公开/公告号CN102311383A
专利类型发明专利
公开/公告日2012-01-11
原文格式PDF
申请/专利权人 山东罗欣药业股份有限公司;
申请/专利号CN201110307637.1
申请日2011-10-12
分类号C07D213/76(20060101);A61K31/44(20060101);A61K9/28(20060101);A61P29/00(20060101);A61P13/02(20060101);
代理机构11223 北京元中知识产权代理有限责任公司;
代理人王明霞
地址 276017 山东省临沂市罗庄区罗七路
入库时间 2023-12-18 04:12:59
法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2014-09-03
专利权人的姓名或者名称、地址的变更 IPC(主分类):C07D213/76 变更前: 变更后: 申请日:20111012
专利权人的姓名或者名称、地址的变更
2013-08-21
授权
授权
2012-03-07
实质审查的生效 IPC(主分类):C07D213/76 申请日:20111012
实质审查的生效
2012-01-11
公开
公开
技术领域
本发明涉及盐酸非那吡啶,具体讲,涉及一种盐酸非那吡啶的晶体化合物,及其药物组 合物片剂。
背景技术
盐酸非那吡啶(Phenazopyridine Hydrochloride),是一种尿道局部止痛药。属尿道粘 膜止痛药,直接作用于尿道粘膜,用于减轻尿道及膀胱疼痛和不适、灼热感、尿频、尿急。 缓解膀胱,前列腺炎和尿道炎。无抗胆碱药的副作用,且可与抗生素配合使用。用于成人和 8岁以上儿童。问世70多年来,已在加拿大、法国、英国、日本、瑞士、德国、比利时、西 班牙、荷兰、南非等多国上市。在临床上使用经久不衰,其原因就在于本品具有独特的药理 作用和安全性,是全球上市药物中唯一的尿道粘膜局部止痛药。
盐酸非那吡啶主要从胃肠道吸收,部分在肝脏代谢,主要代谢产物有N-乙酰-P-氨基苯 酚、P-氨基苯酚和苯胺。主要经肾脏排泄,65%以原形从尿中排出。盐酸非那吡啶口服吸收后, 相当部分经尿液原形排出,尿液中的药物直接作用于泌尿道粘膜,发挥止痛作用,从而明显 缓解泌尿道刺激症状。
由于抗感染治疗的起效时间一般都在两天以上,在抗菌药物发挥疗效清除细菌之前的感 染早期,尿道感染所致的尿频、尿急、尿痛、腹部不适、排尿困难等症状,给患者造成极大 的痛苦。因此,在用抗菌药物治疗尿道感染时,均加用止痛药或麻醉剂,而使用频率最高的 是盐酸非那吡啶。全身止痛药虽有一定疗效,但其局部作用小,全身副作用多,因此难以替 代非那吡啶的局部止痛作用。而非那吡啶在临床上却可以减少甚至可以完全代替用全身性止 痛药治疗病人的尿道局部痛症。
本发明制备了一种盐酸非那吡啶的新晶型,进一步提高了盐酸非那吡啶的水溶性及解离 度,从而进一步缩短了达到最高血药浓度的时间(tmax),从而缩短了盐酸非那吡啶的显效时 间,减缓了病人的痛苦。
发明内容
本发明的首要发明目的在于提供一种盐酸非那吡啶的晶体化合物。
本发明的第二发明目的在于提供该盐酸非那吡啶的晶体化合物药物组合物。
为完成本发明的第一发明目的,采用的技术方案为:
本发明涉及一种盐酸非那吡啶晶体化合物,所述的盐酸非那吡啶晶体化合物使用Cu-Kα 射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为6.2°、9.9°、11.3°、14.8°、17.4°、19.9°、 21.6°、27.4°和29.6°显示有特征峰。
本发明的第一优选技术方案为:所述的盐酸非那吡啶晶体化合物的制备方法为:先将盐 酸非那吡啶溶解于75~95℃的20~80%的甲醇溶液中,优选80~90℃的20~40%的甲醇溶液; 然后加入无水乙醇,边加入边搅拌,乙醇加完后停止搅拌,降温至5℃~25℃,静置养晶1~3 小时,过滤,得到盐酸非那吡啶晶体化合物。
本发明的第二优选技术方案为:所加入的无水乙醇的体积为甲醇溶液体积的30~70%, 优选35~60%。
本发明的第三优选技术方案为:所加入的无水乙醇的加入速度为15~30ml/分钟,优选20 ~25ml/分钟。
本发明的第四优选技术方案为:所加入的无水乙醇时的搅拌速度为10~15转/分钟,优选 10~12转/分钟。
本发明的第五优选技术方案为:无水乙醇加完后降温至6~20℃,优选8~15℃。
本发明的第六优选技术方案为:降温的速度为每小时10~16℃,优选每小时12~15℃。
本发明还涉及一种含有该盐酸非那吡啶晶体化合物的药物组合物,所述的药物组合物为 片剂,其组成为:盐酸非那吡啶晶体化合物80~120g,淀粉40~60g,微晶纤维素20~40g ,低取代羟丙基纤维素10~30g,乙醇40~60ml,羧甲基淀粉钠5~15g,硬酯酸镁2~4g,制 成1000片;优选盐酸非那吡啶晶体化合物90~110g,淀粉45~55g,微晶纤维素25~35g,低 取代羟丙基纤维素15~25g,乙醇45~55ml,羧甲基淀粉钠8~12g,硬酯酸镁2.5~3g,制成 1000片。
优选的,所述的包衣剂为胃溶聚丙稀酸树脂3~6g,95%乙醇72~98ml,制成1000片;优 选胃溶聚丙稀酸树脂4~5g,95%乙醇80~92ml,制成1000片。
进一步优选的,盐酸非那吡啶晶体化合物100g,淀粉50g,微晶纤维素30g,低取代羟 丙基纤维素20g,乙醇50ml,羧甲基淀粉钠10g,硬酯酸镁3g,胃溶聚丙稀酸树脂4.5g,95% 乙醇88ml,制成1000片。
下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明。
本发明涉及一种盐酸非那吡啶晶体化合物,使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射 在2θ为6.2°、9.9°、11.3°、14.8°、17.4°、19.9°、21.6°、27.4°和29.6°显示有特征峰,熔点 为215~218℃。在本发明的制备方法中,通过对结晶条件的精细控制,得到了一种新的晶体。 其制备方法为:先将盐酸非那吡啶溶解于80~90℃的20~40%的甲醇溶液;然后加入无水乙醇 ,边加入边搅拌,搅拌速度为10~15转/分钟,所加入无水乙醇的体积为甲醇溶液体积的35 ~60%,加入速度为20~25ml/分钟;乙醇加完后停止搅拌,降温至8~15℃,静置养晶1~3 小时,过滤,得到盐酸非那吡啶晶体化合物。
本发明通过对温度、溶剂加入的量和加入速度、搅拌速度的控制,从而更加严格的控制 溶液的结晶过程。在盐酸非那吡啶的结晶过程中,先将盐酸非那吡啶溶解于甲醇和水的混合 溶液中,再向两种溶剂形成的混合溶剂中加入乙醇,通过控制温度和搅拌速度等,控制盐酸 非那吡啶的结晶过程,在溶液中形成盐酸非那吡啶-无水甲醇-无水乙醇-水的体系,该体系具 有较长的结晶介稳区,有机溶剂的加入使盐酸非那吡啶的饱和溶解度缓慢下降,从而使体系 过饱和度缓慢上升,从而可通过对溶剂加入速度的控制,控制晶核的生长速度和晶体的生长 速度,从而控制晶体的粒度。同时对结晶的温度进行控制,乙醇加完后,再进行缓慢降温。 通过上述条件对结晶的控制,得到了一种新的盐酸非那吡啶的晶体。经扫描电子显微镜观察 及粒度测定仪测量,该晶体主粒度为70~95μm,分布宽度为65~105μm。本发明制备的晶体, 其粒度较小,并且分散性良好,水溶性为0.5~2.5g/100ml(20℃)。经高效液相色谱分析,溶 剂残留极微量,纯度为99.9%。
本发明还公开了一种盐酸非那吡啶晶体化合物的片剂,其配方为:盐酸非那吡啶晶体化 合物100g,淀粉50g,微晶纤维素30g,低取代羟丙基纤维素20g,乙醇50ml,羧甲基淀粉 钠10g,硬酯酸镁3g,胃溶聚丙稀酸树脂4.5g,95%乙醇88ml,制成1000片。其中,淀粉主 要为稀释剂、崩解剂;微晶纤维素主要为粘合剂、崩解剂;低取代羟丙基纤维素主要起到促 进溶出的作用,羧甲基淀粉钠主要为崩解剂,硬酯酸镁主要为润滑剂。
通过实验证实,本发明的盐酸非那吡啶的晶体化合物,达到最高血药浓度的时间(tmax) 缩短,从而缩短了盐酸非那吡啶的显效时间,减缓了病人的痛苦。
附图说明:
图1为实施例1制备的盐酸非那吡啶晶体的X-射线粉末衍射图谱;
图2为血药浓度曲线。
本发明的具体实施方式仅限于解释和说明本发明,并不对本发明的内容构成限制。
具体实施方式
实施例1制备盐酸非那吡啶晶体
1.称取200g盐酸非那吡啶固体,溶解于10L、75℃的30%甲醇溶液中;
2.加入5L无水乙醇,无水乙醇的加入速度为20ml/分钟;加入无水乙醇时的搅拌速度为12转/ 分钟;
3.乙醇加完后停止搅拌,降温至8℃,降温的速度为每小时12℃;静置养晶3小时,过滤,得 到盐酸非那吡啶晶体化合物。
所制备的盐酸非那吡啶晶体化合物使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为 6.2°、9.9°、11.3°、14.8°、17.4°、19.9°、21.6°、27.4°和29.6°显示有特征峰 ,具体如图1所示。经高效液相色谱检测,其纯度为99.9%,经扫描电子显微镜观察及粒度测 定仪测量,主粒度为70~95μm,分布宽度为65~105μm,熔点为215~218℃。
实施例2制备盐酸非那吡啶晶体
1.称取100g盐酸非那吡啶固体,溶解于10L、90℃的40%的甲醇溶液中;
2.加入4L无水乙醇,无水乙醇的加入速度为25ml/分钟,搅拌速度为10转/分钟;
3.乙醇加完后停止搅拌,以每小时10℃的速度降温至15℃;静置养晶3小时,过滤,得到盐 酸非那吡啶晶体化合物。
所制备的盐酸非那吡啶晶体化合物使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱与图 1相似。经高效液相色谱检测,其纯度为99.9%;经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量, 主粒度为70~95μm,分布宽度为65~105μm;熔点为215~218℃。
实施例3制备盐酸非那吡啶晶体
1.称取125g盐酸非那吡啶固体,溶解于10L、80℃的25%的甲醇溶液;
2.加入3L无水乙醇,无水乙醇的加入速度为15ml/分钟,加入无水乙醇时的搅拌速度为15转/ 分钟;
3.乙醇加完后停止搅拌,以每小时12℃的速度降温至12℃,静置养晶2小时,过滤,得到盐 酸非那吡啶晶体化合物。
所制备的盐酸非那吡啶晶体化合物使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱与图 1相似。经高效液相色谱检测,其纯度为99.9%;经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量, 主粒度为70~95μm,分布宽度为65~105μm;熔点为215~218℃。
实施例4制备盐酸非那吡啶晶体
1.称取150g盐酸非那吡啶固体,溶解于10L,80℃的20%的甲醇溶液中;
2.加入7L无水乙醇,无水乙醇的加入速度为20ml/分钟,加入无水乙醇时的搅拌速度为11转/ 分钟;
3.乙醇加完后停止搅拌,以每小时14℃的速度降温至10℃,静置养晶3小时,过滤,得到盐 酸非那吡啶晶体化合物。
所制备的盐酸非那吡啶晶体化合物使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱与图 1相似。经高效液相色谱检测,其纯度为99.9%;经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量, 主粒度为70~95μm,分布宽度为65~105μm;熔点为215~218℃。
实施例5制备盐酸非那吡啶晶体
1.称取150g盐酸非那吡啶固体,溶解于10L,80℃的20%的甲醇溶液中;
2.加入6L无水乙醇,无水乙醇的加入速度为30ml/分钟;加入无水乙醇时的搅拌速度为12转/ 分钟;
3.乙醇加完后停止搅拌,以每小时14℃的速度降温至12℃,静置养晶2小时,过滤,得到盐 酸非那吡啶晶体化合物。
所制备的盐酸非那吡啶晶体化合物使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱与 图1相似。经高效液相色谱检测,其纯度为99.9%;经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量 ,主粒度为70~95μm,分布宽度为65~105μm;熔点为215~218℃。
实施例6
一种盐酸非那吡啶的片剂,其配方为:
实施例1制备的盐酸非那吡啶晶体化合物100g,淀粉50g,微晶纤维素30g,低取代羟丙 基纤维素20g,乙醇50ml,羧甲基淀粉钠10g,硬酯酸镁3g,制成1000片。
实施例7
一种盐酸非那吡啶的片剂,其配方为:
实施例2制备的盐酸非那吡啶晶体化合物100g,淀粉40g,微晶纤维素20g,低取代羟丙 基纤维素10g,乙醇40ml,羧甲基淀粉钠5g,硬酯酸镁2g,制成1000片。
实施例8
一种盐酸非那吡啶的片剂,其配方为:
实施例3制备的盐酸非那吡啶晶体化合物100g,淀粉45g,微晶纤维素25g,低取代羟丙 基纤维素15g,乙醇45ml,羧甲基淀粉钠8g,硬酯酸镁2.5g,制成1000片。
实施例9
一种盐酸非那吡啶的片剂,其配方为:
实施例4制备的盐酸非那吡啶晶体化合物100g,淀粉455g,微晶纤维素35g,低取代羟丙 基纤维素25g,乙醇55ml,羧甲基淀粉钠12g,硬酯酸镁3g,制成1000片。
实施例10
一种盐酸非那吡啶的片剂,其配方为:
实施例5制备的盐酸非那吡啶晶体化合物100g,淀粉60g,微晶纤维素40g,低取代羟丙 基纤维素30g,乙醇60ml,羧甲基淀粉钠15g,硬酯酸镁4g,制成1000片。
实施例11
一种盐酸非那吡啶的包衣片剂,其配方为:
实施例1制备的盐酸非那吡啶晶体化合物100g,淀粉50g,微晶纤维素30g,低取代羟丙 基纤维素20g,乙醇50ml,羧甲基淀粉钠10g,硬酯酸镁3g,胃溶聚丙稀酸树脂4.5g,95%乙醇 88ml,制成1000片。
实施例12
一种盐酸非那吡啶的包衣片剂,其配方为:
实施例2制备的盐酸非那吡啶晶体化合物100g,淀粉40g,微晶纤维素20g,低取代羟丙 基纤维素10g,乙醇40ml,羧甲基淀粉钠5g,硬酯酸镁2g,胃溶聚丙稀酸树脂6g,95%乙醇98ml ,制成1000片。
实施例13
一种盐酸非那吡啶的包衣片剂,其配方为:
实施例3制备的盐酸非那吡啶晶体化合物100g,淀粉45g,微晶纤维素25g,低取代羟丙 基纤维素15g,乙醇45ml,羧甲基淀粉钠8g,硬酯酸镁2.5g,胃溶聚丙稀酸树脂3g,95%乙醇 72ml,制成1000片。
实施例14
一种盐酸非那吡啶的包衣片剂,其配方为:
实施例4制备的盐酸非那吡啶晶体化合物100g,淀粉455g,微晶纤维素35g,低取代羟丙 基纤维素25g,乙醇55ml,羧甲基淀粉钠12g,硬酯酸镁3g,胃溶聚丙稀酸树脂5g,95%乙醇 90ml,制成1000片。
实施例15
一种盐酸非那吡啶的包衣片剂,其配方为:
实施例5制备的盐酸非那吡啶晶体化合物100g,淀粉60g,微晶纤维素40g,低取代羟丙 基纤维素30g,乙醇60ml,羧甲基淀粉钠15g,硬酯酸镁4g,胃溶聚丙稀酸树脂4g,95%乙醇 80ml制成1000片。
实施例16
盐酸非那吡啶的片剂的制备方法
1.备料:按比例称取本发明制备的盐酸非那吡啶晶体以及各辅料,对原辅料粉碎过筛。
2.制粒
2.1乙醇过筛。
2.2取原辅料加入高速混合制粒机中,密封高速干混10分钟。加入已配好的湿润剂湿混3分钟, 湿混后,湿混切割2分钟,即得。将制作的湿颗粒转入沸腾干燥器中,温度控制在65℃烘 干17~20分钟,停机,清滤袋,放料。
2.3将干颗粒加入整粒机,启动按钮,进行整粒。
2.4将干颗粒加入外加辅料,用真空吸料法加入三维混合机混合。
3.压片、包衣。
4.包装、入库。
本发明的片剂可按照上述方法制备,也可按照已知的其他方法制备。
实验例1:片剂配方筛选试验
一、处方及处方解析
1、规格:0.1g
2、处方(按1000片计):
2、处方筛选:
处方筛选的详细过程:具体如表1所示:
表1:
处方一,处方量的盐酸非那吡啶,乙醇做湿润剂,加淀粉、微晶纤维素,润滑剂用硬 酯酸镁。结果,片子的外观可以,硬度较差,片子的溶出不理想。
处方二,增加微晶纤维素的量,另加羟丙基纤维素、并外加羧甲基淀粉钠5g,用乙醇做 湿润剂,其他不变。结果,片子的外观,硬度都可以,溶出值有所提高。
处方三,为了进一步保证质量,把外加羧甲基淀粉钠增加到10g,其他不变。结果,片 子的外观,硬度,溶出都很好。
实验例2:
实施例1~5制备的盐酸非那吡啶晶体的溶解度试验:
在20℃条件下,检测本发明制备的盐酸非那吡啶晶体化合物的水溶性,如下表2所示:
表2:
实验例3:
1材料
11仪器
1100系列高效液相色谱仪,包括1100泵系统、1100可调波长紫外检测器、1100工作站( 美国Agilent公司);BS124S电子天平(德国Sartorius公司)。
1.2试药
受试制剂:实施例13制备的片剂作为实验组药物,同时采用实施例13相同的配方,采用普通 的盐酸非那吡啶制备对比药物。规格:每片100mg。
内标:地西泮对照品(湖北制药厂);乙腈为色谱纯,乙醚及磷酸二氢钾为分析纯,水为双重 蒸馏水。
2方法与结果
2.1色谱条件
色谱柱:Hypersil C18(200mm×5.0mm,5μm);
流动相:乙腈-0.01mol·L-1 KH2PO4磷酸二氢钾溶液(50∶50,用H3PO4调pH至约3.5);
流速:1.2mL·min-1;
检测波长:307nm;
固定进样量:50μL;
温度:室温;
内标:地西泮。在该色谱条件下,血清中盐酸非那吡啶与地西泮的tR分别约为5、8min, 二者峰形良好,且不受血清内源性物质的干扰。
2.2标准液的配制
准确称取盐酸非那吡啶对照品5.1mg,用适量甲醇溶解,置于10mL容量瓶中,加甲醇至 刻度,混匀,即得浓度为510μg·mL-1的盐酸非那吡啶标准贮备液。使用时用甲醇稀释为51μg ·mL-1的工作浓度。另准确称取地西泮对照品40.5mg,用适量甲醇溶解,置于50mL容量瓶 中,加甲醇至刻度,混匀,即得浓度为810μg·mL-1的地西泮标准贮备液。使用时用甲醇稀 释为8.1μg·mL-1的工作浓度。
2.3受试者选择
18名健康男性志愿者,汉族,平均年龄23岁。试验前所有受试者经肝功能、肾功能、血常 规、血压、心电图检查均正常。受试者在知情情况下自愿填写知情同意书。
2.4试验方案
采用随机交叉试验设计,单剂量口服给药。将18名受试者随机分为A,B组,每组9名,在 I、II阶段分别交叉服药,交叉服药前经1周清洗期。试验前禁食12h后,于次日晨8:00 时空腹吞服实验药或对比药200mg(200mL温开水服药)。服药当日统一进标准餐(服药4h 后进早餐)。试验期间禁止剧烈活动、吸烟、饮酒及含酒精、咖啡因类饮料,禁止使用一切非 试验药物,并由医护人员进行健康监护。采集服药后0.17、0.33、0.5、0.75、1.0、1.5、2.0、 3.0、4.0、6.0、8.0h时静脉血3.0mL,分离血浆,低温(-20℃)保存,及时测定。间隔1周 后交换口服另一种片剂,按前述方法采取静脉血。
2.5血样处理
取受试者血浆1mL,加内标溶液25μL,加乙醚4mL,旋摇1min,静置,取有机层置40℃ 水浴中用氮气吹干,流动相100μL复溶,进样50μL。
2.6方法学验证
2.6.1回收率及精密度试验:
于空白血浆中加入低、中、高(7.969、31.875、127.500ng·mL-1)3种浓度的盐酸非那 吡啶标准溶液,评价本法测定血浆中盐酸非那吡啶含量的回收率;另考察其日内、日间精密 度。
表3:回收率试验结果(n=5)
表4:精密度实验结果
2.8药-时曲线
18名健康受试者单剂量口服国产片或进口片200mg后,2组平均药-时曲线见图2。由图2 可知,本发明的晶型达到最高血药浓度的时间大大缩短,证实其在体内的吸收速度快。 2.9药动学参数及生物利用度
对2种片剂的Cmax、tmax进行方差分析、双单侧t检验统计学分析,tmax用非参数统计 (Wilcoxon法)分析,结果,2种制剂间差异显著(P<0.05)。
表5:药学动力学参数
机译: 盐酸盐,二盐酸盐,一盐酸盐和盐酸盐的晶体,制备盐酸盐的方法,二盐酸盐的晶体和一盐酸盐的晶体,药物,抗肿瘤剂和药物组合物
机译: 衍生自咪唑并(1,2-a)吡啶-2-甲基哌啶盐酸盐的化合物代替了该化合物或盐盐在制备药物中的用途,以及包含该化合物的药物组合物。
机译: 化合物盐酸盐(4-9-(R,S)-1-(1H--5--2,3,4,4a含羰基,9,9a-六氢茚并-1 H-[2,1-b]吡啶) -6-碳腈和它们的结晶形式I和II,HSD抑制剂1;药物组合物,化合物的结晶形式I的制备方法,Ma结晶化合物II的制备方法。