一种含甘木通冠心康制剂及其制备方法

摘要

本发明公开了一种含甘木通冠心康制剂及其制备方法。本发明成功建立了采用高效液相色谱法测定甘木通各种制剂黄酮类成分含量的技术方案，基于科学的检测方案，成功进行了质量稳定的改剂型品种的开发，以甘木通的提取物，选择适宜的基质和药物进行配伍并确定精确的配比，提供适宜的工艺条件，制备得到甘木通滴丸剂、颗粒剂和软胶囊剂。本发明填补了现有以甘木通为主要药材治疗冠心病的制剂的技术不足，提供新的生物利用度高、快速释药、快速显效、毒副作用更小、且药物含量高、服用剂量小、服用剂量准确、服用方便、价格低廉、并便于外出携带的冠心康口服制剂。

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及以中药成方冠心康片处方为基础制备 得到的一种药物口服制剂及其制备方法。

背景技术

冠心病(coronary artery heart disease，CHD)是一种最常见的心脏病，是 指因冠状动脉狭窄、供血不足而引起的心肌机能障碍和(或)器质性病变，故 又称缺血性心脏病(IHD)。症状表现胸腔中央发生一种压榨性的疼痛，并可 迁延至颈、颔、手臂、后背及胃部。发作的其他可能症状有眩晕、气促、出汗、 寒颤、恶心及昏厥，严重患者可能因为心力衰竭而死亡。

甘木通(Clematis filamentosa Dunn)为毛莨科铁线莲属植物，药用茎、叶，对 冠心病心绞痛、高血压有突出疗效。研究发现甘木通含黄酮类、糖类、甾体化 合物等成分，其中黄酮类为其主要有效成份。

根据部颁药品标准WS3-B-2759-97中给出的提取工艺制备而成的冠心康 片，是一种具有清热平肝，活血通脉功效，用于治疗肝经有热，肝阳上亢，脉 络瘀阻所致头痛眩晕，胸痹心痛肢体麻木等症，以及高血压冠心病属于肝阳偏 亢脉络瘀阻所致者。经临床验证，质量稳定，疗效确切，是临床用于治疗以上 病症的常用药物制剂。傅锐斌在“冠心康片治疗冠心病心绞痛临床疗效研究” 中，得出结论：冠心康片治疗冠心病心绞痛安全，能有效减少减轻心肌缺血发 作和改善缺血性心电图改变。

以下是药品标准WS3-B-2759-97中给出的提取工艺：【处方】本品为甘木通 经加工制成的糖衣片；【制法】取甘木通叶，切碎，加水煎煮两次，第一次2 小时，第二次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至适量，加入乙醇使含醇量达65～ 70％，静置，滤过，滤液浓缩至稠膏状，加入适量辅料，制粒，干燥，压制成 片，包糖衣，即得。所附冠心康片说明书中对于该产品作如下说明：【性状】本 品为糖衣片，除去糖衣后，显灰棕色；味微涩。【功能与主治】清热平肝，活 血通脉。用于肝经有热，肝阳上亢，脉络瘀阻所致头痛眩晕，胸痹心痛、肢体 麻木等症，以及高血压、冠心病属于肝阳偏亢、脉络瘀阻所致者。【规格】0.18g/ 片(每片相当于原药材1g)【用法与用量】口服，一次2～3片，一日2～3次。 以此处方、工艺为基础制成的其它口服制剂还有胶囊剂，其特点、作用相同。

但是，现有的以甘木通为主要药材经加工制成的糖衣片或胶囊剂(硬胶囊 剂)，溶散较慢，发挥药效较慢，不适合于冠心病等急性发作的病症。而且制剂 的剂型单一，不能根据具体病情和用药成本为患者提供不同剂型的选择不利于 提高患者就医能力和社会的总体医疗水平。

发明内容

本发明的目的在于填补现有治疗冠心病的制剂、特别是以甘木通为主要药 材的药物制剂之技术不足，提供新的生物利用度高、快速释药、快速显效、毒 副作用更小、且药物含量高、服用剂量小、服用剂量准确、服用方便、价格低 廉、并便于外出携带的冠心康口服制剂。

本发明的目的通过以下技术方案予以实现：

本发明提供一种含甘木通冠心康制剂，参照部颁药品标准WS3-B-2759-97 中所述提取工艺制备而成的冠心康片处方，以中药成方冠心康片的提取工艺为 基础，制备得到甘木通的提取物，经大量试验筛选确定配方，并配合优选的滴 丸制备工艺、颗粒制备工艺、软胶囊制备工艺制备得到冠心康滴丸、颗粒剂或 软胶囊剂。

所述含甘木通冠心康制剂的制备方法包括以下步骤：

(1)制备甘木通的提取物；

(2)采用紫外分光光度法或高效液相色谱法测定甘木通的提取物中黄酮类 成分含量；优选采用高效液相色谱法测定；

(3)以所述甘木通的提取物制备滴丸、颗粒剂、软胶囊；

(4)采用紫外分光光度法或高效液相色谱法测定滴丸、颗粒剂、软胶囊中 黄酮类成分含量；优选采用高效液相色谱法测定；

步骤(1)所述甘木通的提取物包括稠膏、干粉或干燥粉末，其制备方法可 参照现有常规技术，优选地，所述甘木通的提取物通过以下方法制备得到：

取甘木通叶加水煎煮或采用体积比浓度为50～90％的乙醇回流或超声或微 波提取得到的滤液经浓缩后加入乙醇使浓缩液含醇量达65～70％，静置后得到 的滤液经浓缩至稠膏状，即得甘木通的提取物稠膏；优选采用体积比浓度70％ 的乙醇回流或超声或微波提取；

或将所述甘木通的提取物稠膏经干燥粉碎得提取物干粉；或将静置后得到 的滤液经减压浓缩得清膏，将清膏进行喷雾干燥得提取物干燥粉末。

具体地，甘木通的提取物稠膏的制备包括以下步骤：

(A)取甘木通叶，切碎，加水煎煮两次，过滤，合并滤液(a)，浓缩至适 量，加入乙醇使浓缩液含醇量达65～70％(体积比浓度)，静置，过滤，得滤液 (b)；

或取甘木通叶，切碎，采用体积比浓度为50～90％乙醇回流提取(或超声 提取或微波提取)，第一次2小时，第二次1小时，滤过，合并滤液得滤液(b)；

(B)将滤液(b)浓缩至稠膏状，即得药物提取物稠膏；

或将所述稠膏经0.1～0.9Mpa、60～90℃条件下干燥，粉碎得提取物干粉；

或将滤液(b)减压浓缩得清膏，将清膏进行喷雾干燥得提取物干燥粉 末，所述喷雾干燥的条件是进风口温度180～230℃，出风口温度85～90℃，进 料速度30～50mL/min。

步骤(3)所述滴丸制备工艺包括以下步骤：

(I)将甘木通的提取物(稠膏、干粉或干燥粉末)和基质混合后加热得到 熔融液和/或乳浊液和/或混悬液；按质量比计，所述甘木通的提取物和基质的比 例为1∶1～1∶9；

所述基质为聚乙二醇(1500、2000、4000、6000、8000、10000、20000)、 硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、 硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体中的一种或两种以上的混合 物。

(II)将步骤(I)制备的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液置于滴丸机的滴 头罐内，通过滴头滴入冷凝剂中；所述滴丸机的滴头温度保持在50～90℃，冷 凝剂的温度保持在-5～40℃；所述冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油或植物油中 的任意一种。

(III)由滴丸机出口将收缩成型的滴丸取出，去掉表面冷凝剂，干燥即得所 述冠心康滴丸。

优选地，基质采用硬脂酸聚烃氧40酯与聚乙二醇的混合物；硬脂酸聚烃氧 40酯∶聚乙二醇质量比例为1∶10；甘木通的提取物与基质的质量比为1∶3；滴制 温度为80℃。

步骤(3)所述所述颗粒剂的制备方法是：将甘木通的提取物(稠膏、干粉 或干燥粉末)与淀粉、糊精和糖粉(蔗糖粉)混合均匀，往混合物中加入润湿 剂制备湿颗粒，湿颗粒在小于60℃的温度下烘干过筛整粒后干燥即得；所述甘 木通的提取物与淀粉、糊精和糖粉的质量比例为1∶500～1000∶1500～3000∶ 700～900。所述润湿剂优选采用体积比浓度为80～90％的乙醇。

步骤(3)所述软胶囊剂的制备方法是：按照甘木通提取物与基质的质量 比为1∶1.2的比例混合，往混合物中加入防腐剂(适量，优选的加入量为混合 物总质量的0.1％左右)后经胶体磨混合，所得内容物混悬液，与明胶胶带经旋 转扎囊机压制、干燥得软胶囊；所述基质的组成为：PEG400∶甘油∶PEG 6000∶ 水＝100∶10∶2∶10(质量比)；软胶囊剂的囊壳组成为干明胶∶甘油∶水＝1∶0.4∶1 (质量比)。所述干燥条件为在28±2℃、相对湿度为50％±5％的条件下干燥 20h。

步骤(2)或步骤(4)所述采用紫外分光光度法测定甘木通的提取物中黄 酮类成分含量或者冠心康滴丸、颗粒剂、软胶囊中黄酮类成分含量的方法包括 下列步骤：

(1)对照品溶液的制备：精密称取在120℃减压干燥至恒重的芦丁对照品 200mg，置100mL量瓶中，加体积比浓度为50％乙醇70mL，置50℃水浴上微 热使溶解，放冷，加体积比浓度为50％的乙醇至刻度，摇匀，精密吸取10mL， 置100mL量瓶中，加水至刻度，摇匀，即得对照品溶液；

(2)标准曲线的制备：精密量取对照品溶液1.0mL，2.0mL，3.0mL，4.0mL， 5.0mL与6.0mL，分别置25mL量瓶中，各加水至6mL，加5％亚硝酸钠溶液1mL， 使混匀，放置6分钟，加10％硝酸铝溶液1mL，摇匀，放置6分钟，加氢氧化 钠试液10mL，再加水至刻度，摇匀，放置15分钟，照分光光度法(中国药典 2010年版一部附录VB)，在510nm的波长处测定吸收度，以吸收度为纵坐标， 浓度为横坐标，绘制标准曲线；

(3)测定：取样品内容物约0.5g，置于50mL量瓶中，加体积比浓度为50％ 的乙醇适量，超声30min使充分溶解，放冷并加50％乙醇至刻度，过滤，精密 移取续滤液2mL于25mL量瓶中，照标准曲线制备项下的方法，自“加水至6mL” 起依法测定吸收度，从标准曲线上读出供试品溶液中芦丁的含量，计算，即得。

步骤(2)或步骤(4)所述采用高效液相色谱法测定甘木通的提取物中黄 酮类成分含量或者冠心康滴丸、颗粒剂、软胶囊中黄酮类成分含量的方法包括 下列步骤：

(1)供试品溶液的制备：取内容物约1～50.0g，精密称定，置具塞锥形瓶 中，精密加入体积比浓度为30～80％乙醇5～500mL，称定重量，加热回流0.5～ 3.5h，放冷，再称定重量，用体积比浓度为30～80％乙醇补足减失重量，摇匀， 滤过，重复提取1～5次，合并提取液，减压浓缩至无醇味，用水稀释至5～150mL， 每次加入石油醚(60～90℃)5～150mL萃取2～5次，石油醚液弃去；水层继 续用5～150mL乙酸乙酯萃取2～5次，合并乙酸乙酯液并减压蒸干，残渣加甲 醇溶解并定容至10～250mL，过0.22～0.45μm微孔滤膜，即得供试品溶液。

(2)内标溶液制备：精密称取山柰素对照品适量，用甲醇配制成每1mL 含5～110μg的对照品溶液；

(3)测定：色谱条件为色谱柱：C18(Φ4.6mmX250mm，5μm)柱；流 速：0.1～1.5mL/min，柱温：20～50℃；检测波长：200～400nm；进样量： 1～20μL；流动相：乙腈(A)-0.1％冰乙酸水溶液(B)，采用梯度洗脱：A相梯 度：0～15min，13％；15～30min，13％→17％；30～50min，17％→22％； 50～60min，22％→27％；60～75min，27％→37％。

优选的检测波长为326nm、254nm或370nm。

与现有技术相比较，本发明具有以下有益效果：

1、本发明不仅首次提供了新的冠心康滴丸剂、颗粒剂、软胶囊剂，并全 部建立了通过测定黄酮类成份的含量进行定性和/或定量分析检测的方法。甘木 通药材主要含黄酮类成分，现有甘木通中黄酮类成分的黄酮类成分检测方法主 要采用紫外分光光度法。紫外分光光度法与高效液相色谱法比，专属性差，不 能准确反映甘木通黄酮类具体某成分的含量。本发明经过大量实验研究和分析 总结，成功建立了采用高效液相色谱法测定甘木通各种制剂黄酮类成分含量的 技术方案，获得较好的专属性、准确度、精密度、重复性、稳定性、测定范围 以及耐用性，基于本发明科学的检测方案，成功进行了质量稳定的改剂型品种 的开发，为冠心康的临床用药提供新的重要的选择，克服了长久以来冠心康剂 型单一、剂型与临床应用不相适应的技术瓶颈。

2、本发明选择适宜的基质和药物进行配伍并确定精确的配比，提供适宜 的工艺条件，制备得到甘木通滴丸剂、颗粒剂和软胶囊剂。所述滴丸剂中药物 呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中、药物的总表面积增大的优越性，结合 亲水性的基质，发挥对药物的良好润湿作用，使药物迅速溶散成微粒或溶液， 保证较快的药物溶解和吸收速度，从而提高了生物利用度，发挥药物的高效、 速效作用。针对临床应用的病症来说，甘木通滴丸剂的给药方式与现有剂型相 比，取得了显著的进步，可采用口服和舌下给药，与唾液接触即迅速溶化，并 由口腔粘膜及舌下静脉丛吸收，不仅起效快，而且不受进食的影响，即饭前饭 后均可含化服用。尤其是舌下给药方式，能使药物有效成分通过舌下静脉丛吸 收入血，或与口腔粘膜表面充分接触，通过粘膜上皮细胞吸收，直接进入循环 系统，可避免首过效应，具有起效迅速、生物利用度高、副作用小、用药方便 等优点。所述甘木通颗粒剂与现有的片剂和硬胶囊剂相比较，具有溶散迅速， 发挥药效较快的优点，而且制备工艺简单，适合于工业化生产；本发明提供了 新的冠心康软胶囊剂，药物以混悬、乳液的形式分散在基质中，比片剂起效快， 更加适用于冠心病的临床用药特点。

附图说明

图1鉴别项下石油醚部位TLC指纹图；

图2鉴别项下乙酸乙酯部位TLC指纹图谱；

图3甘木通药材HPLC色谱图；

图4甘木通药材紫外吸收图；

图5鉴别项下乙酸乙酯部位TLC指纹图谱(254nm)；

图6鉴别项下乙酸乙酯部位TLC指纹图谱(碘蒸气熏蒸)；

图7对照品山萘素HPLC图；

图8本发明制剂样品HPLC图；

图9芦丁紫外吸收图；

图10本发明制剂样品紫外吸收图。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施例详细说明本发明。

实施例1水提醇沉法制备甘木通药物提取物

甘木通叶及茎5kg，切碎，加水煎煮两次，第一次加入水量为15倍(质量 倍数)药材量，煎煮2小时；第二次加入水量为10倍药材量，煎煮1小时，滤 过，合并滤液，浓缩至适量，加入体积比浓度为95％的乙醇使含醇量达65～70 ％(体积比浓度)，静置，滤过，滤液浓缩至稠膏(密度为1.35～1.40，80℃测)， 将稠膏经0.1～0.9Mpa，60～90℃条件下干燥，粉碎，即得258克干粉。

实施例2醇提法制备甘木通药物提取物

(1)取甘木通叶及茎5kg 3份，切碎，分别加入体积比浓度为70％、80％、 90％的乙醇回流提取，提取两次，第一次2小时(加入醇的质量为12倍药材质 量)，第二次1小时(加入醇量为10倍药材量)，滤过，合并滤液，减压浓缩至 稠膏(密度为1.35～1.40，80℃测)，将稠膏经0.1Mpa、60℃条件下干燥，粉碎， 即得干膏粉量，干膏粉除以药材量得干膏率。结果见表1。

(2)取甘木通叶及茎50g 3份，切碎，分别加入体积比浓度为70％、80％、 90％乙醇回流提取，提取两次，第一次2小时(加入醇量为12倍药材量)，第二 次1小时(加入醇量为10倍药材量)，滤过，合并滤液，不同浓度乙醇提取液 均定容于1500mL，吸取1mL，采用紫外分光光度法进行黄酮类成分含量测定：

对照品溶液的制备：精密称取在120℃减压干燥至恒重的芦丁对照品 200mg，置100mL量瓶中，加50％乙醇70ml，置水浴上微热使溶解，放冷，加 50％乙醇至刻度，摇匀，精密吸取10mL，置100mL量瓶中，加水至刻度，摇匀， 即得。

标准曲线的制备：精密量取对照品溶液1.0mL，2.0mL，3.0mL，4.0mL，5.0mL 与6.0mL，分别置25mL量瓶中，各加水至6mL，加5％亚硝酸钠溶液1mL，使 混匀，放置6分钟，加10％硝酸铝溶液1mL，摇匀，放置6分钟，加氢氧化钠 试液10mL，再加水至刻度，摇匀，放置15分钟，照分光光度法(中国药典2010 年版一部附录VB)，在510nm的波长处测定吸收度，以吸收度为纵坐标，浓度 为横坐标，绘制标准曲线。

测定法：取样品内容物约0.5g，精密称定，置于50mL量瓶中，加50％乙 醇适量，超声30min使充分溶解，放冷并加50％乙醇至刻度，过滤，精密移取 续滤液2mL于25mL量瓶中，照标准曲线制备项下的方法，自“加水至6mL” 起依法测定吸收度，从标准曲线上读出供试品溶液中芦丁的含量，计算，即得。 结果见表1所示。结果表明70％乙醇提取的总黄酮含量(总黄酮的含量等于干 膏含量乘以出膏率)较高，且经济成本较低。

表1甘木通药材提取物工艺结果

实施例3微波法制备甘木通提取物

甘木通叶及茎5kg，切碎，加入8～20倍量(质量倍数)体积比浓度为70％ 乙醇微波提取3次，第一次功率560～500w，提取时间10～20min；第二次功率 500～400w，提取时间10～20min；第三次功率400～350w，提取时间10～20min。 合并提取液，减压浓缩至清膏(密度1.08～1.15，70℃)，进行喷雾干燥，进风 口温度180～230℃，出风口温度85～90℃，进料速度30～50mL/min，加入1％ 微粉硅胶，10～15％的可溶性淀粉，得甘木通提取物的干燥粉末。

实施例4超声法制备甘木通提取物

甘木通叶及茎5kg，切碎，加入15倍量70％乙醇超声提取3次，第一次功 率1000w，提取时间30min；第二次功率1000w，提取时间30min；第三次功率 600w，提取时间30min。合并提取液，减压浓缩至清膏(密度1.08～1.15，70 ℃)，进行喷雾干燥，进风口温度180～230℃，出风口温度85～90℃，进料速 度30～50mL/min，加入1％微粉硅胶，10～15％的可溶性淀粉，得甘木通提取物 的干燥粉末。

实施例5冠心康滴丸剂的制备实验(单一基质的实验)

(1)制备药物提取物；

(1)药物提取物的制备：以g或kg为单位，按照质量份计，取甘木通叶， 切碎，加水煎煮两次，第一次煎煮2小时(每次煎煮加入水的质量为8～20倍 药材质量)，第二次1小时(每次煎煮加入水的质量为8～20倍药材质量)，过 滤，合并滤液(A)，浓缩至适量，加入乙醇(浓度不做严格限定)使浓缩液含 醇量达65～70％(体积比浓度)，静置(优选的静置时间可超过24小时)，过滤， 滤液(B)浓缩至稠膏状(密度为1.35～1.40，80℃测)，即得药物提取物。

或将上述稠膏经0.1～0.9Mpa、60～90℃条件下干燥，粉碎，即得干粉。或

将滤液(B)减压浓缩至清膏(密度1.08～1.15，70℃)，进行喷雾干燥得 干燥粉末。所述喷雾干燥的条件是进风口温度180～230℃，出风口温度85～90 ℃，进料速度30～50mL/min。

或者以g或kg为单位，按照质量份计，取甘木通叶，切碎，加入50～90 ％乙醇，回流提取，或超声提取，或微波提取，第一次2小时，第二次1小时， 滤过，合并滤液(B)，减压或常压浓缩至稠膏状(密度为1.35～1.40，80℃测)， 即得药物提取物，稠膏含水量15～20％；

或将所得稠膏经0.1～0.9Mpa、60～90℃条件下干燥，粉碎，即得干粉。或 将滤液(B)减压浓缩至清膏(密度1.08～1.15，70℃)，进行喷雾干燥， 进风口温度180～230℃，出风口温度85～90℃，进料速度30～50ml/min，加入 1％(质量比)微粉硅胶，10～15％(质量比)的可溶性淀粉，得干燥粉末。

(2)将药物的提取物(稠膏、干粉或干燥粉末)和基质按比例混合后置于 加热容器内边搅拌边加热，直至得到含有药物提取物和基质的熔融液和/或乳浊 液和/或混悬液备用；如果提取物是稠膏状(含水量15～20％)，则与基质直接于 80℃边搅拌边加热，混匀，直至得到含有药物提取物和基质的熔融液和/或乳浊 液和/或混悬液备用；

如果提取物是粉末，首先将基质于80℃边搅拌边加热，直至得到熔融的基 质；往提取物粉末中加入适量PEG400或PEG600，使其与相同稠膏量的黄酮含 量(参照实施例1的检测方法)相同，再将其与熔融的基质混合均匀；

或将提取物粉末在搅拌状态下，逐步少量加入到熔融的基质中，混合均匀。 三种状态加入，每粒滴丸含黄酮量应相同。

药物提取物与基质配比：药物(粉末)与不同基质在不同质量比条件下实验， 但在此实施例不能赘述实验结果，给出质量比为1∶1、1∶3、1∶9的实验结果用于 说明本发明。基质分别选自聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚 乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烃 氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、 硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶、聚乙烯吡咯烷酮等可药用载体相配合；

(3)采用滴丸机(可采用型号DWJ-2000S5的滴丸机或者类似的产品)，调 整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在50～90℃，冷凝 剂的温度冷却并保持在-5～40℃，将含有药物提取物和基质的熔融液和/或乳浊 液和/或混悬液中，在与滴头温度相近的温度条件下经充分搅拌使均匀，保温， 置于滴丸机的滴头罐内，通过滴头滴入冷凝剂中；所述冷凝剂可以是液体石蜡、 甲基硅油或植物油中的任意一种。由滴丸机出口将收缩成型的滴丸取出，去掉 表面冷凝剂，干燥即得所述冠心康滴丸。结果见表2～4所示。

表2药物干粉与单一基质的组合实验(药物干粉∶基质＝1∶1)

表3药物干粉与单一基质的组合实验(药物干粉∶基质＝1∶3)

表4药物干粉与单一基质的组合实验(药物干粉∶基质＝1∶9)

附注：表中的硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。 “+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。

实施例6冠心康滴丸剂的制备(混合基质的试验)

其他步骤和实验方法同实施例5；采用的基质为：聚乙二醇(1500、2000、4000、 6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、甲 基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、聚乙烯吡咯烷酮、 虫胶等可药用载体中的任意两种或两种以上，按1∶1～1∶10配比配成混合基质， 调整丸剂的硬度、溶出时限、外观等考察指标，以确定为最佳配比。配比：以g 或kg为单位，按质量份计，药物提取物∶基质＝1∶1～1∶9，制得各种不同规格的冠 心康滴丸。

滴丸制剂处方筛选：通过前期大量实验总结分析结合单因素分析实验结果， 选取影响丸剂成品质量的四个主要因素：药物提取物与基质配比(三水平为1∶1、 1∶3、1∶9)；基质种类(硬脂酸聚烃氧40酯∶聚乙二醇；泊洛沙姆∶聚乙二醇；羧 甲基淀粉钠∶聚乙二醇)；基质比例(1∶1、1∶5、1∶10)；滴制温度(70℃、80℃、 90℃)，进行四因素三水平正交试验，因素水平表见表5所示。按正交表L9(34) 安排9次试验。将基质置水浴锅或油浴锅上熔融后，加入规定比例的药物提取 物粉末，混匀，以二甲基硅油为冷却剂(冷却温度为10℃)，在规定温度下滴制、 冷却，滤除滴丸表面残留的冷却剂，即得样品。

按《中国药典》2010年版二部附录X A方法，测定每次实验样品的溶散时 限；任取20丸，称重，求出变异系数；并用10分制对其包括成型性、圆整度、 硬度在内的外观质量评分。丸重变异系数(Y1)越小越好，将6.2定为100分， 其余各项按公式Y1′＝106.2-Y1评出分数。溶散时限Y2越短越好，将15.0 min定为100分，其余各项按公式Y2′＝115.0-Y2评出分数。外观质量Y39 分定为100分，其余各项按公式Y3′＝100Y3/9评出分数。根据3个指标的 权重，将权重系数定为3∶3∶4，得到综合评分。结果见表6所示，方差分析 见表7。

表5L₉(3⁴)因素水平表

表6正交试验结果表

表7方差分析结果表

结果分析：从直观分析可知，影响滴丸剂质量的因素顺序为：基质种类＞ 药物与基质配比＞基质比例＞滴制温度，最佳配比的处方为A₂B₁C₃D₂。方差分析 结果表明，因素A和B对试验结果有显著影响，因素C与D对结果无明显影响， 最佳条件A₂B₁C₃D₂。即基质采用硬脂酸聚烃氧40酯与聚乙二醇的混合物；硬脂酸 聚烃氧40酯∶聚乙二醇质量比例为1∶10；甘木通的提取物与基质的质量比为 1∶3，，滴制温度为80℃。

冠心康滴丸剂的制备工艺的验证实验

为确定上述工艺的优劣和稳定性，根据实施例6所筛选的最佳条件进行验， 验证结果见表8所示。由表8可见，验证试验结果与正交试验优选结果吻合， 说明正交试验选出的工艺条件合理，工艺条件稳定可行。

表8工艺验证实验

实施例7冠心康滴丸剂的制备及检测

(一)制备

如实施例5所述，取甘木通叶，切碎，加水煎煮两次，第一次2小时，第 二次1小时(每次煎煮加入水的质量为8～20倍药材质量)，滤过，合并滤液， 浓缩至适量，加入乙醇使含醇量达65～70％，静置，滤过，滤液浓缩至稠膏状， 稠膏减压干燥，粉碎成干粉，加入适量的基质，按滴制法制备滴丸剂。所述滴 丸为棕色，气香，味微涩；符合滴丸剂项下有关的各项规定(中国药典2010年 版一部附录IK)。密封贮藏。

(二)检测

(1)取本品15丸，研细，加乙醇20mL，超声30分钟，滤过，滤液浓缩至约 1mL，作为供试品溶液。另取甘木通对照药材3g，加水100mL，煎煮1小时，滤 过，滤液浓缩至稠膏状，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(附录VIB) 试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯- 丁酮-甲酸(5∶3∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm) 下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光 斑点。

(2)取本品15丸，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入80％乙醇50mL， 称定重量，加热回流1.5h，放冷，再称定重量，用80％乙醇补足减失重量，摇 匀，滤过，滤液减压浓缩至无醇味，用水稀释至15mL，每次加入石油醚(60～ 90℃)15mL萃取2次，合并石油醚部位，合并石油醚液并蒸干，残渣加石油 醚定容至10mL；水层继续用15mL乙酸乙酯萃取2次，合并乙酸乙酯液并减压 蒸干，残渣加乙酸乙酯定容至10mL，分别为供试品石油醚部位和乙酸乙酯部位。

分别精密吸取石油醚部位、乙酸乙酯供试品溶液4μL，点于两块硅胶G板 上，分别以石油醚∶甲醇(9∶1)和氯仿∶甲醇(9∶1)为展开剂展开，两块板分 别在365nm、254nm、碘蒸气熏蒸下观察，在相同部位有相同颜色的斑点，参 见说明书附图1～6所示。

(3)取含量测定项下供试品溶液、对照品溶液，分别精密量取对照品，样 品溶液2mL于10mL量瓶中，加5％亚硝酸钠溶液0.3mL，摇匀，放置6min， 加10％硝酸铝溶液0.3mL，摇匀，放置6min，再加4％氢氧化钠试液4mL，50％乙 醇定容。放置15min后分别以用50％乙醇定容不显色的对照品、样品为空白， 在400～700nm间进行波谱扫描，对照品与样品均在510nm处有最大吸收，参见 说明书附图9～10所示。

(三)含量测定

参照紫外分光光度法(中国药典2010年版一部附录VA)测定。

对照品溶液的制备：精密称取在120℃减压干燥至恒重的芦丁对照品200mg， 置100mL量瓶中，加50％乙醇70mL，置水浴上微热使溶解，放冷，加50％乙醇至 刻度，摇匀，精密吸取10mL，置100mL量瓶中，加水至刻度，摇匀，即得。

标准曲线的制备：精密量取对照品溶液1.0mL，2.0mL，3.0mL，4.0mL，5.0mL 与6.0mL，分别置25mL量瓶中，各加水至6mL，加5％亚硝酸钠溶液1mL，使混 匀，放置6分钟，加10％硝酸铝溶液1mL，摇匀，放置6分钟，加氢氧化钠试液 10mL，再加水至刻度，摇匀，放置15分钟，照分光光度法(中国药典2010年 版一部附录VA)，在510nm的波长处测定吸收度，以吸收度为纵坐标，浓度为 横坐标，绘制标准曲线。

测定法：取样品内容物约0.5g，精密称定，置于50mL量瓶中，加50％乙醇 适量，超声30min使充分溶解，放冷并加50％乙醇至刻度，过滤，精密移取续滤 液2mL于25mL量瓶中，照标准曲线制备项下的方法，自“加水至6mL”起依法 测定吸收度，从标准曲线上读出供试品溶液中芦丁的含量，计算，即得。经测 定，本品每丸含总黄酮不少于0.1mg。

采用本技术领域常规方法进行临床应用实验，实验证明，本发明冠心康滴 丸每丸重25mg(每3丸相当于原药材1g)口服或舌下含服，一次10丸，一日2～ 3次，滴丸与唾液接触即迅速溶化，并由口腔粘膜及舌下静脉丛吸收，不仅起效 快，而且不受进食的影响，饭前饭后均可含化服用。尤其是舌下给药方式，药 物有效成分通过舌下静脉丛吸收入血，或与口腔粘膜表面充分接触，通过粘膜 上皮细胞吸收，直接进入循环系统，可避免首过效应，具有起效迅速、生物利 用度高、副作用小、用药方便等优点。甘木通滴丸具有清热平肝、活血通脉的 作用，用于肝经有热，肝阳上亢，脉络瘀阻所致头痛眩晕，胸痹心痛、肢体麻 木等症，以及高血压、冠心病属于肝阳偏亢、脉络瘀阻所致者。

实施例8冠心康颗粒剂的制备

(一)制备

甘木通药物提取物的制备方法同实施例5。取甘木通药物提取物g，加入淀 粉750g、糊精750g和糖粉1500g，混合均匀后加入适量体积比浓度为80％乙醇 为润湿剂，过16目筛制备湿颗粒，湿颗粒在小于60℃的温度下烘干30min，16 目筛整粒后干燥，干颗粒包装即得所述冠心康颗粒剂(每袋5g，每袋相当于原 药材1克；或每袋10g，每袋相当于原药材1克)；棕色的颗粒；气香，味微涩； 符合颗粒剂项下有关的各项规定(中国药典2010年版一部附录IC)。

(二)检测

(1)取本品3袋，研细，加乙醇20mL，超声30分钟，滤过，滤液浓缩至约 1mL，作为供试品溶液。另取甘木通对照药材3g，加水100mL，煎煮1小时，滤 过，滤液浓缩至稠膏状，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2010 年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G 薄层板上，以醋酸乙酯-丁酮-甲酸(5∶3∶1)为展开剂，展开，取出，晾干， 置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上， 显相同颜色的荧光斑点。

(2)取本品3袋，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入80％乙醇50mL， 称定重量，加热回流1.5h，放冷，再称定重量，用80％乙醇补足减失重量，摇 匀，滤过，滤液减压浓缩至无醇味，用水稀释至15mL，每次加入石油醚(60～ 90℃)15mL萃取2次，合并石油醚部位，合并石油醚液并蒸干，残渣加石油 醚定容至10mL；水层继续用15mL乙酸乙酯萃取2次，合并乙酸乙酯液并减压 蒸干，残渣加乙酸乙酯定容至10mL，分别为供试品石油醚部位和乙酸乙酯部位。

分别精密吸取石油醚部位、乙酸乙酯供试品溶液4μL，点于两块硅胶G板 上，分别以石油醚∶甲醇(9∶1)和氯仿∶甲醇(9∶1)为展开剂展开，两块板分 别在365nm、254nm、碘蒸气熏蒸下观察，在相同部位有相同颜色的斑点，参 见说明书附图1～6所示。

(3)取含量测定项下供试品溶液、对照品溶液，分别精密量取对照品，样 品溶液2mL于10mL量瓶中，加5％亚硝酸钠溶液0.3mL，摇匀，放置6min， 加10％硝酸铝溶液0.3mL，摇匀，放置6min，再加4％氢氧化钠试液4mL，50％乙 醇定容。放置15min后分别以用50％乙醇定容不显色的对照品、样品为空白， 在400～700nm间进行波谱扫描，对照品与样品均在510nm处有最大吸收。

(三)含量测定

参照紫外分光光度法(中国药典2010年版一部附录VA)测定。

对照品溶液的制备：精密称取在120℃减压干燥至恒重的芦丁对照品 200mg，置100mL量瓶中，加50％乙醇70mL，置水浴上微热使溶解，放冷，加50％ 乙醇至刻度，摇匀，精密吸取10mL，置100mL量瓶中，加水至刻度，摇匀，即 得。

标准曲线的制备：精密量取对照品溶液1.0mL，2.0mL，3.0mL，4.0mL，5.0mL 与6.0mL，分别置25mL量瓶中，各加水至6mL，加5％亚硝酸钠溶液1mL，使混 匀，放置6分钟，加10％硝酸铝溶液1mL，摇匀，放置6分钟，加氢氧化钠试液 10mL，再加水至刻度，摇匀，放置15分钟，照分光光度法(中国药典2010年 版一部附录VA)，在510nm的波长处测定吸收度，以吸收度为纵坐标，浓度为 横坐标，绘制标准曲线。

测定法：取样品1袋内容物，精密称定，置于50mL量瓶中，加50％乙醇适 量，超声30min使充分溶解，放冷并加50％乙醇至刻度，过滤，精密移取续滤液 2mL于25mL量瓶中，照标准曲线制备项下的方法，自“加水至6mL”起依法测 定吸收度，从标准曲线上读出供试品溶液中芦丁的含量，计算，即得。经测定， 本品每袋含总黄酮不少于0.3mg。

实验证明，本发明冠心康颗粒剂每袋重10g或5g。(每袋相当于原药材1克) 每丸重25mg(每3丸相当于原药材1g)，口服，，一次，2～3袋，一日2～3次， 具有清热平肝、活血通脉的作用。用于肝经有热，肝阳上亢，脉络瘀阻所致头 痛眩晕，胸痹心痛、肢体麻木等症，以及高血压、冠心病属于肝阳偏亢、脉络 瘀阻所致者。

实施例9冠心康软胶囊的制备

(一)制备

甘木通药物提取物的制备同实施例5，取甘木通叶，切碎，加水煎煮两次， 第一次2小时，第二次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至适量，加入乙醇使含 醇量达65～70％，静置，滤过，滤液浓缩至稠膏状，稠膏加入适量辅料，按软 胶囊剂制备方法压制成软胶囊，干燥，包装即得。

A基质的组成：PEG400∶甘油∶PEG 6000∶水＝100∶10∶2∶10(质量比)； 药物∶基质的质量比为1∶1.2；囊壳的组成为干明胶∶甘油∶水＝1∶0.4∶1(质 量比)；干燥条件为在(28±2)℃、相对湿度50％±5％条件下干燥20h。

B工艺：将处方量的PEG400和PEG6000混合，加入所述甘木通药物提取物、 防腐剂尼泊金乙酯(混合物总质量的0.1％)后经胶体磨混合，所得内容物混悬 液，与明胶胶带经旋转扎囊机压制软胶囊。干燥、检验、包装得软胶囊剂成品。 椭圆形或圆形，棕色的颗粒；气香，味微涩；

(二)检测

(1)取本品5粒内容物，加乙醇20mL，超声30分钟，滤过，滤液浓缩至约 1mL，作为供试品溶液。另取甘木通对照药材3g，加水100mL，煎煮1小时，滤 过，滤液浓缩至稠膏状，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(附录VI B) 试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯- 丁酮-甲酸(5∶3∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm) 下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光 斑点。

(2)取本品5粒内容物，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入80％乙醇 50mL，称定重量，加热回流1.5h，放冷，再称定重量，用80％乙醇补足减失重 量，摇匀，滤过，滤液减压浓缩至无醇味，用水稀释至15mL，每次加入石油醚 (60～90℃)15mL萃取2次，合并石油醚部位，合并石油醚液并蒸干，残渣 加石油醚定容至10mL；水层继续用15mL乙酸乙酯萃取2次，合并乙酸乙酯液 并减压蒸干，残渣加乙酸乙酯定容至10mL，分别为供试品石油醚部位和乙酸乙 酯部位。

分别精密吸取石油醚部位、乙酸乙酯供试品溶液4μL，点于两块硅胶G板 上，分别以石油醚∶甲醇(9∶1)和氯仿∶甲醇(9∶1)为展开剂展开，两块板分 别在365nm、254nm、碘蒸气熏蒸下观察，在相同部位有相同颜色的斑点，参 见说明书附图1～6所示。

(3)取含量测定项下供试品溶液、对照品溶液，分别精密量取对照品，样 品溶液2mL于10mL量瓶中，加5％亚硝酸钠溶液0.3mL，摇匀，放置6min， 加10％硝酸铝溶液0.3mL，摇匀，放置6min，再加4％氢氧化钠试液4mL，50％乙 醇定容。放置15min后分别以用50％乙醇定容不显色的对照品、样品为空白， 在400～700nm间进行波谱扫描，对照品与样品均在510nm处有最大吸收。

(三)含量测定：参照紫外分光光度法(中国药典2010年版一部附录VA)测定。

对照品溶液的制备：精密称取在120℃减压干燥至恒重的芦丁对照品 200mg，置100mL量瓶中，加50％乙醇70mL，置水浴上微热使溶解，放冷，加50％ 乙醇至刻度，摇匀，精密吸取10mL，置100mL量瓶中，加水至刻度，摇匀，即 得。

标准曲线的制备：精密量取对照品溶液1.0mL，2.0mL，3.0mL，4.0mL，5.0mL 与6.0mL，分别置25mL量瓶中，各加水至6mL，加5％亚硝酸钠溶液1mL，使混 匀，放置6分钟，加10％硝酸铝溶液1mL，摇匀，放置6分钟，加氢氧化钠试液 10mL，再加水至刻度，摇匀，放置15分钟，照分光光度法(中国药典2010年 版一部附录VA)，在510nm的波长处测定吸收度，以吸收度为纵坐标，浓度为 横坐标，绘制标准曲线。

测定法：取本品5粒内容物，精密称定，置于50mL量瓶中，加50％乙醇适 量，超声30min使充分溶解，放冷并加50％乙醇至刻度，过滤，精密移取续滤液 2mL于25mL量瓶中，照标准曲线制备项下的方法，自“加水至6mL”起依法测 定吸收度，从标准曲线上读出供试品溶液中芦丁的含量，计算，即得。经测定， 本品每袋含总黄酮不少于0.3mg。

实验证明，本发明冠心康软胶囊每粒装0.5g(相当于原药材1克)，口服， 一次2～3粒，一日2～3次，具有清热平肝、活血通脉的作用。药物以混悬、 乳液的形式分散在基质中，比片剂起效快，更加适用于冠心病的临床用药特点， 用于肝经有热，肝阳上亢，脉络瘀阻所致头痛眩晕，胸痹心痛、肢体麻木等症， 以及高血压、冠心病属于肝阳偏亢、脉络瘀阻所致者。

实施例10高效液相色谱法测定滴丸、颗粒剂、软胶囊剂含量

(1)供试品溶液的制备：参照前述实施例制剂，分别取内容物约1～50.0g， 精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入30～80％乙醇5～500mL，称定重量，加 热回流0.5～3.5h，放冷，再称定重量，用30～80％乙醇补足减失重量，摇匀， 滤过，重复提取1-5次，合并提取液，减压浓缩至无醇味，用水稀释至5～150mL， 每次加入石油醚(60～90℃)5～150mL萃取2～5次，石油醚液弃去；水层继 续用5～150mL乙酸乙酯萃取2～5次，合并乙酸乙酯液并减压蒸干，残渣加甲 醇溶解并定容至10～250mL，过0.22～0.45μm微孔滤膜，即得。

(2)内标溶液制备：精密称取山柰素对照品适量，用甲醇配制成每1mL含5～ 110μg的对照品溶液。

(3)测定方法：色谱条件为色谱柱：C18(Φ4.6mm×250mm，5μm)柱； 流速：0.1～1.5mL/min，柱温：20～50℃；检测波长：200～400nm；进样 量：1～20μL；流动相：乙腈(A)-0.1％冰乙酸水溶液(B)，采用梯度洗脱：A 相梯度：0～15min，13％；15～30min，13％→17％；30～50min，17％→22％； 50～60min，22％→27％；60～75min，27％→37％。

检测结果参见说明书附图7～8所示。附图中横坐标代表出峰时间(分钟)， 纵坐标代表峰的高度。