机分笼，腹腔注射给药连续7天。停药后24小时处死动物，称体重、瘤重，计算各组平均瘤重，按如下公式求出肿瘤抑 制率并进行t检验。 

肿瘤抑制率＝[(空白对照组平均瘤重-治疗组平均瘤重)/(空白对照组平均瘤重)]×100％ 

实验结果见表-3。 

实施例21：本发明的化合物的动物体内急性毒性初步测试 

选择动物体内抗肿瘤活性较好的化合物13和化合物16进行了动物体内急性毒性测试。 

选用18-22克雌性昆明小鼠各10只，分别腹腔注射给药化合物13、化合物16各500mg/kg后，出现自发运动抑制，扭体，并对体重增长、摄食量、摄水量的抑制，但未见小鼠死亡。停药数日后，存活动物恢复正常，腹腔给药的LD₅₀值大于500mg/kg。 

表-1 

表-2 

表-3 

本发明并未提及所述化合物的盐及其水合物的相关信息。