在局部区域宫颈癌治疗中用于局部释放药物的宫颈内设备

摘要

一种子宫内设备，更具体地是一种用于在局部治疗宫颈肿瘤时进行药物局部释放的宫颈内设备(ICD)，包含待置于宫颈管(15)中的长形杆(2)，所述杆由内部中空芯(3)和包含逐渐释放的药物的涂层(4)组成，所述杆与下述元件连接：第一元件(5)，子宫腔(12)中的，用于锁定所述杆(2)，并且位于头端或上端；第二锁定元件(7、71)，置于阴道(11)内，贴着外宫颈(16)，位于所述杆(2)的尾端或下端。

说明书

技术领域

本发明涉及子宫内设备，更具体而言，涉及用于药物局部释放(特别 是处理子宫颈时)的宫颈内设备(intracervical device，ICD)。

更具体而言，本发明涉及宫颈内设备(ICD)，其制造和局部植入设 计为消除与全身(静脉内)施用用于宫颈瘤的某些特定药物有关的问题， 特别是降低其全身副作用。

本发明的另一目的是提高药物在靶区域(子宫颈、子宫旁组织、淋巴 结)的浓度并因此减少治疗疾病所需的剂量。

本发明的设备基本上包含：待置于宫颈管内的长形杆，其由内部中空 芯和包含逐渐释放的药物的涂层组成；子宫腔中的用于锁定所述杆的第一 元件，其位于杆的头端或上端；以及贴着外宫颈置于阴道中的第二锁定元 件，其位于所述杆的尾端或下端。

本发明可以应用于医学领域，特别是可植入以用于施用药物的医疗型 设备的领域。

背景技术

众所周知，宫颈癌(carcinoma of the uterine cervix，CUC)是工业化 国家中第二常见的妇科肿瘤，并且是发展中国家中女性群体的主要死亡原 因。

尽管有可能进行有效的二次预防(pap测试)，但是宫颈肿瘤仍是美 国每年约4800人死亡的原因，而在意大利每年报告有约3700新病例和 1700人死亡。

外科手术是该病的最初阶段(即肿瘤局限于子宫颈部时)的治疗选择。 在这些阶段，可以在外科手术之后，基于多种预后因素(如肿瘤尺寸以及 任何淋巴结转移瘤的存在情况)进行术后处理。

在更晚期的阶段，放射治疗和合适的化学疗法联用是目前考虑的标准 治疗。

用于治疗局部晚期宫颈癌的术前(新辅助疗法(neoadjuvant))化学 疗法具有两个不同的目的：

a)降低局部的疾病程度以允许进行外科手术，否则不可进行外科手 术；

b)消除已经从肿瘤扩散到远离原发瘤的身体部位的任何肿瘤栓子。

迄今为止发表的关于新辅助疗法的随机研究的最新荟萃分析 (meta-analyse)已经展示了该治疗的显著治疗益处，将死亡风险降低了 36％。

在迄今发表的几乎所有研究中，药物都是静脉内施用的，仅在一些研 究中动脉内施用。药物的静脉内施用引发全身毒性作用，所述全身毒性作 用根据所用的药物而有所不同。

已被证明在CUC治疗中有效的主要药物按重要性降序排列如下(括 号中是主要毒性作用)：

●顺铂(恶心、呕吐、肾毒性、神经毒性、骨髓中毒性)；

●紫杉醇(恶心、呕吐、脱发、骨髓中毒性)；

●异环磷酰胺(恶心、呕吐、骨髓中毒性、肾毒性)；

●托泊替康(恶心、呕吐、骨髓中毒性)；

●卡铂(恶心、呕吐、骨髓中毒性)；

●阿霉素(恶心、呕吐、脱发、心脏毒性)；

●依立替康(恶心、呕吐、胃肠毒性、骨髓中毒性)；

●吉西他滨(恶心、呕吐、骨髓中毒性)；

●博来霉素(恶心、呕吐、皮肤毒性、肺纤维化)。

已经证实，全身性(静脉内)施用这些药物导致上述副作用。

发明内容

本发明的目的是提供一种设备，其能够消除与全身性(静脉内)施用 这些药物有关的问题，特别是降低全身性副作用。

另一目的是提高药物在靶区域(子宫颈、子宫旁组织、淋巴结)的浓 度并因此减少治疗疾病所需的药物剂量

这些目的通过本发明来实现，本发明提出一种具有缓慢药物释放的子 宫内设备，其具有所附独立权利要求1的特征。

本发明的一些有利实施方案在从属权利要求中描述。

本发明的设备基本上包含：

-待置于宫颈管中的长形杆，其优选为圆柱形，包含由塑料材料制成 的内部中空芯，该芯具有有聚合物或相似材料的涂层，含有活性成分，能 够决定选定药物的缓慢局部释放；

-置于子宫腔内部的用于锁定所述杆的第一元件，其由位于所述杆的 头端或上端处并与其内腔连通的硅酮球组成；

-置于阴道内的第二锁定元件，其贴着外宫颈，位于所述杆的尾端或 下端并与其内腔连通；

-连接管，其自由端具有用于一次性注射器的标准连接件，并与头端 的锁定元件/长形杆/尾端的锁定元件系统相连通。

如果所述设备是在宫颈内(即只在宫颈管内释放活性成分)，则所述 第二锁定元件为球形；或者，如果所述设备既在子宫颈外又在子宫颈内， 则所述第二锁定元件为由塑料材料制成的杯形，具有与外宫颈接触的凹 部，其具有用于逐渐释放活性成分的聚合物或相似材料的涂层。

有利地，所述中空芯的长度为2至3cm，并且直径为2.0至3.5mm， 而所述涂层的直径为3.0至6.0mm不等。所述球(充有水和/或空气)的 直径为3.0至3.5mm，而有涂层的杯的直径为1.5至5.0cm不等。

本发明的设备在子宫颈瘤治疗中的可能用途包括：

●宫颈癌Ia2-Ib1期：降低外科手术的侵入性，并且在一些情况下使 得可以保留器官(保守治疗)并保持生殖功能；

●宫颈癌Ib2-II期：新辅助疗法化学治疗，然后进行根治性手术；

●宫颈癌Ib2-IV期：与放射治疗联用的化学治疗；

●该设备也可以用于避孕目的。在该情况下，该设备设计为在宫颈管 内释放能够阻挡精子运动或导致细胞死亡的物质。

附图说明

借助于附图，通过阅读作为非限制性实例提供的本发明一个实施方案 的以下说明，本发明的其它特征和优点将变得明显，附图中：

-图1是第一个实施方案中，设计用于宫颈内药物释放(宫颈管肿瘤 ——用于避孕目的)处于其工作位置的本发明设备的示意图；

-图2是图1所示设备的杆的详细示意图；

-图3是图1所示设备的杆的放大截面图；

-图4是第二个实施方案中，设计用于宫颈外药物释放(外宫颈肿瘤) 的处于其工作位置的本发明设备的示意图；

-图5显示图4所示设备的详细视图。

具体实施方式

参考这些附图，尤其是图1、2和3，下面将简要描述本发明设备的 第一个实施方案。

该设备(总体用附图标记1示出)包含优选为圆柱形的长形杆2，其 由内部中空芯3(例如，由塑料材料制成)和能够逐渐释放其中所包含药 物的聚合物或相似材料4的涂层组成。

在杆2的自由端(其称为头端或上端)是由可膨胀硅酮球组成的锁定 元件5，其与所述杆2中芯3的内腔6连通。

在杆2的另一端(其称为尾端或下端)是第二锁定元件7，其也为可 膨胀硅酮球的形式，并且也与所述杆中芯3的内腔6连通。

球7与配有止回阀9的连接管8相连，并且在其自由端10与用于一 次性注射器的标准连接件相连，用于以水和/或空气使所述球5和7膨胀。

管状芯3的长度为2至3cm，并且直径为2.0至3.5mm，而包含活 性成分的涂层4的直径为3.0至3.5mm不等。膨胀的球5和7的直径可 以为3至6mm不等。

图1是图2所示宫颈内设备就位后的示意图。

特别地，该图示出女性生殖器官的主要部分：阴道11、子宫腔12、 卵巢13、输卵管14、宫颈管15和外宫颈16。

可以看出，设备1放置成使长形杆2置于宫颈管中，其中第一锁定球 5位于子宫腔内，第二锁定球7位于阴道11内，贴着外宫颈16。在图1 中，球5和7显示为已经膨胀，以将设备牢固地保持在位，用于使杆2 的涂层4中包含的药物逐渐释放到宫颈管内。杆2的腔3在所述设备就位 时允许月经血通过。

参考图4和5，描述了根据本发明的设备的第二个实施方案，其设计 用于药物的子宫外颈-内颈释放，以治疗外宫颈肿瘤。

在以下说明中，相同的附图标记用于区分与第一个实施方案相同或相 应的元件。

如图5可见，本发明的设备(整体用附图标记1表示)与图2所示的 设备的不同之处仅在于第二锁定元件7的形状，其不是由可膨胀的球组 成，而是由用塑料、硅酮或其它材料制成的杯状物组成，其朝向杆2的凹 面上涂有盘72，所述盘72也是凹形的，并且由聚合物或相似材料制成， 能够决定选定药物的缓慢局部释放，与杆2的涂层4类似。

图5所示设备1的尺寸与图2所示设备的尺寸相应，包含活性成分的 盘72的直径为1.5至5cm不等。

用于进行膨胀的管8穿过杯状物71，并且在该情况下也与杆2中芯3 的内腔6连通，如图3可见的，为了方便起见，其由前页复制而来。

图4几乎与图1相同，显示就位的图5所示设备。

如图可见，第二锁定元件7的聚合物盘72的凹面与外宫颈相接触， 决定了其中所包含药物在该区域中的逐渐释放，此外杆2的涂层在宫颈管 中释放。

可用于本发明设备的一部分治疗物质如下：

1.化疗药物

顺铂、卡铂、紫杉醇、多西紫杉醇、托泊替康、伊立替康、阿霉素、 吉西他滨、博来霉素、异环磷酰胺、长春瑞滨、5-氟尿嘧啶、VP 16、氨 甲蝶呤、丝裂霉素C、长春新碱、长春碱。

2.用于“靶向治疗”的药物

分子生物学的发展(以30亿碱基的人类基因组完整测序为高峰)已 经通过提供全新的癌症治疗方法而为分子肿瘤学打开了新纪元。基于许多 致癌基因或抑制基因的蛋白产物是“信息”载体的证据，这些基因在正常 组织中相对于肿瘤组织中的不同表达的系统性分析(即基因组-功能法) 已经成为用于发现非受控增殖现象中所涉及分子回路的最常用策略之一。 通过了解在某些肿瘤类型中发生改变的多个分子事件，药理学研究和药理 基因组学研究已经使得可以鉴定和设计靶向药物，其单独或与化学治疗、 放射治疗或激素治疗相结合来攻击改变的分子，而不仅是增殖的分子，使 得可以在一些情况下(目前还很有限)直接抗击肿瘤。

3.用于放射-免疫治疗的化合物。

单克隆抗体(MoAb)针对在赘生细胞上表达的特定抗原；一些MoAb 结合到放射性分子(放射性同位素，例如碘131、钇90等)，其直接作用 于肿瘤细胞。许多研究目前正在进行，目的是扩展应用并合成新的抗体。

4.可用于识别前哨淋巴结的技术中的放射性标记的化合物

本发明显然不限于上文所述以及在附图中示出的具体实施方案。可以 进行多种特定的修改，它们也在本领域普通技术人员的经验范围内，而不 脱离由所附权利要求限定的本发明范围。

5.宫颈内设备用于避孕的用途

该设备的聚合物材料可以用于局部释放具有杀精作用的物质。在该情 况下，该设备可用作不含激素类物质但具有显著避孕作用的避孕药，从而 防止精液(的细胞成分精子)到达管并使卵子受精。

上文参考优选实施方案描述了本发明。然而，本发明显然可进行多种 变化，这些变化也在其范围内，在技术等同方案的框架内。