作为抗疟剂的氨磺酰基-苯基-脲基苯甲脒衍生物

摘要

本发明涉及新的具有通式(I)的氨磺酰基-苯基-脲基苯甲脒化合物或其生理可接受的盐或衍生物，其适于治疗由原生动物引起的感染，特别是由疟原虫引起的非重症疟疾或重症疟疾。

说明书

本发明涉及适于治疗由原生动物引起的感染，特别是由疟原虫引 起的非重症疟疾或重症疟疾的化合物。

疟疾是通过雌性疟蚊的叮咬在人与人之间传播的威胁生命的寄生 虫病(Tuteja R.；疟疾综述(Malaria-an overview).FEBS J，274(2007)， 4670-4679)。这种疾病在超过90个国家中是公共健康问题，并且超过 20亿人处于这种危险中，并且他们中的大多数生活在热带非洲地区。 高危群体包括进入病区的儿童、孕妇、移居工作者和观光或商业旅行 者(Snow R.W.等；疟原虫恶性疟疾的临床期的全球分布(The global  distribution of clinical episodes of Plasmodium falciparum malaria) Nature 434(2005)，214-217)。目前记录了这种严重疾病的复苏。其是 由多个因素引起的，所述因素例如增强的寄生虫对药物的抗性、增强 的蚊虫对杀虫剂的抗性、人口引起的人口统计学的变化或环境变化。

迄今为止，在撒哈拉以南的非洲和东南亚地区中，疟疾复苏的最 重要的因素是恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)对使用的廉价和有 效药物特别是氯喹和磺胺多辛/乙胺嘧啶的抗性的发展。还已经观察到 了抗阿莫地喹、甲氟喹和奎宁的致死性恶性疟原虫(Plasmodium  falciparum)的菌株(Hyde J.E.；耐药性疟疾的见解(Drug-resistant  malaria-an insight).FEBS J，274(2007)，4688-4698)。这时，在全球的部 分地区中推荐的对疟疾的新的治疗方法是结合了青蒿素化合物的快速 影响的所谓ACT(基于青蒿素的结合疗法)，所述青蒿素化合物从已知 药物储备中选出具有较长半衰期。例如Coartem结合了蒿甲醚和苯芴 醇，而Coarsucam结合了青蒿琥酯和阿莫地喹；该类型的其它药物目 前正在发售或处于后期的临床开发阶段(Wells T.N.C.等；改进控制并 促进疟疾根除的新型药物(New medicines to improve control and  contribute to the eradication of malaria).Nature Reviews Drug Discovery， 8(2009)、879-891)。对于在恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)是主要 的感染物种的地区中的所有疟疾感染，世界卫生组织(WHO)已经认可 了ACT作为“政策标准”。ACT的大量使用和取得的积极效果增强了 在接下来的几年里实现控制疟疾传播的目标的希望。

在2007年，比尔与梅琳达盖茨基金会(Bill and Melinda Gates  Foundation)提倡重新继续全球努力来根除全世界的疟疾(Mills A.等； 疟疾的根除：经济、金融和制度的挑战(Malaria eradication：the  economic、financial and institutional challenge).Malaria Journal，7 (Suppl 1)：S11(2008))。根除疟疾的主动性主要取决于这些ACT疗法的 功效。不幸的是，近来存在令人担心的事实是抗青蒿素已经在泰国和 柬埔寨的边界出现了(Dondrop A.M.等；青蒿素对恶性疟原虫 (Plasmodium falciparum)疟疾的抗性(Artemisinin Resistance in  Plasmodium falciparum Malaria).New England Journal of Medicine，361 (2009)455-467)。泰国和柬埔寨的边界历史上是抗疟疾药物抗性的全 球传播的来源。源于该地区的在恶性疟原虫(Plasmodium falciparum) 中的对氯喹和周效磺胺-乙胺嘧啶的抗性传播遍及亚洲和非洲，并导致 数万人死亡。

明显，为了实现疟疾控制和根除的目标，抗疟疾药物发明必须继 续进行治疗疟疾的新型药物的开发，主要是靶向寄生虫的无性血内阶 段。优选地，这些新型药物应具有不同于公知和已用的药物的作用方 式来避免抗性现象并开启联合治疗的可能性。

我们发现二芳基-脲化合物具有抗寄生虫性质(Leban J.等；磺酰- 苯基-脲基苯甲脒：有效抗疟剂的新结构类型(Sulfonyl-phenyl-ureido  benzamidines：a novel structural class of potent antimalarial agents). Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，14(2004)，1979-1982； Aschenbrenner A.等；二苯脲、二苯基草酰胺和二苯基氨磺酰的衍生物 以及它们作为药剂的用途(Derivatives of diphenylurea，diphenyloxalic  acid diamide and diphenylsulfuric acid diamide and their use as  medicaments).PCT Int.Appl.(2002)WO 02/070467)。这些化合物中的 几个能够杀死抗氯喹的体外培养的恶性疟原虫(Plasmodium falciparum) 的菌株。不幸的是，这些化合物缺少从感染的动物模型的循环血液中 完全清除寄生虫的能力，而且这主要归因于差的物理化学和药代动力 学性质。出乎意料的是，我们发现了具有提高的吸收、分布、代谢和 排泄(“ADME”)性质和更好的物理化学性质的新型化合物，该化合物最 可能利用新的作用机理仍展现出高的杀寄生虫和抗疟疾活性。

本发明涉及通式(I)化合物，或其生理可接受的盐或衍生物：

其中

R^a为氢、烃基、烃氧基、羟基、羟烃基、烃氧基烃基、-OCOR’、-C(O)R’、 -CONHR’或-CO₂R’；

R^b和R^c独立地为烃基、烃氧基、羟基、羟烃基、烃氧基烃基、氨基 烃基、烃基氨基烃基、卤代烃基、环烃基、芳基和杂芳基、杂环基或-CO₂R’；

或者

R^b与R^c一起形成任选具有0、1、2或3个R”取代基的3元、4元、 5元、6元或7元饱和、部分不饱和或完全不饱和的杂环，所述杂环选自 环烃基、芳基、杂环烃基和杂芳基，如果化学适合，两个R”一起能够形 成基团＝O；所述杂环优选选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、噻 唑烷基、硫代吗啉基、哌啶-4-酮-1-基、S，S-二氧代-硫代-吗啉基、哌嗪-3- 酮-1-基或氮杂环庚烷基；

R’独立地表示氢、-CO₂R”、-CONHR”、-CR”O、-SO₂N(R”)₂、 -SO₂NHR”、-NR”-CO-卤代烃基、-NO₂、-NR”-SO₂-卤代烃基、-NR”-SO₂- 烃基、-SO₂-烃基、-NR”-CO-烃基、-CN、烃基、环烃基、氨基、氨基烃 基、烃基氨基、烃氧基、-OH、-SH、烃硫基、羟烃基、羟烃基氨基、卤 素、卤代烃基、卤代烃氧基、芳基、卤代芳基、卤代芳基烃基、芳基烃 基、杂环基或杂芳基；

R”独立地为氢、-(CH₂)_mR’、-CO₂R’、-CON(R’)₂、-CR’O、-SO₂N(R’)₂、 -NR’-CO-卤代烃基、-NO₂、-NR’-SO₂-卤代烃基、-NR’-SO₂-烃基、 -NR’-SO₂-芳基、-NR’-SO₂-杂芳基、-SO₂-烃基、-SO₂-芳基、-SO₂-杂芳基、 -NR’-CO-烃基、-NR’-CO-芳基、-NR’-CO-杂芳基、-NR’-CO-N(R’)₂、-CN、 烃基、氨基、酰胺、环烃基、氨基烃基、烃基氨基、烃氧基、烃氧基烃 基、羟基、-SH、烃硫基、羟烃基、羟烃基氨基、卤素、卤代烃基、卤代 烃氧基、芳基、芳基烃基或杂芳基；如果化学适合，两个R”一起能够形 成基团＝O；其中R’如上文所定义并且可以彼此独立地进行选择；

R¹和R²独立地表示氢、-(CH₂)_mR’、-CO₂R’、-CON(R’)₂、-CR’O、 -SO₂N(R’)₂、-NR’-CO-卤代烃基、NO₂、-NR’-SO₂-卤代烃基、NR’-SO₂- 烃基、-NR’-SO₂-芳基、-NR’-SO₂-杂芳基、-SO₂-烃基、-SO₂-芳基、-SO₂- 杂芳基、-NR’-CO-烃基、-NR’-CO-芳基、-NR’-CO-杂芳基、 -NR’-CO-N(R’)₂、-CN、烃基、氨基、酰胺、环烃基、氨基烃基、烃基氨 基、烃氧基、羟基、-SH、烃硫基、羟烃基、羟烃基氨基、卤素、卤代烃 基、卤代烃氧基、芳基、芳基烃基或杂芳基，其中R’如上文所定义并且 可以彼此独立地进行选择；

m为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；

其中

如果X为CR⁵，则

R³与R⁴一起形成任选具有0、1、2或3个取代基R”的不饱和或饱 和的环状基团，所述环状基团选自环烃基、芳基、杂环基和杂芳基，并 且其中如果X为双键的部分，则不存在R⁵；

R⁵为H、OH、卤素、C₁-C₄-烃基；

或者其中如果

X为N，则

R³为氢、烃基、烃氧基、羟基、羟烃基、烃氧基烃基或-CO₂R’；

R⁴为氢、羟烃基、卤代烃基、氨基烃基、烃氧基、氰基烃基、氨基、 烃基、芳基烃基或者被如本文所定义的R”任选取代的部分或完全不饱和 或饱和的环状基团，所述环状基团选自环烃基、芳基、芳基烃基、杂环 基、卤代芳基烃基和杂芳基；

或者其中如果

X为N，则

或者R³与R⁴一起形成任选具有0、1、2或3个R”取代基的3元、4 元、5元、6元或7元饱和或者部分不饱和或完全不饱和的杂环，所述杂 环选自环烃基、芳基、杂环基、杂环基芳基和杂芳基。

在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)化合物或者其生理可 接受的盐或衍生物，其中

R^a为氢、烃基、烃氧基、羟基、羟烃基、烃氧基烃基或-CO₂R’；

R¹和R²为氢；

R^b和R^c独立地为烃基、烃氧基、羟基、羟烃基、烃氧基烃基、环烃 基、芳基和杂芳基、杂环烃基或-CO₂R’；

或者R^b与R^c一起形成任选具有0、1、2或3个取代基R”的3元、4 元、5元、6元或7元饱和或者部分或完全不饱和的杂环；

R’独立地为氢、羟烃基、卤代烃基、氨基烃基、烃氧基、氰基烃基、 氨基、烃基或者不饱和或饱和的环状基团，所述环状基团选自环烃基、 芳基和杂芳基；

R”独立地表示氢、-(CH₂)_mR’、-CO₂R’、-CON(R’)₂、-CR’O、-SO₂N(R’)₂、 -NR’-CO-卤代烃基、-NO₂、-NR’-SO₂-卤代烃基、-NR’-SO₂-烃基、-NR’-SO₂- 芳基、-NR’-SO₂-杂芳基、-SO₂-烃基、-SO₂-芳基、-SO₂-杂芳基、-NR’-CO- 烃基、-NR’-CO-芳基、-NR’-CO-杂芳基、-NR’-CO-N(R’)₂、-CN、烃基、 氨基、酰胺、环烃基、氨基烃基、烃基氨基、烃氧基、羟基、-SH、烃硫 基、羟烃基、羟烃基氨基、卤素、卤代烃基、卤代烃氧基、芳基、芳基 烃基或杂芳基；如果化学适合，两个R”一起能够形成基团＝O；其中R’ 如上文所定义并且可以彼此独立地进行选择；

m为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；

其中如果

X为CR⁵，则

R³与R⁴一起形成任选具有0、1、2或3个取代基R”的不饱和或饱 和的环状基团，所述环状基团选自环烃基、芳基、杂环烃基和杂芳基， 并且其中如果X为双键的部分，则不存在R⁵；

或者其中如果

X为N，则

R³独立地为氢、烃基、烃氧基、羟基、羟烃基、烃氧基烃基或-CO₂R’；

R⁴独立地为羟烃基、卤代烃基、氨基烃基、烃氧基、氰基烃基、氨 基、烃基、芳基烃基或者被如本文所定义的R”任选取代的部分或完全不 饱和或饱和的环状基团，所述环状基团选自环烃基、芳基、杂环烃基和 杂芳基；

R⁵为H、OH、卤素、C_1-4烃基；

或者R³与R⁴一起形成任选具有0、1、2或3个如本文所述的取代基 R”的3元、4元、5元、6元或7元饱和或者部分或完全不饱和的杂环；

优选地，R³＝H、R⁴＝烃基芳基、R^a＝H，并且R^b与R^c一起形成任选具 有0、1、2或3个取代基R”的6元饱和杂环。

更优选地，R³＝H、R⁴＝被氨基磺酰基取代的苄基、R^a＝H，并且R^b与 R^c一起形成被正丁基取代的哌嗪基。

在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)化合物以及其药物可 接受的盐或溶剂化物，其中

R^a为氢、烃基、烃氧基、羟基、羟烃基、烃氧基烃基、-OCOR’、-C(O)R’、 -CONHR’或-CO₂R’；

R^b和R^c独立地为烃基、烃氧基、羟基、羟烃基、烃氧基烃基、氨基 烃基、烃基氨基烃基、卤代烃基、环烃基、芳基和杂芳基、杂环基或-CO₂R’；

R’独立地表示氢、-CO₂R”、-CONHR”、-CR”O、-SO₂N(R”)₂、 -SO₂NHR”、-NR”-CO-卤代烃基、-NO₂、-NR”-SO₂-卤代烃基、-NR”-SO₂- 烃基、-SO₂-烃基、-NR”-CO-烃基、-CN、烃基、环烃基、氨基、氨基烃 基、烃基氨基、烃氧基、-OH、-SH、烃硫基、羟烃基、羟烃基氨基、卤 素、卤代烃基、卤代烃氧基、芳基、卤代芳基、卤代芳基烃基、芳基烃 基、杂环基或杂芳基；

R”独立地为氢、-(CH₂)_mR’、-CO₂R’、-CON(R’)₂、-CR’O、-SO₂N(R’)₂、 -NR’-CO-卤代烃基、-NO₂、-NR’-SO₂-卤代烃基、-NR’-SO₂-烃基、-NR’-SO₂- 芳基、-NR’-SO₂-杂芳基、-SO₂-烃基、-SO₂-芳基、-SO₂-杂芳基、-NR’-CO- 烃基、-NR’-CO-芳基、-NR’-CO-杂芳基、-NR’-CO-N(R’)₂、-CN、烃基、 氨基、酰胺、环烃基、氨基烃基、烃基氨基、烃氧基、烃氧基烃基、羟 基、-SH、烃硫基、羟烃基、羟烃基氨基、卤素、卤代烃基、卤代烃氧基、 芳基、芳基烃基或杂芳基；如果化学适合，两个R”一起能够形成基团＝O； 其中R’如上文所定义并且可以彼此独立地进行选择；

R¹和R²独立地表示氢、-(CH₂)_mR’、-CO₂R’、-CON(R’)₂、-CR’O、 -SO₂N(R’)₂、-NR’-CO-卤代烃基、NO₂、-NR’-SO₂-卤代烃基、NR’-SO₂- 烃基、-NR’-SO₂-芳基、-NR’-SO₂-杂芳基、-SO₂-烃基、-SO₂-芳基、-SO₂- 杂芳基、-NR’-CO-烃基、-NR’-CO-芳基、-NR’-CO-杂芳基、 -NR’-CO-N(R’)₂、-CN、烃基、氨基、酰胺、环烃基、氨基烃基、烃基氨 基、烃氧基、羟基、-SH、烃硫基、羟烃基、羟烃基氨基、卤素、卤代烃 基、卤代烃氧基、芳基、芳基烃基或杂芳基，其中R’如上文所定义并且 可以彼此独立地进行选择；

m为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；

其中如果

X为CR⁵，则

R³与R⁴一起形成任选具有0、1、2或3个取代基R”的不饱和或饱 和的环状基团，所述环状基团选自环烃基、芳基、杂环基和杂芳基，并 且其中如果X为双键的部分，则不存在R⁵；

R⁵为H、OH、卤素、C₁-C₄-烃基；

或者其中如果

X为N，则

R³为氢、烃基、烃氧基、羟基、羟烃基、烃氧基烃基或-CO₂R’；

R⁴为氢、羟烃基、卤代烃基、氨基烃基、烃氧基、氰基烃基、氨基、 烃基、芳基烃基或者被如本文所定义的R”任选取代的部分或完全不饱和 或饱和的环状基团，所述环状基团选自环烃基、芳基、芳基烃基、杂环 基、卤代芳基烃基和杂芳基；

或者其中如果

X为N，则

或者R³与R⁴一起形成任选具有0、1、2或3个取代基R”的3元、4 元、5元、6元或7元饱和或部分不饱和或完全不饱和的杂环，所述杂环 包括环烃基、芳基、杂环基、杂环基芳基和杂芳基。

在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)化合物及其药物可接 受的盐或溶剂化物，其中

R^a为氢、烃基、烃氧基、羟基、羟烃基、烃氧基烃基、-OCOR’、-C(O)R’、 -CONHR’或-CO₂R’；

R^b与R^c一起形成任选具有0、1、2或3个取代基R”的3元、4元、 5元、6元或7元饱和、部分不饱和或完全不饱和的杂环，所述杂环选自 环烃基、芳基、杂环烃基和杂芳基，如果化学适合，两个R”一起能够形 成基团＝O；该杂环基团优选选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、 噻唑烷基、硫代吗啉基、哌啶-4-酮-1-基、S，S-二氧代-硫代-吗啉基、哌嗪 -3-酮-1-基或氮杂环庚烷基；

R’独立地表示氢、-CO₂R”、-CONHR”、-CR”O、-SO₂N(R”)₂、 -SO₂NHR”、-NR”-CO-卤代烃基、-NO₂、-NR”-SO₂-卤代烃基、-NR”-SO₂- 烃基、-SO₂-烃基、-NR”-CO-烃基、-CN、烃基、环烃基、氨基、氨基烃 基、烃基氨基、烃氧基、-OH、-SH、烃硫基、羟烃基、羟烃基氨基、卤 素、卤代烃基、卤代烃氧基、芳基、卤代芳基、卤代芳基烃基、芳基烃 基、杂环基或杂芳基；

R”独立地为氢、-(CH₂)_mR’、-CO₂R’、-CON(R’)₂、-CR’O、-SO₂N(R’)₂、 -NR’-CO-卤代烃基、-NO₂、-NR’-SO₂-卤代烃基、-NR’-SO₂-烃基、-NR’-SO₂- 芳基、-NR’-SO₂-杂芳基、-SO₂-烃基、-SO₂-芳基、-SO₂-杂芳基、-NR’-CO- 烃基、-NR’-CO-芳基、-NR’-CO-杂芳基、-NR’-CO-N(R’)₂、-CN、烃基、 氨基、酰胺、环烃基、氨基烃基、烃基氨基、烃氧基、烃氧基烃基、羟 基、-SH、烃硫基、羟烃基、羟烃基氨基、卤素、卤代烃基、卤代烃氧基、 芳基、芳基烃基或杂芳基；如果化学适合，两个R”一起能够形成基团＝O； 其中R’如上文所定义并且可以彼此独立地进行选择；

R¹和R²独立地表示氢、-(CH₂)_mR’、-CO₂R’、-CON(R’)₂、-CR’O、 -SO₂N(R’)₂、-NR’-CO-卤代烃基、NO₂、-NR’-SO₂-卤代烃基、NR’-SO₂- 烃基、-NR’-SO₂-芳基、-NR’-SO₂-杂芳基、-SO₂-烃基、-SO₂-芳基、-SO₂- 杂芳基、-NR’-CO-烃基、-NR’-CO-芳基、-NR’-CO-杂芳基、 -NR’-CO-N(R’)₂、-CN、烃基、氨基、酰胺、环烃基、氨基烃基、烃基氨 基、烃氧基、羟基、-SH、烃硫基、羟烃基、羟烃基氨基、卤素、卤代烃 基、卤代烃氧基、芳基、芳基烃基或杂芳基，其中R’如上文所定义并且 可以彼此独立地进行选择；

m为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；

其中如果

X为CR⁵，则

R³与R⁴一起形成任选具有0、1、2或3个取代基R”的不饱和或饱 和的环状基团，所述环状基团选自环烃基、芳基、杂环基和杂芳基，并 且其中如果X为双键的部分，则不存在R⁵；

R⁵为H、OH、卤素、C₁-C₄-烃基；

或者其中如果

X为N，则

R³为氢、烃基、烃氧基、羟基、羟烃基、烃氧基烃基或-CO₂R’；

R⁴为氢、羟烃基、卤代烃基、氨基烃基、烃氧基、氰基烃基、氨基、 烃基、芳基烃基或者被如本文所定义的R”任选取代的部分或完全不饱和 或饱和的环状基团，所述环状基团选自环烃基、芳基、芳基烃基、杂环 基、卤代芳基烃基和杂芳基；

或者其中如果

X为N，则

R³与R⁴一起形成任选具有0、1、2或3个取代基R”的3元、4元、 5元、6元或7元饱和或部分不饱和或完全不饱和的杂环，所述杂环选自 环烃基、芳基、杂环基、杂环基芳基和杂芳基。

在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)化合物及其药物可接 受的盐或溶剂化物，其中

R^a为氢或烃基；

R^b和R^c独立地为烃基、羟烃基、烃氧基烃基、氨基烃基、烃基氨基 烃基或-CO₂R’；

R’独立地表示氢、-CO₂R”、-SO₂N(R”)₂、-SO₂NHR”、-CN、烃基、 环烃基、芳基、杂环基或杂芳基；

R”独立地表示氢、-SO₂N(R’)₂、-NO₂、烃基、氨基、烃基氨基、烃 氧基烃基、羟基、羟烃基、卤素，其中R’如上文所定义并且可以彼此独 立地进行选择；

R¹和R²独立地表示氢、烃基、氨基、羟基、卤素或卤代烃基，其中 R’如上文所定义并且可以彼此独立地进行选择；

其中如果

X为CR⁵，则

R³和R⁴一起形成任选具有0、1、2或3个取代基R”的不饱和或饱 和的环状基团，所述环状基团选自环烃基、芳基、杂环基和杂芳基，并 且其中如果X为双键的部分，则不存在R⁵；

R⁵为H、OH、卤素、C₁-C₄-烃基；

或者其中如果

X为N，则

R³为氢或烃基；

R⁴为氢、氨基、烃基、芳基、芳基烃基、杂环基、卤代芳基烃基和 杂芳基；

或者其中如果

X为N，则

R³和R⁴一起形成任选具有0、1、2或3个取代基R”的3元、4元、 5元、6元或7元饱和或部分不饱和或完全不饱和的杂环，所述杂环包括 环烃基、芳基、杂环基、杂环基芳基和杂芳基。

在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)化合物及其药物可接 受的盐或溶剂化物，

其中

R^a为氢或烃基；

R^b和R^c一起形成任选具有0、1、2或3个取代基R”的3元、4元、 5元、6元或7元饱和、部分不饱和或完全不饱和的杂环，所述杂环选自 环烃基、芳基、杂环烃基和杂芳基，如果化学适合，两个R”一起能够形 成基团＝O；所述杂环基团优选选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、 噻唑烷基、硫代吗啉基、哌啶-4-酮-1-基、S，S-二氧代-硫代-吗啉基、哌嗪 -3-酮-1-基或氮杂环庚烷基；

R’独立地表示氢、-CO₂R”、-SO₂N(R”)₂、-SO₂NHR”、-CN、烃基、 环烃基、芳基、杂环基或杂芳基；

R”独立地表示氢、-SO₂N(R’)₂、-NO₂、烃基、氨基、烃基氨基、烃 氧基烃基、羟基、羟烃基、卤素，其中R’如上文所定义并且可以彼此独 立地进行选择；

R¹和R²独立地表示氢、烃基、氨基、羟基、卤素或卤代烃基，其中 R’如上文所定义并且可以彼此独立地进行选择；

其中如果

X为CR⁵，则

R³与R⁴一起形成任选具有0、1、2或3个取代基R”的不饱和或饱 和的环状基团，所述环状基团选自环烃基、芳基、杂环基和杂芳基，并 且其中如果X为双键的部分，则不存在R⁵；

R⁵为H、OH、卤素、C₁-C₄-烃基；

或者其中如果

X为N，则

R³为氢或烃基；

R⁴为氢、氨基、烃基、芳基、芳基烃基、杂环基、卤代芳基烃基和 杂芳基；

或者其中如果

X为N，则

R³和R⁴一起形成任选具有0、1、2或3个取代基R”的3元、4元、 5元、6元或7元饱和或部分不饱和或完全不饱和的杂环，所述杂环包括 环烃基、芳基、杂环基、杂环基芳基和杂芳基。

优选地，R³＝H、R⁴＝烃基芳基、R^a＝H，并且R^b与R^c一起形成任选具 有0、1、2或3个取代基R”的6元饱和杂环。

优选地，R³＝H、R⁴＝烃基芳基、R^a＝H，并且R^b与R^c一起形成任选具 有0、1、2或3个取代基R”的哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、噻 唑烷基、硫代吗啉基、哌啶-4-酮-1-基、S，S-二氧代-硫代-吗啉基、哌嗪-3- 酮-1-基或氮杂环庚烷基。

更优选地，R³＝H、R⁴＝被氨基磺酰基取代的苄基、R^a＝H，并且R^b与 R^c一起形成任选具有0、1、2或3个取代基R”的哌嗪基。

在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)化合物及其药物可接 受的盐或溶剂化物，其中

R³＝H、R⁴＝芳基、R^a＝H，并且R^b与R^c一起形成任选具有0、1、2 或3个取代基R”的6元饱和杂环。

优选地，R³＝H、R⁴＝芳基、R^a＝H，并且R^b和R^c一起形成任选具有0、 1、2或3个取代基R”的哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、噻唑烷基、 硫代吗啉基、哌啶-4-酮-1-基、S，S-二氧代-硫代-吗啉基、哌嗪-3-酮-1-基 或氮杂环庚烷基。

更优选地，R³＝H、R⁴＝被氨基磺酰基取代的苯基、R^a＝H，并且R^b与 R^c一起形成任选具有0、1、2或3个取代基R”的哌嗪基。

本发明的另一实施方案是包含通式(I)化合物和药物可接受的载体或 稀释剂的药物组合物。

本发明的另一实施方案是治疗或预防或者改善个体疾病或疾病状态 的方法，其包括给予通式(I)化合物。

在优选的实施方案中，所述疾病或疾病状态为疟疾。

在更优选的实施方案中，所述疾病或疾病状态为由恶性疟原虫 (Plasmodium falciparum)的菌株引起的疟疾。

芳基表示具有5至15个碳原子的芳香基，其可以被一个或多个取代 基R’取代，并且可以与另一芳环稠合；所述芳基优选为苯基、-o-C₆H₄-R’、 -m-C₆H₄-R’、-p-C₆H₄-R’、1-萘基、2-萘基、1-蒽基或2-蒽基；

杂芳基是指5元或6元杂环基团，其含有至少一个诸如O、S或N 的杂原子，其中杂原子N任选被R’取代，和/或杂原子S任选与＝O或(＝O)₂结合；所述杂环基团能够与另一芳环稠合。例如，该基团能够选自噻二 唑、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻 唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、 异噁唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，5-噁二唑-3-基、 苯并噁唑-2-基、苯并噁唑-4-基、苯并噁唑-5-基、苯并异噁唑-3-基、苯并 异噁唑-4-基、苯并异噁唑-5-基、1，2，5-噁二唑-4-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4- 噻二唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、苯并异噻唑-3- 基、苯并异噻唑-4-基、苯并异噻唑-5-基、1，2，5-噻二唑-3-基、1-咪唑基、 2-咪唑基、1，2，5-噻二唑-4-基、4-咪唑基、苯并咪唑基-4-基、1-吡咯基、 2-吡咯基、3-吡咯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶 基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡喃基、3-吡喃基、4-吡喃基、2-嘧啶基、 4-嘧啶基、5-嘧啶基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡啶-5-基、吡 啶-6-基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-吡嗪基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑 基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，3-三唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、 1H-四唑-2-基、1H-四唑-3-基、四唑基、吖啶基、吩嗪基、咔唑基、吩噁 嗪基、吲嗪、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7- 吲哚基、1-异吲哚基、3-异吲哚基、4-异吲哚基、5-异吲哚基、6-异吲哚 基、7-异吲哚基、2-二氢吲哚基、3-二氢吲哚基、4-二氢吲哚基、5-二氢 吲哚基、6-二氢吲哚基、7-二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并呋咱、苯并 硫代呋咱、苯并三唑-1-基、苯并三唑-4-基、苯并三唑-5-基、苯并三唑-6- 基、苯并三唑-7-基、苯并三嗪、苯并[b]硫代苯基、苯并咪唑基、苯并噻 唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、 四氢异喹啉基、嘌呤、酞嗪、蝶啶、硫代四氮杂茚、硫代三氮杂茚、异 噻唑并吡嗪、6-嘧啶基、2，4-二甲氧基-6-嘧啶基、苯并咪唑-2-基、1H-苯 并咪唑基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、苯并咪唑-6-基、苯并咪唑-7- 基、四氢噻吩并[3，4-d]咪唑-2-酮、吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪、异噻唑并嘧 啶、吡唑并三嗪、吡唑并嘧啶、咪唑并哒嗪、咪唑并嘧啶、咪唑并吡啶、 咪唑并三嗪、三唑并三嗪、三唑并吡啶、三唑并吡嗪、三唑并嘧啶，或 者4-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基、1-呋喃并[2，3-c]吡啶-4-基、1-呋喃并 [2，3-c]吡啶-5-基、1-呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基以及三唑并哒嗪基团。所述杂 环基团能够被一个或多个取代基R’取代，其中R’如上文所定义；

杂环基或杂环烃基是指3元至8元非芳香性杂环基团，其包含至少 一个选自O、N和S的杂原子，其中所述杂环基可与另一非芳香性环稠 合并可以被一个或多个取代基R’取代，其中R’如上文所定义；C₃-C₈-杂 环残基可选自-环-C₃H₅、-环-C₄H₇、-环-C₅H₉、-环-C₆H₁₁、-环-C₇H₁₃、-环 -C₈H₁₅、吗啉-4-基、哌嗪基、吗啉-4-基、1-烃基哌嗪-4-基、吡咯烷基、 吡咯烷代(pyrrolidino)、哌啶基、哌啶代(piperidino)、哌嗪基、哌嗪代 (piperazino)、吗啉基、吗啉代、硫代吗啉基、硫代吗啉代、四氢呋喃基、 四氢硫代呋喃基、四氢吡喃基、噻唑烷基、哌啶-4-酮-1-基、S，S-二氧代- 硫代-吗啉基、哌嗪-3-酮-1-基、氮杂环庚烷基和吡喃基；

杂环基芳基表示5元或6元非芳香性杂环，其包含至少一个选自O、 N和S的杂原子，其中所述杂环基可与芳香环稠合并可以被一个或多个 取代基R’取代，其中R’如上文所定义；

为了使定义尽可能短，在以下段落中，“烃基”被理解为包含烷基、 烯基和炔基。

在本发明的上下文中，除非另有说明，烷基表示直链或支链C₁-C₈- 烷基，优选1至5个碳原子的直链或支链；除非另有说明，烯基表示直 链或支链C₂-C₈-烯基；以及，除非另有说明，炔基表示直链或支链C₂-C₈- 炔基，所述基团可以被一个或多个取代基R’取代。

所述C₁-C₈-烷基、C₂-C₈-烯基和C₂-C₈-炔基残基可选自-CH₃、-C₂H₅、 -CH＝CH₂、-C≡CH、-C₃H₇、-CH(CH₃)₂、-CH₂-CH＝CH₂、-C(CH₃)＝CH₂、 -CH＝CH-CH₃、-C≡C-CH₃、-CH₂-C＝CH、-C₄H₉、-CH₂-CH(CH₃)₂、 -CH(CH₃)-C₂H₅、-C(CH₃)₃、-C₅H₁₁、-C₆H₁₃、-C(R’)₃、-C₂(R’)₅、-CH₂-C(R’)₃、 -C₃(R’)₇、-C₂H₄-C(R’)₃、-C₂H₄-CH＝CH₂、-CH＝CH-C₂H₅、-CH＝C(CH₃)₂、 -CH₂-CH＝CH-CH₃、-CH＝CH-CH＝CH₂、-C₂H₄-C≡CH、-C≡C-C₂H₅、 -CH₂-C≡C-CH₃、-C＝C-CH＝CH₂、-CH＝CH-C≡CH、-C≡C-C≡CH、 -C₂H₄-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)-C₃H₇、-CH₂-CH(CH₃)-C₂H₅、 -CH(CH₃)-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₂-C₂H₅、-CH₂-C(CH₃)₃、-C₃H₆-CH＝CH₂、 -CH＝CH-C₃H₇、-C₂H₄-CH＝CH-CH₃、-CH₂-CH＝CH-C₂H₅、 -CH₂-CH＝CH-CH＝CH₂、-CH＝CH-CH＝CH-CH₃、-CH＝CH-CH₂-CH＝CH₂、 -C(CH₃)＝CH-CH＝CH₂、-CH＝C(CH₃)-CH＝CH₂、-CH＝CH-C(CH₃)＝CH₂、 -CH₂-CH＝C(CH₃)₂、-C(CH₃)＝C(CH₃)₂、-C₃H₆-C≡CH、-C≡C-C₃H₇、 -C₂H₄-C＝C-CH₃、-CH₂-C＝C-C₂H₅、-CH₂-C＝C-CH＝CH₂、 -CH₂-CH＝CH-C＝CH、-CH₂-C＝C-C＝CH、-C＝C-CH＝CH-CH₃、 -CH＝CH-C＝C-CH₃、-C≡C-C≡C-CH₃、-C＝C-CH₂-CH＝CH₂、 -CH＝CH-CH₂-C＝CH、-C＝C-CH₂-C＝CH、-C(CH₃)＝CH-CH＝CH₂、 -CH＝C(CH₃)-CH＝CH₂、-CH＝CH-C(CH₃)＝CH₂、-C(CH₃)＝CH-C≡CH、 -CH＝C(CH₃)-C≡CH、-C≡C-C(CH₃)＝CH₂、-C₃H₆-CH(CH₃)₂、 -C₂H₄-CH(CH₃)-C₂H₅、-CH(CH₃)-C₄H₉、-CH₂-CH(CH₃)-C₃H₇、 -CH(CH₃)-CH₂-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)-CH(CH₃)-C₂H₅、 -CH₂-CH(CH₃)-CH(CH₃)₂、-CH₂-C(CH₃)₂-C₂H₅、-C(CH₃)₂-C₃H₇、 -C(CH₃)₂-CH(CH₃)₂、-C₂H₄-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)-C(CH₃)₃、-C₄H₈-CH＝CH₂、 -CH＝CH-C₄H₉、-C₃H₆-CH＝CH-CH₃、-CH₂-CH＝CH-C₃H₇、 -C₂H₄-CH＝CH-C₂H₅、-CH₂-C(CH₃)＝C(CH₃)₂、-C₂H₄-CH＝C(CH₃)₂、 -C₄H₈-C＝CH、-C＝C-C₄H₉、-C₃H₆-C＝C-CH₃、-CH₂-C＝C-C₃H₇和 -C₂H₄-C＝C-C₂H₅；

芳烃基表示被至少一个如本文所定义的芳基取代的直链或支链 C₁-C₈-烃基。芳烃基的实例包括苄基、苯乙基、1-(1-苯乙基)、4-羟基苄基、 3-氟苄基、2-氟苯乙基等。所述芳烃基能够被一个或多个取代基R’取代， 其中R’如上文所定义；

环烃基表示含有3至8个碳原子，优选4至8个碳原子的非芳香性 环体系，其中所述环中的一个或多个碳原子可被基团E取代，E为O、S、 SO、SO₂、N或NR”、R”如上文所定义；所述C₃-C₈-环烃基残基可选自- 环-C₃H₅、-环-C₄H₇、-环-C₅H₉、-环-C₆H₁₁、-环-C₇H₁₃、-环-C₈H₁₅、吗啉-4- 基、哌嗪基和1-烃基哌嗪-4-基。所述环烃基可被一个或多个取代基R’取 代，其中R’如上文所定义；

烃氧基表示O-烃基，所述烃基如上文所定义；烷氧基优选为甲氧基、 乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基或戊氧基；

烃硫基表示S-烃基，所述烃基如上文所定义；

卤代烃基表示被一个或多个卤原子，优选1至5个卤原子取代的如 上文所定义的烃基，所述卤代烃基优选为-C(R¹⁰)₃、-CR¹⁰(R^10’)₂、 -CR¹⁰(R^10’)R^10”、-C₂(R¹⁰)₅、-CH₂-C(R¹⁰)₃、-C(R^10’)₂-CH(R^10’)₂、 -CH₂-CR¹⁰(R^10’)₂、-CH₂-CR¹⁰(R^10’)R^10”、-C₃(R¹⁰)₇或-C₂H₄-C(R¹⁰)₃，其中R¹⁰、 R^10’、R^10”表示F、Cl、Br或I，优选F；

卤代芳基表示被一个或多个卤原子，优选1至5个卤原子取代的如 上文所定义的芳基；

卤代芳基烃基表示被至少一个如本文所定义的卤代芳基取代的直链 或支链C₁-C₈-烃基；

氰基烃基表示NC-烃基，所述烃基如上文所定义；

羟烃基表示HO-烃基，所述烃基如上文所定义；

卤代烃氧基表示被一个或多个卤原子，优选1至5个卤原子取代的 如上文所定义的烃氧基，所述卤代烃氧基优选为-OC(R¹⁰)₃、-OCR¹⁰(R^10’)₂、 -OCR¹⁰(R^10’)R^10”、-OC₂(R¹⁰)₅、-OCH₂-C(R¹⁰)₃、-OCH₂-CR¹⁰(R^10’)₂、 -OCH₂-CR¹⁰(R^10’)R^10”、-OC₃(R¹⁰)₇或-OC₂H₄-C(R¹⁰)₃，其中R¹⁰、R^10’、R^10”表示F、Cl、Br或I，优选F；

羟烃基氨基表示(HO-烃基)₂-N-基团或HO-烃基-NH-基团，所述烃基 如上文所定义；

烃基氨基表示HN-烃基或N-二烃基，所述烃基如上文所定义；

氨基烃基表示-烃基-NH₂，所述烃基如上文所定义；

烃基氨基烃基表示烃基-NH-烃基或烃基-N-二烃基，所述烃基如上文 所定义；

卤素或卤素基团表示氟、氯、溴或碘；优选氯或氟。

本发明不包括具有无限链长的例如由重复R’和R”单元等组成的化 合物。因此，在本发明化合物的每个侧链R^a、R^b、R^c、R¹、R²、R³和R⁴中允许的最长链为三个连接的取代基R’和/或R”，例如被R”取代的R’， 其中R”被R’等进一步取代。

应该理解的是包含多个如上所述的重复R’和/或R”单元的低聚物侧 链或聚合物侧链不在本发明的范围内。

除非另有说明，本文所述的任选取代的组分可以在任意化学可能的 位置被取代。

除非另有说明，认定本文所提及的具有不饱和化合价的杂环的杂原 子用氢原子来饱和化合价。

在任意组分中，当任意可变因素发生多于一次时，每个定义是独立 的。

基于本领域技术人员的专业知识，他/她意识到本发明说明书中提及 的变量参数的某些组合形成化学不稳定的化合物。例如，这能够以对化 学稳定性不利的方式应用于某些化合物，所述化合物其中两个杂原子(S、 N或O)将直接接触或被一个碳原子分离。因此，本发明的上述可变取代 基的组合没有形成化学不稳定的化合物的那些化合物是优选的。

本发明还提供药物组合物，所述药物组合物包含游离形式或药物可 接受的盐和生理学功能衍生物形式的通式(I)化合物以及药物可接受的稀 释剂或载体。

在另一方面，本发明还提供用于治疗或预防由于原生动物攻击人而 引起的疾病的方法，其包括给予有效量的通式(I)化合物及其生理可接受 的盐或生理学功能衍生物。

本发明还涉及通式(I)化合物及其药理学耐受盐或生理学功能衍生物 在制备用于预防和治疗疾病的药物中的用途，其中有利于减少寄生虫。

取决于取代作用，本发明的通式(I)化合物的合适的盐为所有酸加成 盐或所有与碱生成的盐。特别提及的是可由在制药学中通常使用的药理 学耐受的无机和有机酸和碱制成。一方面，合适的盐为与酸生成的不溶 于水的酸加成盐，并且特别是与酸生成的可溶于水的酸加成盐，所述酸 例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、醋酸、柠檬酸、D-葡萄糖酸、 苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂 酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、扑酸、硬脂酸、甲基苯 磺酸、甲磺酸或3-羟基-2-萘甲酸；在盐的制备中，取决于是否将一元酸 或多元酸浓缩并且取决于期望得到什么样的盐，以等摩尔量的比例或不 同的量使用所述酸。

另一方面，取决于取代作用，与碱生成的盐也是合适的。提及的与 碱生成的盐的实例为锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、钛盐、铵 盐、甲葡胺盐或胍盐，在盐的制备中，也以等摩尔量的比例或不同的量 使用所述碱。

例如，通过本领域技术人员已知的方法，能够在工业规模制备本发 明通式(I)化合物中以加工产品形式获得的药理学不可耐受的盐可被转化 成药理学可耐受的盐。

根据专家的知识，例如当以晶体形式分离出时，本发明通式(I)的化 合物和它们的盐可包含不同量的溶剂。因此，本发明通式(I)化合物的所 有溶剂化物，并且特别是本发明通式(I)化合物的所有水合物，以及本发 明通式(I)化合物的盐的所有溶剂化物，并且特别是本发明通式(I)化合物 的盐的所有水合物被包含在本发明的范围内。例如，包括通式(I)的一水 合物、二水合物、三水合物和四水合物。

能够将通式(I)化合物和它们药物可接受的盐本身作为治疗剂以与另 一种化合物的混合物形式或以药物制剂的形式给予动物，优选给予哺乳 动物，并且特别是给予人，所述药物制剂允许肠内或肠胃外使用，并且 其作为活性成分除了包含惯常药物上无害的赋形剂和添加剂之外，还包 含有效量的至少一种通式(I)化合物或其盐。通式(I)化合物还能够以其盐 的形式被给予，所述盐可过将各个化合物与生理可接受的酸和碱反应获 得。

例如，能够以丸剂、片剂、包衣片剂、糖衣片剂、软胶囊剂和硬胶 囊剂、溶液剂、糖浆剂、乳剂或悬浮剂或气溶胶混合物的形式口服给予 这种治疗剂。然而，还能够例如以栓剂的形式进行直肠给药，或例如以 注射剂或浸剂的形式进行肠胃外给药，或者以软膏剂、乳膏剂或酊剂的 形式进行经皮给药。

除通式(I)活性化合物以外，药物组合物惯常还能够包含通常使用的 惰性载体材料或赋形剂。因此，所述药物制剂还能够包含添加剂，例如 填充剂、补充剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润湿剂、稳定剂、乳化剂、 防腐剂、甜味剂、着色剂、调味剂或芳香剂、缓冲物质，此外还包含用 于实现贮存效果的溶剂或增溶剂或者试剂，以及用于改变渗透压的盐， 涂料或抗氧化剂。它们还能够包含两种或两种以上的通式(I)化合物或其 药理学可接受的盐，并且还包含其它治疗活性物质。

因此，能够以单一物质的形式或与其它活性化合物-例如与已知用于 治疗前述疾病的药物组合的形式使用本发明的化合物，由此在后一情况 中，注意增强效果的合适的添加剂。

为了制备药物制剂，能够使用药物惰性无机或有机赋形剂。为了制 备丸剂、片剂、包衣片剂和硬胶囊剂，例如能够使用乳糖、玉米淀粉或 其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等。用于软胶囊剂和栓剂的赋形剂例 如为脂肪、蜡、半固体和液体多元醇、天然或硬化油等。用于制备溶液 剂和糖浆剂的合适的赋形剂例如为水、蔗糖、转化糖、葡萄糖、多元醇 等。用于制备注射溶液剂的合适的赋形剂例如为水、醇、甘油、多元醇 或植物油。

生理学功能衍生物也包括本发明化合物的前药。这种前药可体内代 谢成本发明的化合物。这些前药本身可以是活性的或不是活性的。

本发明化合物的前药包括但不限于：体内转化成相应的活性醇的酯， 体内转化成相应的活性酸的酯，体内转化成相应胺的亚胺，体内代谢成 相应的活性羰基衍生物(例如醛或酮)的亚胺，体内脱去羧基形成相应的活 性胺的1-羧基-胺，体内通过磷酸酶脱磷酰化形成相应的活性醇的磷酰氧 基化合物，体内转化成相应的脒的偕胺肟，以及体内分别代谢成相应的 活性胺或酸的酰胺。

对于前药的定义，参见例如Han Han H.K.，Amidon G.L.；优化药物 递送的靶向前药设计(Targeted Prodrug Design to Optimize Drug Delivery) AAPS PharmSci.，2(1)：article 6.(2000)，DOI：10.1208/ps020106和Clement  B.；N-羟基化的化合物的还原：作为脒前药的偕胺肟(N-羟基脒) (Reduction of N-Hydroxylated Compounds：Amidoximes  (N-Hydroxyamidines)as prodrugs of amidines)Drug Metabolism Reviews， 34(2002)，565-579。生理学功能衍生物例如还包含葡糖苷酸、硫酸酯、糖 苷和核苷。

还能够以前体(前药)的形式或体内释放出活性化合物的合适改进形 式使用通式(I)化合物。

本发明的化合物和由此制备的药物通常适于治疗由于人或动物被原 生动物攻击所引起的疾病。该类动物和人致病性原生动物优选为顶复动 物亚门(Apicomplexa)和鞭毛虫纲的细胞内活性寄生虫，特别是锥虫、疟 原虫(Plasmodia)(疟原虫(malarial parasites))、利什曼虫、巴贝虫和泰勒尔 梨浆虫、隐孢子虫科、肉孢子虫科、变形虫、球虫目和毛滴虫。化合物 或相应的药物特别优选适于治疗由疟原虫引起的疾病，特别适于治疗由 恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)引起的恶性疟，适于治疗由间日疟原 虫(Plasmodium vivax)和卵形疟原虫(Plasmodium ovale)引起的间日疟，并 适于治疗由三日疟原虫(Plasmodium malariae)引起的三日疟；本发明化合 物最优选的用途是用于治疗球虫病或疟疾，或者用于制备治疗球虫病或 疟疾的药物，或者如果合适，制备治疗球虫病或疟疾的饲料。在这种情 况下，能够预防性地或治疗性的进行治疗。

因此，本发明可获得新型的用于治疗各种形式的疟疾，特别是用于 治疗恶性疟的药物。令人惊讶地证实所述化合物不仅对氯喹敏感的恶性 疟原虫(Plasmodium falciparum)的菌株有活性，而且还对抗氯喹的恶性疟 原虫(Plasmodium falciparum)的菌株有活性。

本发明的化合物还用于治疗由疟原虫(Plasmodium)属的真核原生生 物引起的疾病。

本发明涉及本发明组合物用于制备药物的用途。

本发明的化合物能够单独使用或者与其它抗疟化合物组合使用，所 述抗疟化合物例如氯喹、磺胺多辛/乙胺嘧啶、氨苯砜/乙胺嘧啶、磺酰胺、 卤泛群、阿莫地喹、甲氟喹、奎宁、奎尼丁、强力霉素、苯芴醇、伯氨 喹、氯胍、阿托伐醌、咯萘啶、氯丙胍、青蒿素、阿替夫林、蒿甲醚、 青蒿琥酯或甲氧苄啶。

本发明的示例性化合物可包括选自以下化合物的任一种：

1.4-(3-(3-((4-丁基哌嗪-1-基)(亚氨基)甲基)苯基)脲基)苯磺酰胺

2.4-(3-(3-((4-羟基哌啶-1-基)(亚氨基)甲基)苯基)脲基)苯磺酰胺

3.4-(3-(3-(亚氨基(哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲基)苯磺酰胺

4.1-(4-(4-溴苯基磺酰基)苯基)-3-(3-((4-丁基哌嗪-1-基)(亚氨基)甲基) 苯基)脲

5.1-(4-(4-溴苯基磺酰基)苯基)-3-(3-((4-羟基哌啶-1-基)(亚氨基)甲基) 苯基)脲

6.1-(3-(亚氨基(吗啉代)甲基)苯基)-3-(4-(4-硝基苯基磺酰基)苯基)脲

7.1-(3-(亚氨基(吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-3-(4-(4-硝基苯基磺酰基)苯 基)脲

8.1-(3-(亚氨基(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-(4-(4-硝基苯基磺酰基) 苯基)脲

9.1-(3-(亚氨基(噻唑烷-3-基)甲基)苯基)-3-(4-(4-硝基苯基磺酰基)苯 基)脲

10.1-(3-((4-羟基哌啶-1-基)(亚氨基)甲基)苯基)-3-(4-(4-硝基苯基磺酰 基)苯基)脲

11.1-(4-(4-氯苯基磺酰基)苯基)-3-(3-((4-羟基哌啶-1-基)(亚氨基)甲基) 苯基)脲

12.1-(4-(4-溴苯基磺酰基)苯基)-3-(3-((4-(羟甲基)哌啶-1-基)(亚氨基) 甲基)苯基)脲

13.3-(3-(4-(4-溴苯基磺酰基)苯基)脲基)-N，N-双(2-甲氧基乙基)苯甲 脒

14.1-(4-(4-溴苯基磺酰基)苯基)-3-(3-(亚氨基(硫代吗啉代)甲基)苯基) 脲

15.1-(4-(4-溴苯基磺酰基)苯基)-3-(3-(亚氨基(吡咯烷-1-基)甲基)苯基) 脲

16.1-((3-(3-(4-(4-溴苯基磺酰基)苯基)脲基)苯基)(亚氨基)甲基)哌啶 -4-羧胺

17.1-(4-(4-氨基苯基磺酰基)苯基)-3-(3-((4-羟基哌啶-1-基)(亚氨基)甲 基)苯基)脲

18.4-(3-(3-((4-丁基哌嗪-1-基)(亚氨基)甲基)苯基)脲基)-N-甲基苯磺 酰胺

19.4-(3-(3-((4-丁基哌嗪-1-基)(亚氨基)甲基)苯基)脲基)-N-丙基苯磺 酰胺

20.4-(3-(3-((4-丁基哌嗪-1-基)(亚氨基)甲基)苯基)脲基)-N，N-双(2-羟 乙基)苯磺酰胺

21.1-(3-((4-丁基哌嗪-1-基)(亚氨基)甲基)苯基)-3-(4-(吗啉代磺酰基) 苯基)脲

22.4-(3-(3-((4-丁基哌嗪-1-基)(亚氨基)甲基)苯基)脲基)-N-(7-氯喹啉 -4-基)苯磺酰胺

23.4-(3-(3-((4-丁基哌嗪-1-基)(亚氨基)甲基)苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰 基苯基)苯磺酰胺

24.4-(亚氨基(3-(3-(4-(N-(4-氨磺酰基苯基)氨磺酰基)苯基)脲基)苯基) 甲基)哌嗪-1-羧酸甲酯

25.4-(3-(3-(亚氨基(吗啉代)甲基)苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苯基)苯 磺酰胺

26.4-(3-(3-(亚氨基(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰基 苯基)苯磺酰胺

27.4-(3-(3-(亚氨基(4-氧代哌啶-1-基)甲基)苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰基 苄基)苯磺酰胺

28.4-(3-(3-((4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)(亚氨基)甲基)苯基)脲基)-N-(4-氨 磺酰基苄基)苯磺酰胺

29.4-(3-(3-((4-(羟甲基)哌啶-1-基)(亚氨基)甲基)苯基)脲基)-N-(4-氨 磺酰基苄基)苯磺酰胺

30.N-乙基-N-(2-羟乙基)-3-(3-(4-(N-(4-氨磺酰基苄基)氨磺酰基)苯基) 脲基)苯甲脒

31.4-(3-(3-(亚氨基(硫代吗啉代)甲基)苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苄基) 苯磺酰胺

32.N，N-双(2-甲氧基乙基)-3-(3-(4-(N-(4-氨磺酰基苄基)氨磺酰基)苯 基)脲基)苯甲脒

33.1-(亚氨基(3-(3-(4-(N-(4-氨磺酰基苄基)氨磺酰基)-苯基)脲基)苯 基)甲基)哌啶-4-羧胺

34.4-(3-(3-((4-丁基哌嗪-1-基)(亚氨基)甲基)苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰 基苄基)苯磺酰胺

35.4-(3-(3-((4-丁基哌嗪-1-基)(亚氨基)甲基)苯基)脲基)-N-(2，3，6-三 氟苄基)苯磺酰胺

36.N-苄基-4-(3-(3-((4-丁基哌嗪-1-基)(亚氨基)甲基)苯基)脲基)苯磺 酰胺

37.4-(3-(3-((4-乙基哌嗪-1-基)(亚氨基)甲基)苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰 基苄基)苯磺酰胺

38.4-(3-(3-(亚氨基(4-丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰基 苄基)苯磺酰胺

39.4-(3-(3-((4-烯丙基哌嗪-1-基)(亚氨基)甲基)苯基)脲基)-N-(4-氨磺 酰基苄基)苯磺酰胺

40.4-(2-(4-(3-(3-((4-丁基哌嗪-1-基)(亚氨基)甲基)苯基)脲基)苯基磺 酰基)肼基)苯磺酰胺

41.2-(4-(3-(3-((4-丁基哌嗪-1-基)(亚氨基)甲基)苯基)脲基)苯基磺酰 基)异二氢吲哚-5-磺酰胺

42.4-(3-(3-((4-丁基哌嗪-1-基)(亚氨基)甲基)苯基)脲基)-N-(1-(4-氨磺 酰基苯基)乙基)苯磺酰胺

43.4-(3-(3-(亚氨基(吗啉代)甲基)苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苄基)苯 磺酰胺

44.4-(3-(3-((1，1-二氧化硫代吗啉代)(亚氨基)甲基)苯基)脲基)-N-(4- 氨磺酰基苄基)苯磺酰胺

45.4-(3-(3-(亚氨基(4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲 基)-N-(4-氨磺酰基苄基)苯磺酰胺

46.4-(3-(3-(亚氨基(吡咯烷-1-基)甲基)苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苄 基)苯磺酰胺

47.N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-甲基-3-(3-(4-(N-(4-氨磺酰基苄基)氨 磺酰基)苯基)脲基)苯甲脒

48.4-(3-(3-((4-羟基哌啶-1-基)(亚氨基)甲基)苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰 基苄基)苯磺酰胺

49.4-(3-(3-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)(亚氨基)甲基)苯基)脲 基)-N-(4-氨磺酰基苄基)苯磺酰胺

50.4-(3-(3-(亚氨基(2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)脲 基)-N-(4-氨磺酰基苄基)苯磺酰胺

51.4-(亚氨基(3-(3-(4-(N-(4-氨磺酰基苄基)氨磺酰基)苯基)脲基)苯基) 甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

52.4-(3-(3-(亚氨基(哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苄基) 苯磺酰胺

53.4-(3-(3-(亚氨基(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰基 苄基)苯磺酰胺

54.4-(3-(3-(亚氨基(4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰 基苄基)苯磺酰胺

55.4-(3-(3-(亚氨基(4-戊基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰基 苄基)苯磺酰胺

56.4-(3-(3-((4-庚基哌嗪-1-基)(亚氨基)甲基)苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰 基苄基)苯磺酰胺

57.4-(3-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)(亚氨基)甲基)苯基)脲基)-N-(4-氨磺 酰基苄基)苯磺酰胺

58.4-(3-(3-(亚氨基(4-丙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰 基苄基)苯磺酰胺

59.4-(3-(3-(亚氨基(4-戊酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰 基苄基)苯磺酰胺

60.4-(亚氨基(3-(3-(4-(N-(4-氨磺酰基苄基)氨磺酰基)苯基)脲基)苯基) 甲基)哌嗪-1-羧酸甲酯

61.4-(亚氨基(3-(3-(4-(N-(4-氨磺酰基苄基)氨磺酰基)苯基)脲基)苯基) 甲基)哌嗪-1-羧酸乙酯

62.4-(亚氨基(3-(3-(4-(N-(4-氨磺酰基苄基)氨磺酰基)苯基)脲基)苯基) 甲基)哌嗪-1-羧酸丙酯

63.4-(3-(3-((4-丁基-3-氧代哌嗪-1-基)(亚氨基)甲基)苯基)脲基)-N-(4- 氨磺酰基苄基)苯磺酰胺

64.N，N-二甲基-3-(3-(4-(N-(4-氨磺酰基苄基)氨磺酰基)苯基)脲基)苯 甲脒

65.4-(3-(3-((4-(2-氰乙基)哌嗪-1-基)(亚氨基)甲基)苯基)脲基)-N-(4-氨 磺酰基苄基)苯磺酰胺

66.4-(3-(3-((4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)(亚氨基)甲基)苯基)脲 基)-N-(4-氨磺酰基苄基)苯磺酰胺

67.4-(3-(3-((4-((1，3-二氧戊环-2-基)甲基)哌嗪-1-基)(亚氨基)甲基)苯 基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苄基)苯磺酰胺

68.4-(3-(3-(亚氨基(4-((四氢呋喃-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲 基)-N-(4-氨磺酰基苄基)苯磺酰胺

69.4-(3-(3-(亚氨基(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲 基)-N-(4-氨磺酰基苄基)苯磺酰胺

70.5-((4-(3-(3-((4-丁基哌嗪-1-基)(亚氨基)甲基)苯基)脲基)苯基磺酰 胺基)甲基)噻吩-2-磺酰胺

71.4-(3-(4-((4-丁基哌嗪-1-基)(亚氨基)甲基)苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰 基苄基)苯磺酰胺

72.4-((乙酰基亚氨基)(3-(3-(4-(N-(4-氨磺酰基苄基)氨磺酰基)苯基) 脲基)苯基)甲基)哌嗪-1-羧酸甲酯

73.4-((辛酰基亚氨基)(3-(3-(4-(N-(4-氨磺酰基苄基)氨磺酰基)苯基) 脲基)苯基)甲基)哌嗪-1-羧酸甲酯

74.4-((羟基亚氨基)(4-(3-(4-(N-(4-氨磺酰基苄基)氨磺酰基)苯基)脲 基)苯基)甲基)哌嗪-1-羧酸甲酯

实验部分

缩写索引

目前使用下述缩写：

DCM＝二氯甲烷；DMF＝N，N’-二甲基甲酰胺；MeOH＝甲醇；EtOH＝ 乙醇；DIEA＝二异丙基乙酰胺；TFA＝三氟乙酸；MeCN＝乙腈；HPLC＝ 高效液相色谱；rt室温；eq＝摩尔当量；h＝小时；TLC＝薄层色谱；DMSO-d₆＝ 氘化的甲基亚砜；HPLC-MS＝高效液相色谱/质谱。

所使用的试剂

下述化学品购自德国的Fisher Scientific：异丙醇、DMA、DCM、DMF、 DIEA、3-硝基苯甲脒、3-氨基苯甲脒；二氯化锡(II)二水合物、甲酸、乙 腈、4-三氟-甲基苯胺、3-氯苯胺、2-溴苯胺、2-氨基苄腈、2-溴-4，6-二氟 苯胺、3-三氟甲基-4-氯苯胺、3-三氟甲基苯胺、2-溴-4-三氟甲基苯胺、3，6- 双-三氟-甲基苯胺、2，4-二溴苯胺、丁胺、苄基胺、金刚烷胺、草酰胺和 硫酰胺。

下述化学品购自比利时的Acros Organics：4-氨基磺酰胺、3-氰基苯 异氰酸酯、正丁基哌嗪、N-氯代丁二酰亚胺、4-羟基哌啶、哌嗪、羟胺、 3-硝基苯甲醛、硅胶、4-(4-溴苯基磺酰基)苯胺、4-(4-硝基苯基磺酰基)苯 胺、4-(4-氯苯基磺酰基)苯胺、甲基亚砜-d₆。

下述化学品购自德国的Sigma-Aldrich Chemie GmbH：4-(氯磺酰基) 异氰酸苯酯和4-硝基-磺酰基-4-苯胺、吡咯烷、1-甲基哌嗪、噻唑烷、哌 啶-4-基甲醇、双(2-甲氧基乙基)胺、硫代吗啉、哌啶-4-羧胺、哌嗪-1-羧 酸甲酯、吗啉、4-哌啶酮、2-(哌嗪-1-基)乙醇、2-(乙基氨基)乙醇、1-乙基 哌嗪、正丙基哌嗪、1-烯丙基哌嗪、1-(吡啶-4-基甲基)哌嗪、哌嗪-1-羧酸 叔丁酯、1-异丙基哌嗪、正戊基哌嗪、正庚基哌嗪、1-丁基哌嗪-2-酮、 N，N-二甲基胺。

下述化学品购自英国的Maybridge Chemical Comp.Ltd.：1，1-二氧代 -1H-苯并噻吩-6-基胺、4-苯-磺酰基苯胺和3H-苯并咪唑-5-基胺。

分析测定

采用Waters 2700自动取样机、Waters 1525 Multisolvent递送系统和 具有电喷射源的Micromass ZQ单四极杆质谱仪进行分析HPLC-MS测定。 柱：具有不锈钢2μm预滤器的Chromolith Fast Gradient C18(Merck)，50×2 mm。洗脱液A：H₂O+0.1％HCOOH；洗脱液B：MeCN。

采用Waters 2700自动取样机、具有制备泵头的Waters 600 Multisolvent递送系统(500μL)、Waters 600S控制器和具有电喷射源的 Waters ZQ单四极杆质谱仪进行制备HPLC-MS。柱：Waters X-Terra RP18， 5μm，19×150mm。洗脱液A：H₂O+0.1％HCOOH；洗脱液B：MeCN。 不同的线性梯度独立地适用于样品。

在305K的温度下采用Bruker AV300(300.13Mhz)进行¹H-NMR。用 于峰识别的缩写为：s＝单峰；d＝双重峰；t＝三重峰；q＝四重峰；m＝多重 峰；J＝¹H-¹H偶合常数。

制备方法

根据在以下合成方法中所述的方法制备本文所述的化合物。

方法A-用于合成化合物1-3的一般步骤

将1当量的4-氨基磺酰胺(II)溶解在DCM/DMF(3∶1溶液)中。在室温 下分批加入1当量的3-氰基苯异氰酸酯(I)并将反应混合物搅拌过夜。沉 淀4-(3-(3-氰基苯基)脲基)苯磺酰胺(III)并将其过滤。在氩气下，将干燥 的氰基化合物(III)溶解在4M HCl的二噁烷/MeOH 5∶1溶液中并在室温下 搅拌过夜。除去溶剂，将残留物用二乙醚洗涤，并在55℃至75℃的温 度下，将获得的3-(3-(4-氨磺酰基苯基)脲基)苯甲亚胺酸甲酯在DMF中进 一步与相应的仲胺反应。在使用反相柱和乙腈的0.1％HCOOH_aq梯度溶液 进行制备HPLC之后，得到产物(1-3)。

方法B1-利用4-(取代)-磺酰基苯胺的合成来合成化合物4-17的常规方法

这些化合物的多步骤合成是按照文献(例如：E.D.Amstutz等，J.Am. Chem.Soc，69(8)，pp 1922-1925，1947)已经描述的方法进行的，并需要制 备4-(取代)-磺酰基苯胺，其接着与3-氰基苯异氰酸酯(I)反应形成脲，所 述脲最终转化成所需要的产物。

步骤1.(4-溴苯基)(4-硝基苯基)硫烷的合成

将1当量的1-碘-4-硝基苯(IV)和4-溴苯硫酚(或相应的4-取代-苯硫 酚)(V)溶解在EtOH中。加入8当量的碳酸氢钠并将混合物回流搅拌22 小时。除去溶剂，并将残留物悬浮在水中。将沉淀过滤并用1M氢氧化 钠和水洗涤。从乙醇/水中重结晶后，得到最终产物(收率：60％)。

步骤2.1-溴-4-(4-硝基苯基磺酰基)苯(VI)的合成

将(4-溴苯基)(4-硝基苯基)硫烷[或相应的(4-取代)(4-硝基苯基)硫烷)] 溶解在浓乙酸中，并缓慢加入30％的过氧化氢水溶液(对于12g硫烷，加 入18ml过氧化氢水溶液)。将溶液回流2h。溶液冷却至室温时形成沉淀 并加入EtOH。将沉淀过滤，用冰冷却的EtOH洗涤并干燥(收率：91％)。

步骤3.4-(4-溴苯基磺酰基)苯胺(VII)的合成

将氯化锡(II)二水合物在浓乙酸中的悬浮液(180ml中66.1g)用3M 盐酸(chloridric acid)的MeOH溶液处理30分钟。在40分钟内，将所得悬 浮液分批加入至1-溴-4-(4-硝基苯基磺酰基)苯(IV)化合物(28.6g)[或相应 的1-取代-4-(4-硝基苯基磺酰基)苯]溶于乙酸的悬浮液中，并在80℃下搅 拌2小时。加入2升水，并将过夜形成的沉淀过滤且用10％氢氧化钠水 溶液和水洗涤。将产物从热-冷EtOH中结晶(收率：69％)。

步骤4.1-(4-(4-溴苯基磺酰基)苯基)-3-(3-氰苯基)脲(VIII)的合成

将4-(4-溴苯基磺酰基)苯胺(VII)[或相应的(4-取代)磺酰基苯胺](1当 量)溶解在DCM/DMF的3∶1溶液中。逐滴加入3-氰基苯异氰酸酯(I)(1 当量)的DCM溶液。将溶液在室温下过夜搅拌，并在除去溶剂后，将产 物从热-冷MeOH中结晶(收率：97％)。

步骤5.1-(4-(4-溴苯基磺酰基)苯基)-3-(3-((4-羟基哌啶-1-基)(亚氨基)甲基) 苯基)脲(4-17)的合成

在氩气下，将1当量的1-(4-(4-溴苯基磺酰基)苯基)-3-(3-氰苯基)脲 (VIII)[或相应的1-(4-(4-取代-苯基磺酰基)苯基)-3-(3-氰苯基)脲]溶解在4 M HCl的二噁烷/MeOH 5∶1溶液中。将溶液在室温下搅拌过夜，然后真 空除去溶剂。将残留物用二乙醚洗涤，真空干燥，溶解在无水MeOH(或 DMF)中，并在55℃至70℃的温度下与1.1至2当量的哌啶-4-醇(或1.1 至2当量的相应仲胺)反应，时间为最短4h至最长22h。使用硅胶柱并 使用合适梯度的MeOH的DCM溶液作为洗脱液，通过快速色谱或者使 用反相柱和乙腈的0.1％HCOOH_aq梯度溶液，通过制备HPLC将产物纯 化。

方法B2-当4-(取代)-磺酰基苯胺可商购时，用于合成化合物4-17的常规方法

如果4-(取代)-磺酰基苯胺(VII)可商购，如方法B1、步骤4和步骤5 所述进行合成。

方法C-用于合成化合物18-71的常规方法

步骤1.氰脲化合物(XII)的制备

将28mmol的3-氨基苄腈(IX)溶解在40ml DCM中。在20分钟内分 批加入27mmol的4-异氰酸苯酯-1-磺酰氯(X)，并将混合物在室温搅拌过 夜。将脲产物(XI)沉淀，过滤，用冷DCM洗涤并直接用于接下来的步骤 (收率：93％)。

将合适的胺或苯胺化合物溶解在MeCN中，并加入DIEA(1.2至3当 量，这取决于胺或苯胺化合物)。将溶液冷却至0℃，并在强力搅拌下， 分批加入1当量的脲基-磺酰氯化合物(XI)。将反应搅拌过夜使得温度升 高至室温。将溶剂蒸发并通过用乙酸乙酯/石油醚或MeOH/二乙醚沉淀来 获得产物(XII)。如果必要，使用MeOH的DCM梯度混合物作为洗脱液， 通过快速色谱将产物进一步纯化。

步骤2.氰基化合物向功能化的苯甲脒的转化

在氩气下，将1当量的氰脲基(XII)化合物用20ml的无水MeOH溶 解。加入4M HCl的二噁烷溶液，并将溶液在室温搅拌过夜。除去溶剂； 将残留物放入二乙醚中，并将其蒸发。将该操作重复三次以制备固体或 油状的产物。

将1当量的无水苯甲亚胺酸酯溶解在DMF中，并加入可变量的所选 仲胺(1.1至3当量)。将溶液在55℃至70℃的温度下搅拌过夜。除去溶 剂，并通过制备HPLC和乙腈的0.1％HCOOH_aq梯度溶液将产物纯化。

方法D-用于合成化合物74的常规方法

按照已知方法和文献(例如：Liu K.-C等；氯化苯甲醛肟(氧化腈前体) 的特别方便的制备(A particularly convenient preparation of  benzohydroximinoyl chlorides(nitrile oxide precursors)).Journal of Organic  Chemistry，45(1980)，3916-3918；Johnson J.E.等；二偕胺肟：合成及与铁(III) 的络合(Bisamidoximes：Synthesis and Complexation with Iron(III)). Australian Journal of Chemistry，60(2007)，685-690；Moehrle H.等；在环化 脱氢反应中N，N-二取代的偕胺肟的帮助(Assistance of N，N-disubstituted  amidoximes in cyclodehydrogenation reactions.)Zeitschrift fuer  Naturforschung，B：Chemical Sciences，47(1992)，1333-1340)中所描述的方 法，在多步骤合成中能够制备化合物74及类似物。

将0.13mol的化合物XIII溶解在无水DMF中。分别加入0.14mol 的乙酸钠和0.14mol的盐酸羟胺，并在室温下搅拌过夜。除去溶剂后， 将所述肟从MeOH/二乙醚中沉淀(收率70％)。将该化合物溶解在无水 DMF中，并在30分钟内，分批加入1.1当量的N-氯代丁二酰亚胺。将 化合物在室温下搅拌过夜，然后将其倒入冰水中。用乙酸乙酯萃取悬浮 液，并用水和盐水洗涤有机溶液。在除去有机溶剂之后，获得化合物XIV。 将化合物XIV溶解在DCM中，并在2.1当量的DIEA的存在下，加入1 当量的哌嗪-1-羧酸甲酯(或另一仲胺)。将混合物在室温下搅拌24小时， 除去溶剂，并将残留物放入乙酸乙酯中。将有机溶液用水和盐水洗涤并 蒸发。使用硅胶和作为洗脱液的DCM/MeOH 95∶5的混合物，通过快速色 谱将获得的油纯化。通过使用钯催化剂的氢化作用将硝基化合物XV还 原以制备相应的氨基化合物XVI。使化合物XVI与1当量的化合物X在 DCM中反应直至完全转化成相应的二芳基脲。除去溶剂并将残留物溶解 在无水DMF中。向溶液中加入1当量的相应的氨基化合物和1当量的 DIEA。将溶液在70℃搅拌过夜，然后除去溶剂，并通过制备HPLC进 行纯化后，获得化合物74。

化合物列表

4-(3-(3-((4-丁基哌嗪-1-基)(亚氨基)甲基)苯基)脲基)苯磺酰胺(1)

按照方法A并使用3当量的正丁基哌嗪作为仲胺，得到标题化合物。

收率：15％。

[M+H]⁺：459.1。

¹H NMR(DMSO-d₆)：11.45(s，1H，NH)，11.44(s，1H，NH)，7.87(t宽峰， 1H，ArH)，7.77-7.68(m，5H，ArH)，7.49(t，1H，J＝7.9Hz，ArH)，7.14(s，2H， NH₂)，7.10(d，1H，J＝7.1Hz，ArH)，水信号部分覆盖了一组信号，2.34(t， 2H，J＝7.2Hz，NCH₂)，1.40(m，2H，CH₂)，1.29(m，2H，CH₂)，0.88(t，3H， J＝7.2，CH₃)。

4-(3-(3-((4-羟基哌嗪-1-基)(亚氨基)甲基)苯基)脲基)苯磺酰胺(2)

按照方法A并使用2当量的4-羟基哌啶作为仲胺，得到标题化合物。

收率：2％。

[M+H]⁺：418.0。

4-(3-(3-(亚氨基(哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲基)苯磺酰胺(3)

按照方法A并使用2当量的哌嗪作为仲胺获得标题化合物。

收率：13％。

[M+H]⁺：403.0。

1-(4-(4-溴苯基磺酰基)苯基)-3-(3-((4-丁基哌嗪-1-基)(亚氨基)甲基)苯基) 脲(4)

按照方法B2(使用4-(4-溴苯基磺酰基)苯胺)并使用1.14当量的4-羟 基哌啶作为仲胺，得到标题化合物。通过快速色谱来纯化产物。

收率：27％。

[M+H]⁺：599.1。

1-(4-(4-溴苯基磺酰基)苯基)-3-(3-((4-羟基哌啶-1-基)(亚氨基)甲基)苯基) 脲(5)

按照方法B1或B2(使用4-(4-溴苯基磺酰基)苯胺)并使用2当量的4- 羟基哌啶作为仲胺，得到标题化合物。通过制备HPLC来纯化产物。

收率：9％。

[M+H]⁺：556.6。

¹H NMR(DMSO-d₆)：9.59(s，1H，NH)；9.42(s，1H，NH)；9.30(s，1H， NH)；9.02(s，1H，NH)；7.82-7.43(m，11H，Ar-H)；7.13(m，1H，Ar-H)；4.88 (d，1H，J＝3.5Hz，OH)；3.84-3.13(m，5H，CH+2CH₂)水信号部分覆盖了这 组信号；1.92-1.34(m，4H，2CH₂)。

1-(3-(亚氨基(吗啉代)甲基)苯基)-3-(4-(4-硝基苯基磺酰基)苯基)脲(6)

按照使用4-(4-硝基苯基磺酰基)苯胺的方法B2并使用0.8当量的吗 啉作为仲胺，得到标题化合物。通过快速色谱来纯化产物。

收率：2％。

[M+H]⁺：510.1。

1-(3-(亚氨基(吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-3-(4-(4-硝基苯基磺酰基)苯基)脲 (7)

按照使用4-(4-硝基苯基磺酰基)苯胺的方法B2并使用0.8当量的吡 咯烷作为仲胺，得到标题化合物。通过快速色谱来纯化产物。

收率：5％。

[M+H]⁺：494.0。

¹H NMR(DMSO-d₆)：10.09(s，1H，NH)；9.86(s，1H，NH)；9.25-8.65 (宽峰，2H，NH₂)；8.31(m，2H，Ar-H)；8.10(m，2H，Ar-H)；7.85(m，2H， Ar-H)；7.73(m，1H，Ar-H)；7.63(m，2H，Ar-H)；7.52(m，1H，Ar-H)；7.43(m， 1H，Ar-H)；7.14(m，1H，Ar-H)；3.46-3.28(宽峰，4H，2NCH₂)水信号部分 覆盖了这组信号；1.96-1.80(宽峰，4H，2CH₂)。

1-(3-(亚氨基(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-(4-(4-硝基苯基磺酰基)苯基) 脲(8)

按照使用4-(4-硝基苯基磺酰基)苯胺的方法B2并使用1.5当量的1- 甲基哌嗪，得到标题化合物。通过快速色谱来纯化产物。

收率：18％。

[M+H]⁺：523.2。

¹H NMR(DMSO-d₆)：10.18(宽峰，1H，NH)；9.96(宽峰，1H，NH)；9.51 (宽峰，1H，NH)；9.26(宽峰，1H，NH)；8.39(m，2H，Ar-H)；8.18(m，2H， Ar-H)；7.94(m，2H，Ar-H)；7.76(m，1H，Ar-H)；7.71(m，2H，Ar-H)；7.63(m， 1H，Ar-H)；7.53(m，1H，Ar-H)；7.18(m，1H，Ar-H)；3.76-3.28(宽峰，4H， 2NCH₂)水信号部分覆盖了这组信号；2.55-2.38(宽峰，4H，2NCH₂)DMSO 信号部分覆盖了这组信号；2.23(s，3H，CH₃)。

1-(3-(亚氨基(噻唑烷-3-基)甲基)苯基)-3-(4-(4-硝基苯基磺酰基)苯基)脲 (9)

按照使用4-(4-硝基苯基磺酰基)苯胺的方法B2并使用1.5当量的噻 唑烷作为仲胺，得到标题化合物。通过快速色谱来纯化产物。

收率：1％。

[M+H]⁺：512.1。

1-(3-((4-羟基哌啶-1-基)(亚氨基)甲基)苯基)-3-(4-(4-硝基苯基磺酰基)苯基) 脲(10)

按照使用4-(4-硝基苯基磺酰基)苯胺的方法B1或B2并使用1.5当量 的4-羟基哌啶作为仲胺，得到标题化合物。通过快速色谱来纯化产物。

收率：10％。

[M+H]⁺：524.1。

¹H NMR(DMSO-d₆)：10.13(s，1H，NH)；9.91(s，1H，NH)；9.37-9.16 (宽峰，2H，NH)；8.29(AB，4H，J＝63.3Hz，8.9Hz，Ar-H)；7.82(AB，4H， J＝67.0Hz，8.9Hz，Ar-H)；7.78(s，1H，Ar-H)；7.61(m，1H，Ar-H)；7.52(t，1H， J＝7.9Hz，Ar-H)；7.19(m，1H，Ar-H)；4.95(d，1H，J＝3.6Hz，OH)；3.87-3.83 (宽峰，1H，CH)；3.60-3.10(宽峰，4H，2NCH₂)水信号部分覆盖了这组信 号；2.00-1.40(宽峰，4H，2CH₂)。

1-(4-(4-氯苯基磺酰基)苯基)-3-(3-((4-羟基哌啶-1-基)(亚氨基)甲基)苯基) 脲(11)

按照使用4-(4-氯苯基磺酰基)苯胺的方法B2并使用1.2当量的哌啶 -4-醇作为仲胺，得到标题化合物。通过制备HPLC来纯化产物。

收率：14％。

[M+H]⁺：513.0。

¹H NMR(DMSO-d₆)：10.44(s，1H，NH)；9.33(宽峰，1H，NH)；9.26(s， 1H，NH)；9.05(宽峰，1H，NH)；7.91-7.80(m，5H，Ar-H)；7.70-7.64(m，4H， Ar-H)；7.56-7.47(m，2H，Ar-H)；7.18-7.16(m，1H，Ar-H)；4.91(d，1H，J＝3.6 Hz，OH)；3.86-3.79(宽峰，1H，CH)；水信号覆盖了2NCH₂信号组； 1.84-1.52(宽峰，4H，2CH₂)。

1-(4-(4-溴苯基磺酰基)苯基)-3-(3-((4-(羟甲基)哌啶-1-基)(亚氨基)甲基)苯 基)脲(12)

按照使用4-(4-溴苯基磺酰基)苯胺的方法B2并使用1.14当量的哌啶 -4-基甲醇作为仲胺，得到标题化合物。将残留物加入乙酸乙酯中并用 5％NaHCO₃、水和盐水洗涤。用甲醇/乙醚结晶后，得到产物。

收率：20％。

[M+H]⁺：570.9。

¹H NMR(DMSO-d₆)：10.22(宽峰，1H，NH)；10.03(宽峰，1H，NH)； 9.40(宽峰，2H，NH)；8.11-7.86(m，9H，Ar-H)；7.84-7.79(m，1H，Ar-H)； 7.76-7.68(m，1H，Ar-H)；7.39-7.35(m，1H，Ar-H)；4.76(t，1H，J＝5.0Hz， OH)；4.07-4.02(宽峰，2H，CH₂)；水信号部分覆盖了2NCH₂信号组； 2.01-1.94(宽峰，3H，CH+CH₂)；1.50-1.40(宽峰，2H，CH₂)。

3-(3-(4-(4-溴苯基磺酰基)苯基)脲基)-N，N-双(2-甲氧基乙基)苯甲脒(13)

按照使用4-(4-溴苯基磺酰基)苯胺的方法B2并使用1.14当量的双(2- 甲氧基乙基)胺作为仲胺，得到标题化合物。将残留物加入乙酸乙酯中并 用5％NaHCO₃、水和盐水洗涤。通过使用MeOH/乙醚结晶来获得产物。

收率：30％。

[M+H]⁺：589.1。

1-(4-(4-溴苯基磺酰基)苯基)-3-(3-(亚氨基(硫代吗啉代)甲基)苯基)脲(14)

按照使用4-(4-溴苯基磺酰基)苯胺的方法B2并使用1.14当量的硫代 吗啉作为仲胺，得到标题化合物。通过快速色谱来纯化产物。

收率：25％。

[M+H]⁺：559.0。

1-(4-(4-溴苯基磺酰基)苯基)-3-(3-(亚氨基(吡咯烷-1-基)甲基)苯基)脲(15)

按照使用4-(4-溴苯基磺酰基)苯胺的方法B2并使用1.14当量的吡咯 烷作为仲胺，得到标题化合物。通过快速色谱来纯化产物。

收率：38％。

[M+H]⁺：527.0。

1-((3-(3-(4-(4-溴苯基磺酰基)苯基)脲基)苯基)(亚氨基)甲基)哌啶-4-羧胺 (16)

按照使用4-(4-溴苯基磺酰基)苯胺的方法B2并使用1.14当量的哌啶 -4-羧胺作为仲胺，得到标题化合物。直接从反应混合物中沉淀产物并将 其过滤，将产物用冷的二乙醚洗涤并干燥。

收率：54％。

[M+H]⁺：584.0。

1-(4-(4-氨基苯基磺酰基)苯基)-3-(3-((4-羟基哌啶-1-基)(亚氨基)甲基)苯基) 脲(17)

将氯化锡(II)二水合物(3当量)在浓乙酸中的悬浮液用3M盐酸的甲 醇溶液处理30分钟。将所获得的悬浮液分批加入至1-(3-((4-羟基哌啶-1- 基)(亚氨基)甲基)苯基)-3-(4-(4-硝基苯基磺酰基)苯基)脲(10)的乙酸溶液 中。将所获得的溶液在85℃下搅拌2小时。将反应混合物用5％NaOH 水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。在进行制备HPLC后，得到标题化合 物。

收率：18％。

[M+H]⁺：494.1。

¹H NMR(DMSO-d₆)：11.30(s，1H，NH)；11.22(s，1H，NH)；7.81(m，1H， Ar-H)；7.72-7.66(m，5H，Ar-H)；7.52-7.41(m，3H，Ar-H)；7.10-7.06(m，1H， Ar-H)；6.62-6.57(m，2H，Ar-H)；6.05(s宽峰，2H，NH₂)；3.87-3.76(m，1H， CH)；3.75-3.67(m，2H，NCH₂)；水信号部分覆盖了一组信号；1.90-1.78(宽 峰，2H，CH₂)；1.58-1.44(宽峰，2H，CH₂)。

4-(3-(3-((4-丁基哌嗪-1-基)(亚氨基)甲基)苯基)脲基)-N-甲基苯磺酰胺 (18)

按照方法C并使用2.2当量的正丁基哌嗪作为仲胺，由4-(3-(3-氰基 苯基)脲基)-N-甲基苯磺酰胺制备标题化合物。通过制备HPLC来纯化产 物。

收率：1％。

[M+H]⁺：473.2。

4-(3-(3-((4-丁基哌嗪-1-基)(亚氨基)甲基)苯基)脲基)-N-丙基苯磺酰胺 (19)

按照方法C并使用2当量的正丁基哌嗪作为仲胺，由3-(3-(4-(N-丙 基氨磺酰基)苯基)脲基)苯甲脒制备标题化合物。通过制备HPLC来纯化 产物。

收率：13％。

[M+H]⁺：501.3。

¹H NMR(DMSO-d₆)：9.77-9.27(m宽峰，3H，NH)；7.86(宽峰，1H， Ar-H)；7.66-7.46(m，6H，NH+Ar-H)；7.32(m，1H，Ar-H)；7.18-7.13(m，1H， Ar-H)；水信号部分覆盖了一组信号；2.65-2.57(m，2H，CH₂)；1.58-1.44(宽 峰，2H，CH₂)；1.36-1.20(m，4H，2CH₂)；0.84(t，3H，J＝7.3Hz，CH₃)；0.72(t， 3H，J＝7.4Hz，CH₃)。

4-(3-(3-((4-丁基哌嗪-1-基)(亚氨基)甲基)苯基)脲基)-N，N-双(2-羟乙基)苯 磺酰胺(20)

按照方法C并使用2当量的正丁基哌嗪作为仲胺，由4-(3-(3-氰基苯 基)脲基)-N，N-双(2-羟乙基)苯磺酰胺制备标题化合物。通过制备HPLC来 纯化产物。

收率：18％。

[M+H]⁺：547.2。

¹H NMR(DMSO-d₆)：9.81(宽峰，2H，NH)；9.48(宽峰，1H，NH)；7.97 (宽峰，1H，Ar-H)；7.79-7.57(m，6H，Ar-H)；7.29-7.24(m，1H，Ar-H)；3.55(t， 4H，J＝6.3Hz，2CH₂)；3.18(t，4H，J＝6.3Hz，2CH₂)；水信号部分覆盖了一组 信号；1.68-1.56(宽峰，2H，CH₂)；1.43-1.31(m，2H，CH₂)；0.95(t，3H，J＝7.3 Hz，CH₃)。

1-(3-((4-丁基哌嗪-1-基)(亚氨基)甲基)苯基)-3-(4-(吗啉代磺酰基)苯基)脲 (21)

按照方法C并使用2当量的正丁基哌嗪作为仲胺，由1-(3-氰苯 基)-3-(4-(吗啉代磺酰基)苯基)脲制备标题化合物。通过制备HPLC来纯化 产物。

收率：72％。

[M+H]⁺：529.2。

¹H NMR(DMSO-d₆)：9.83-9.13(宽峰，3H，3NH)；7.90(宽峰，1H， Ar-H)；7.80-7.56(m，6H，Ar-H)；7.28-7.22(m，1H，Ar-H)；3.67(m，4H， 2CH₂)；2.89(m，4H，2CH₂)；水信号部分覆盖了一组信号；1.60-1.42(宽峰， 2H，CH₂)；1.41-1.28(m，2H，CH₂)；0.93(t，3H，J＝7.2Hz，CH₃)。

4-(3-(3-((4-丁基哌嗪-1-基)(亚氨基)甲基)苯基)脲基)-N-(7-氯喹啉-4-基)苯 磺酰胺(22)

按照方法C并使用2.2当量的正丁基哌嗪作为仲胺，由N-(7-氯喹啉 -4-基)-4-(3-(3-氰苯基)脲基)苯磺酰胺制备标题化合物。通过制备HPLC来 纯化产物。

收率：25％。

[M+H]⁺：620.2。

¹H NMR(DMSO-d₆)：9.78-9.59(宽峰，2H，2NH)；8.38(d，1H，J＝8.9Hz， 喹啉-H)；8.26(s，1H，NH)；8.14(d，1H，J＝6.1Hz，喹啉-H)，7.83(m，1H， Ar-H)；7.72(m，2H，Ar-H)；7.64(d，1H，J＝2.1Hz，喹啉-H)；7.62-7.46(m， 4H，Ar-H)；7.33(dd，1H，J＝8.9Hz，2.2Hz，喹啉-H)；7.13(m，1H，Ar-H)； 6.91(d，1H，J＝6.1Hz，喹啉-H)；水信号部分覆盖了一组信号；1.46-1.22(m， 4H，2CH₂)；0.88(t，3H，J＝7.2Hz，CH₃)。

4-(3-(3-((4-丁基哌嗪-1-基)(亚氨基)甲基)苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苯基) 苯磺酰胺(23)

按照方法C并使用1.2当量的正丁基哌嗪作为仲胺，由4-(3-(3-氰苯 基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苯基)苯磺酰胺制备标题化合物。通过制备HPLC 来纯化产物。

收率：16.5％。

[M+H]⁺：614.2。

¹H NMR(DMSO-d₆)：10.10-9.31(宽峰，3H，3NH)；7.82-7.48(m，9H， Ar-H)；7.25-7.16(m，3H，Ar-H)；7.15(s宽峰，2H，NH₂)；水信号部分覆盖 了一组信号；2.33(t，2H，J＝7.2Hz，CH₂)；1.46-1.22(2m，4H，2CH₂)；0.88(t， 3H，J＝7.2Hz，CH₃)。

4-(亚氨基(3-(3-(4-(N-(4-氨磺酰基苯基)氨磺酰基)苯基)脲基)苯基)甲基)哌 嗪-1-羧酸甲酯(24)

按照方法C并使用1当量的哌嗪-1-羧酸甲酯作为仲胺以及1当量的 DIEA作为碱，由4-(3-(3-氰苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苯基)苯磺酰胺制备 标题化合物。通过制备HPLC来纯化产物。

收率：5.3％。

[M+H]⁺：616.0。

4-(3-(3-(亚氨基(吗啉代)甲基)苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苯基)苯磺酰胺 (25)

按照方法C并使用1当量的吗啉作为仲胺以及0.5当量的DIEA作为 碱，由4-(3-(3-氰基苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苯基)苯氨磺酰制备标题化 合物。通过制备HPLC来纯化产物。

收率：31.6％。

[M+H]⁺：559.1。

¹H NMR(DMSO-d₆)：10.69-9.10(宽峰，3H，3NH)；8.44(宽峰，1H，NH)； 7.81(m，1H，Ar-H)；7.75-7.59(m，7H，Ar-H)；7.49(m，1H，Ar-H)；7.22-7.08 (m，5H，Ar-H+NH₂)；3.73(宽峰，4H，2CH₂)；3.54(宽峰，4H，2CH₂)；水信号 干扰了这两个信号。

4-(3-(3-(亚氨基(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苯基) 苯磺酰胺(26)

按照方法C并使用1当量的1-甲基哌嗪作为仲胺以及1当量的DIEA 作为碱，由4-(3-(3-氰苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苯基)苯磺酰胺制备标题 化合物。通过制备HPLC来纯化产物。

收率：33.8％。

[M+H]⁺：572.1。

¹H NMR(DMSO-d₆)：10.45(宽峰，1H，NH)；10.34(宽峰，1H，NH)； 8.21(s，1H，NH)；7.77-7.60(m，8H，Ar-H)；7.51(m，1H，Ar-H)；7.27-7.21(m， 2H，Ar-H)；7.19-7.12(m，3H，Ar-H+NH₂)；水信号部分覆盖了一组信号； 2.23(s，3H，CH₃)。

4-(3-(3-(亚氨基(4-氧代哌啶-1-基)甲基)苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苄基)苯 磺酰胺(27)

按照方法C并使用2.2当量的4-哌啶酮作为仲胺以及2.2当量的 DIEA作为碱，由4-(3-(3-氰基苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苄基)苯磺酰胺制 备标题化合物。首先通过制备HPLC，最后使用制备TLC(洗脱液：石油 醚/DCM/MeOH 2∶3∶1，其在MeOH中含有2％的7M NH₃溶液)来纯化产 物。

收率：3％。

[M+H]⁺：585.2。

¹H NMR(DMSO-d₆)：9.69(宽峰，1H，NH)；9.62(宽峰，1H，NH)；8.08(t， 1H，J＝6.3Hz，NH)；7.92(m，1H，Ar-H)；7.77-7.52(m，8H，Ar-H)；7.46-7.41 (m，2H，Ar-H)；7.30-7.23(m，3H，Ar-H+NH₂)；4.03(d，2H，J＝6.3Hz，CH₂)； 3.82(宽峰，4H，2CH₂)；2.64(宽峰，4H，2CH₂)。

4-(3-(3-((4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)(亚氨基)甲基)苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰基 苄基)苯磺酰胺(28)

按照方法C并使用1.2当量的2-(哌嗪-1-基)乙醇作为仲胺，由4-(3-(3- 氰苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苄基)苯磺酰胺制备标题化合物。通过制备 TLC(洗脱液：石油醚/DCM/MeOH 2∶3∶1，其在MeOH中含有2％的7M NH₃溶液)来纯化产物。

收率：2％。

[M+H]⁺：616.1。

¹H NMR(DMSO-d₆)：10.12(宽峰，1H，NH)；10.05(宽峰，1H，NH)； 8.09(t，1H，J＝6.2Hz，NH)；7.79-7.62(m，8H，Ar-H)；7.53(m，1H，Ar-H)； 7.47-7.41(m，2H，Ar-H)；7.29(s宽峰，2H，NH₂)；7.19-7.15(m，1H，Ar-H)； 4.47(t，1H，J＝5.3Hz，OH)；4.03(d，2H，J＝6.0Hz，CH₂)；3.51(m，2H，OCH₂)； 水信号部分覆盖了一组信号；2.59(宽峰，4H，2CH₂)。

4-(3-(3-((4-(羟甲基)哌啶-1-基)(亚氨基)甲基)苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苄 基)苯磺酰胺(29)

按照方法C并使用2.2当量的4-哌啶基甲醇作为仲胺，由4-(3-(3-氰 苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苄基)苯磺酰胺制备标题化合物。通过制备 HPLC来纯化产物。

收率：40％。

[M+H]⁺：601.1。

¹H NMR(DMSO-d₆)：9.61(宽峰，1H，NH)；9.54(宽峰，1H，NH)；8.08(t， 1H，J＝6.2Hz，NH)；7.83(m，1H，Ar-H)；7.79-7.41(m，HH，Ar-H)；7.28(s宽 峰，2H，NH₂)；7.20-7.16(m，1H，Ar-H)；4.57(t，1H，J＝5.1Hz，OH)；4.03(d， 2H，J＝6.1Hz，CH₂)；水信号部分覆盖了一组信号；1.89-1.70(宽峰，3H， CH+CH₂)；1.40-1.20(宽峰，2H，CH₂)。

N-乙基-N-(2-羟乙基)-3-(3-(4-(N-(4-氨磺酰基苄基)氨磺酰基)苯基)脲基) 苯甲脒(30)

按照方法C并使用1.1当量的2-(乙基氨基)乙醇作为仲胺，由4-(3-(3- 氰苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苄基)苯磺酰胺制备标题化合物。通过制备 HPLC来纯化产物。

收率：7％。

[M+H]⁺：575.1。

4-(3-(3-(亚氨基(硫代吗啉代)甲基)苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苄基)苯磺酰 胺(31)

按照方法C并使用1.1当量的硫代吗啉作为仲胺，由4-(3-(3-氰苯基) 脲基)-N-(4-氨磺酰基苄基)苯磺酰胺制备标题化合物。通过制备TLC(洗 脱液DCM/MeOH 8∶2)来纯化产物。

收率：28％。

[M+H]⁺：589.0。

¹H NMR(DMSO-d₆)：9.74(宽峰，1H，NH)；9.67(宽峰，1H，NH)；8.08(t， 1H，J＝6.3Hz，NH)；7.87(m，1H，Ar-H)；7.77-7.51(m，8H，Ar-H)；7.46-7.41 (m，2H，Ar-H)；7.28(s宽峰，2H，NH₂)；7.24-7.20(m，1H，Ar-H)；4.03(d，2H， J＝6.2Hz，CH₂)；水信号部分覆盖了一组信号；2.85-2.80(m，4H，2CH₂)。

N，N-双(2-甲氧基乙基)-3-(3-(4-(N-(4-氨磺酰基苄基)氨磺酰基)苯基)脲基) 苯甲脒(32)

按照方法C并使用1.1当量的双(2-甲氧基乙基)胺作为仲胺，由 4-(3-(3-氰苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苄基)苯磺酰胺制备标题化合物。通过 制备HPLC来纯化产物。

收率：11％。

[M+H]⁺：619.1。

¹H NMR(DMSO-d₆)：9.62(宽峰，1H，NH)；9.56(宽峰，1H，NH)；8.07(t， 1H，J＝6.3Hz，NH)；7.79-7.41(m，13H，Ar-H)；7.28(s宽峰，2H，NH₂)； 7.14-7.11(m，1H，Ar-H)；4.03(d，2H，J＝6.2Hz，CH₂)；3.82-3.48(宽峰，8H， 4CH₂)；水信号部分覆盖了一组信号。

1-(亚氨基(3-(3-(4-(N-(4-氨磺酰基苄基)氨磺酰基)-苯基)脲基)苯基)甲基) 哌啶-4-羧胺(33)

按照方法C并使用2.2当量的哌啶-4-羧胺作为仲胺，由4-(3-(3-氰基 苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苄基)苯磺酰胺制备标题化合物。通过制备 HPLC来纯化产物。

收率：40％。

[M+H]⁺：614.1。

¹H NMR(DMSO-d₆)：9.63(宽峰，1H，NH)；9.56(宽峰，1H，NH)；8.08 (宽峰，1H，NH)；7.84(m，1H，Ar-H)；7.77-7.42(m，10H，Ar-H)；7.32(宽峰， 1H，NH₂)；7.28(宽峰，2H，NH₂)；7.21-7.18(m，1H，Ar-H)；6.87(宽峰，1H， NH₂)；4.04-4.02(宽峰，2H，CH₂)；水信号部分覆盖了一组信号；1.92-1.62 (宽峰，4H，Ar-H)。

4-(3-(3-((4-丁基哌嗪-1-基)(亚氨基)甲基)苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苄基) 苯磺酰胺(34)

按照方法C并使用1.1当量的正丁基哌嗪作为仲胺，由4-(3-(3-氰苯 基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苄基)苯磺酰胺制备标题化合物。通过制备HPLC 来纯化产物。

收率：21％。

[M+H]⁺：628.1。

¹H NMR(DMSO-dx)：9.81(宽峰，1H，NH)；9.77(宽峰，1H，NH)；9.44 (宽峰，1H，NH)；8.08(t，1H，J＝6.3Hz，NH)；7.93(m，1H，Ar-H)；7.76-7.53 (m，8H，Ar-H)；7.45-7.41(m，2H，Ar-H)；7.28(宽峰，2H，NH₂)；7.25-7.21(m， 1H，Ar-H)；4.03(d，2H，J＝6.3Hz，CH₂)；水信号部分覆盖了一组信号； 1.64-1.53(宽峰，2H，CH₂)；1.33(m，2H，CH₂)；0.91(t，3H，J＝7.3Hz，CH₃)。

4-(3-(3-((4-丁基哌嗪-1-基)(亚氨基)甲基)苯基)脲基)-N-(2，3，6-三氟苄基)苯 磺酰胺(35)

按照方法C并使用3当量的正丁基哌嗪作为仲胺，由4-(3-(3-氰苯基) 脲基)-N-(2，3，6-三氟苄基)苯磺酰胺制备标题化合物。通过制备HPLC来纯 化产物。

收率(8％)。

[M+H]⁺：603.2。

¹H NMR(DMSO-d₆)：11.00(宽峰，1H，NH)；10.97(宽峰，1H，NH)； 8.03(宽峰，1H，NH)；7.83(m，1H，Ar-H)；7.74-7.63(m，5H，Ar-H)； 7.51-7.33(m，2H，Ar-H)；7.13-7.00(m，2H，Ar-H)；4.02(宽峰，2H，CH₂)； 水信号部分覆盖了一组信号；2.33(m，2H，CH₂)；1.46-1.23(m，4H，2CH₂)； 0.88(t，3H，J＝7.2Hz，CH₃)。

N-苄基-4-(3-(3-((4-丁基哌嗪-1-基)(亚氨基)甲基)苯基)脲基)苯磺酰胺 (36)

按照方法C并使用3当量的正丁基哌嗪作为仲胺，由N-苄基-4-(3-(3- 氰苯基)脲基)苯磺酰胺制备标题化合物。通过制备HPLC来纯化产物。

收率：6％。

[M+H]⁺：549.2。

¹H NMR(DMSO-d₆)：11.28-11.14(宽峰，2H，2NH)；8.52(s宽峰，1H， NH)；7.94-7.87(宽峰，1H，NH)；7.83(m，1H，Ar-H)；7.75-7.67(m，5H， Ar-H)；7.47(m，1H，Ar-H)；7.32-7.19(m，5H，Ar-H)；7.11-7.07(m，1H， Ar-H)；3.95(s宽峰，2H，CH₂)；水信号部分覆盖了一组信号；2.33(m，2H， CH₂)；1.46-1.23(m，4H，2CH₂)；0.88(t，3H，J＝7.2Hz，CH₃)。

4-(3-(3-((4-乙基哌嗪-1-基)(亚氨基)甲基)苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苄基) 苯磺酰胺(37)

按照方法C并使用1.5当量的1-乙基哌嗪作为仲胺，由4-(3-(3-氰苯 基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苄基)苯磺酰胺制备标题化合物。通过在硅胶上的 快速色谱来纯化产物。

收率：30％。

[M+H]⁺：600.1。

4-(3-(3-(亚氨基(4-丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苄基)苯 磺酰胺(38)

按照方法C并使用2当量的正丙基哌嗪作为仲胺，由4-(3-(3-氰苯基) 脲基)-N-(4-氨磺酰基苄基)苯磺酰胺制备标题化合物。通过制备HPLC来 纯化产物。

收率：30％。

[M+H]⁺：614.1。

¹H NMR(DMSO-d₆)：9.80(s宽峰，1H，NH)；9.75(s宽峰，1H，NH)； 9.70(s宽峰，1H，NH)；9.45(s宽峰，1H，NH)；8.08(t，1H，J＝6.3Hz，NH)； 7.93(m，1H，Ar-H)；7.76-7.62(m，7H，Ar-H)；7.56(m，1H，Ar-H)；7.45-7.41 (m，2H，Ar-H)；7.28(s宽峰，2H，NH₂)；7.25-7.21(m，1H，Ar-H)；4.04(d，2H， J＝6.3Hz，CH₂)；水信号部分覆盖了一组信号；1.70-1.58(m宽峰，2H， CH₂)；0.92(t，3H，J＝7.4Hz，CH₃)。

4-(3-(3-((4-烯丙基哌嗪-1-基)(亚氨基)甲基)苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苄 基)苯磺酰胺(39)

按照方法C并使用5当量的1-烯丙基哌嗪作为仲胺，由4-(3-(3-氰苯 基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苄基)苯磺酰胺制备标题化合物。通过制备HPLC 来纯化产物。

收率：3％。

[M+H]⁺：612.1。

4-(2-(4-(3-(3-((4-丁基哌嗪-1-基)(亚氨基)甲基)苯基)脲基)苯基磺酰基)肼 基)苯磺酰胺(40)

按照方法C并使用2当量的正丁基哌嗪作为仲胺，由4-(2-(4-(3-(3- 氰苯基)脲基)苯基磺酰基)肼基)苯磺酰胺制备标题化合物。通过制备 HPLC来纯化产物。

收率：10％。

[M+H]⁺：629.1。

2-(4-(3-(3-((4-丁基哌嗪-1-基)(亚氨基)甲基)苯基)脲基)苯基磺酰基)异二 氢吲哚-5-磺酰胺(41)

按照方法C并使用3当量的正丁基哌嗪作为仲胺，由2-(4-(3-(3-氰苯 基)脲基)苯基磺酰基)异二氢吲哚-5-磺酰胺制备标题化合物。通过制备 HPLC来纯化产物。

收率：12％。

[M+H]⁺：640.2。

¹H NMR(DMSO-d₆)：11.37-11.17(宽峰，2H，2NH)，7.81-7.87(m，7H， Ar-H)；7.50-7.41(m，2H，Ar-H)；7.28(宽峰，2H，NH₂)；7.12-7.09(m，1H， Ar-H)；4.64-4.59(m，4H，2CH₂)；水信号部分覆盖了一组信号；2.33(m，2H， CH₂)；1.45-1.22(m，4H，2CH₂)；0.88(t，3H，J＝7.2Hz，CH₃)。

4-(3-(3-((4-丁基哌嗪-1-基)(亚氨基)甲基)苯基)脲基)-N-(1-(4-氨磺酰基苯 基)乙基)苯磺酰胺(42)

按照方法C并使用2当量的正丁基哌嗪作为仲胺，由4-(3-(3-氰苯基) 脲基)-N-(1-(4-氨磺酰基苯基)乙基)苯磺酰胺制备标题化合物。通过制备 HPLC来纯化产物

收率：8％。

[M+H]⁺：642.2。

4-(3-(3-(亚氨基(吗啉代)甲基)苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苄基)苯磺酰胺 (43)

按照方法C并使用2当量的吗啉作为仲胺，由4-(3-(3-氰苯基)脲 基)-N-(4-氨磺酰基苄基)苯磺酰胺制备标题化合物。通过制备HPLC来纯 化产物。

收率：38％。

[M+H]⁺：573.1。

¹H NMR(DMSO-d₆)：9.81(s宽峰，1H，NH)；9.74(s宽峰，1H，NH)； 9.37(宽峰，1H，NH)；8.07(t，1H，J＝6.2Hz，NH)；7.85(m，1H，Ar-H)； 7.76-7.62(m，7H，Ar-H)；7.55-7.42(m，3H，Ar-H)；7.28(s宽峰，2H，NH₂)； 7.28-7.18(m，3H，NH₂+Ar-H)；4.03(d，2H，J＝6.0Hz，CH₂)；3.74-3.72(m宽 峰，4H，2CH₂)；3.54-3.58(m宽峰，4H，2CH₂)。

4-(3-(3-(亚氨基(1，1-二氧化硫代吗啉)甲基)苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苄基) 苯磺酰胺(44)

按照方法C并使用1.5当量的1，1-二氧代硫代吗啉作为仲胺，由 4-(3-(3-氰苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苄基)苯磺酰胺制备标题化合物。通过 制备HPLC来纯化产物。

收率：13％。

[M+H]⁺：621.1。

4-(3-(3-(亚氨基(4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲基)-N-(4-氨磺 酰基苄基)苯磺酰胺(45)

按照方法C并使用2当量的1-(吡啶-4-基甲基)哌嗪作为仲胺，由 4-(3-(3-氰苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苄基)苯磺酰胺制备标题化合物。通过 制备HPLC来纯化产物。

收率：11％。

[M+H]⁺：663.2。

¹H NMR(DMSO-d₆)：9.63-9.52(宽峰，3H，3NH)，9.25(宽峰，1H，NH)； 8.67-8.65(m，2H，Pyr-H)；8.09(t，1H，J＝6.1Hz，NH)；7.88(m，1H，Ar-H)； 7.77-7.52(m，10H，Ar-H+Pyr-H)；7.46-7.41(m，2H，Ar-H)；7.30(宽峰，2H， NH₂)；7.22-7.18(m，1H，Ar-H)；4.04(d，2H，J＝6.2Hz，CH₂)；水信号部分覆 盖了一组信号；2.80-2.57(m，4H，2CH₂)。

4-(3-(3-(亚氨基(吡咯烷-1-基)甲基)苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苄基)苯磺酰 胺(46)

按照方法C并使用2当量的吡咯烷作为仲胺，由4-(3-(3-氰苯基)脲 基)-N-(4-氨磺酰基苄基)苯磺酰胺制备标题化合物。通过制备HPLC来纯 化产物。

收率：16％。

[M+H]⁺：557.1。

¹H NMR(DMSO-d₆)：9.51(s宽峰，1H，NH)；9.42(s宽峰，1H，NH)； 9.26(宽峰，1H，NH)；8.75(s宽峰，1H，NH)；8.08(t，1H，J＝6.4Hz，NH)； 7.90(m，1H，Ar-H)；7.76-7.41(m，10H，Ar-H)；7.28(s宽峰，2H，NH₂)； 7.25-7.21(m，1H，Ar-H)；4.04(d，2H，J＝6.3Hz，CH₂)；3.56(t，2H，J＝6.9Hz； CH₂)；3.41(t，2H，J＝6.7Hz；CH₂)；2.11-1.84(m，4H，2CH₂)。

N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-甲基-3-(3-(4-(N-(4-氨磺酰基苄基)氨磺酰基) 苯基)脲基)苯甲脒(47)

按照方法C并使用2当量的N¹，N¹-二乙基-N²-甲基乙-1，2-二胺作为仲 胺，由4-(3-(3-氰苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苄基)苯磺酰胺制备标题化合 物。通过制备HPLC来纯化产物。

收率：12％。

[M+H]⁺：616.2。

¹H NMR(DMSO-d₆)：9.87-9.17(非常宽的峰，4H，4NH)，8.09(t，1H， J＝6.3Hz，NH)；7.96(m，1H，Ar-H)；7.77-7.55(m，8H，Ar-H)；7.45-7.41(m， 2H，Ar-H)；7.28(宽峰，2H，NH₂)；7.25-7.21(m，1H，Ar-H)；4.04(d，2H， J＝6.3Hz，CH₂)；水信号部分覆盖了一组信号；1.07(m宽峰，6H，2CH₃)。

4-(3-(3-((4-羟基哌啶-1-基)(亚氨基)甲基)苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苄基) 苯氨磺酰(48)

按照方法C并使用1.3当量的4-羟基-哌啶作为仲胺，由4-(3-(3-氰苯 基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苄基)苯磺酰胺制备标题化合物。通过制备HPLC 来纯化产物。

收率：42％。

[M+H]⁺：587.1。

¹H NMR(DMSO-d₆)：9.67(s，1H，NH)；9.61(s，1H，NH)；8.08(t，1H， J＝6.3Hz，NH)；7.86(m，1H，Ar-H)；7.76-7.51(m，8H，Ar-H)；7.45-7.42(m， 2H，Ar-H)；7.28(宽峰，2H，NH₂)；7.21-7.18(m，1H，Ar-H)；4.95(d宽峰，1H， J＝3.4Hz，OH)；4.03(d，2H，J＝6.2Hz，CH₂)；3.90-3.83(m宽峰，1H，CH)； 水信号部分覆盖了一组信号；1.94-1.48(宽峰，4H，2CH₂)。

4-(3-(3-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)(亚氨基)甲基)苯基)脲基)-N-(4-氨磺 酰基苄基)苯磺酰胺(49)

按照方法C并使用2当量的N，N-二甲基吡咯烷-3-胺作为仲胺，由 4-(3-(3-氰苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苄基)苯磺酰胺制备标题化合物。通过 制备HPLC来纯化产物。

收率：9％。

[M+H]⁺：600.2。

¹H NMR(DMSO-d₆)：9.80-9.55(宽峰，3H，3NH)，9.04(宽峰，1H，NH)； 8.08(t，1H，J＝6.4Hz，NH)；7.94(m，1H，Ar-H)；7.76-7.51(m，8H，Ar-H)； 7.45-7.41(m，2H，Ar-H)；7.28(宽峰，2H，NH₂)；7.25-7.21(m，1H，Ar-H)； 4.03(d，2H，J＝6.2Hz，CH₂)；3.84-3.54(宽峰，4H，2CH₂)；水信号部分覆盖 了一组信号；2.84-2.70(宽峰，6H，2CH₃)；2.37-2.01(宽峰，2H，CH₂)。

4-(3-(3-(亚氨基(2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)脲基)-N-(4- 氨磺酰基苄基)苯磺酰胺(50)

按照方法C并使用2当量的1-(吡咯烷-2-基甲基)吡咯烷作为仲胺， 由4-(3-(3-氰苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苄基)苯磺酰胺制备标题化合物。 通过制备HPLC来纯化产物。

收率：12％。

[M+H]⁺：640.2。

4-(亚氨基(3-(3-(4-(N-(4-氨磺酰基苄基)氨磺酰基)苯基)脲基)苯基)甲基)哌 嗪-1-羧酸叔丁酯(51)

按照方法C并使用2当量的哌嗪-1-羧酸叔丁酯作为仲胺，由4-(3-(3- 氰基苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苄基)苯磺酰胺制备标题化合物。通过制备 HPLC来纯化产物。

收率：15％。

[M+H]⁺：672.2。

¹H NMR(DMSO-d₆)：9.58(s宽峰，1H，NH)；9.52(s宽峰，1H，NH)； 9.45(宽峰，1H，NH)；9.22(s宽峰，1H，NH)；8.08(t，1H，J＝6.4Hz，NH)； 7.89(m，1H，Ar-H)；7.76-7.41(m，1OH，Ar-H)；7.28(s宽峰，2H，NH₂)； 7.23-7.20(m，1H，Ar-H)；4.03(d，2H，J＝6.3Hz，CH₂)；3.74(m宽峰，2H， CH₂)；3.63(m宽峰，2H，CH₂)；水信号部分覆盖了一组信号；1.42(s，9H， 3CH₃)。

4-(3-(3-(亚氨基(哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苄基)苯磺酰胺 (52)

从化合物51中除去羧酸叔丁酯基团后，得到标题化合物。将60mg 的N-保护的化合物溶解在5ml的四氢呋喃中，并在搅拌下，在0℃缓慢 加入5ml的4M HCl的二噁烷溶液。在室温搅拌2小时后，除去溶剂。 通过制备HPLC来纯化产物。

收率：85％。

[M+H]⁺：572.1。

¹H NMR(DMSO-d₆)：9.83-9.41(非常宽的峰，4H，4NH)；8.09(t，1H， J＝6.4Hz，NH)；7.93(宽峰，1H，Ar-H)；7.76-7.53(m，8H，Ar-H)；7.45-7.41 (m，2H，Ar-H)；7.29(s宽峰，2H，NHx)；7.27-7.23(m，1H，Ar-H)；4.04(d，2H， J＝6.3Hz，CH₂)；3.95(m宽峰，2H，CH₂)；3.58(m宽峰，2H，CH₂)；水信号 部分覆盖了一组信号。

4-(3-(3-(亚氨基(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苄基)苯 磺酰胺(53)

按照方法C并使用2当量的N-甲基-哌嗪作为仲胺，由4-(3-(3-氰苯 基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苄基)苯磺酰胺制备标题化合物。通过制备HPLC 来纯化产物。

收率：12％。

[M+H]⁺：586.1。

¹H NMR(DMSO-d₆)：9.79(s宽峰，1H，NH)；9.66(s宽峰，1H，NH)； 9.61(宽峰，1H，NH)；9.44(s宽峰，1H，NH)；8.09(t，1H，J＝6.3Hz，NH)； 7.93(m，1H，Ar-H)；1.16-1.54(m，8H，Ar-H)；7.45-7.41(m，2H，Ar-H)；7.29 (s宽峰，2H，NH₂)；7.24-7.21(m，1H，Ar-H)；4.04(d，2H，J＝6.2Hz，CH₂)； 水信号部分覆盖了一组信号。

4-(3-(3-(亚氨基(4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苄基) 苯磺酰胺(54)

按照方法C并使用1.5当量的1-异丙基哌嗪作为仲胺，由4-(3-(3-氰 苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苄基)苯磺酰胺制备标题化合物。通过制备 HPLC来纯化产物。

收率：3％。

[M+H]⁺：614.2。

4-(3-(3-(亚氨基(4-戊基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苄基)苯 磺酰胺(55)

按照方法C并使用2当量的正戊基哌嗪作为仲胺，由4-(3-(3-氰基苯 基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苄基)苯磺酰胺制备标题化合物。通过制备HPLC 来纯化产物。

收率：13％。

[M+H]⁺：642.1。

¹H NMR(DMSO-d₆)：9.75(非常宽的峰，1H，NH)；9.54(宽峰，1H，NH)； 9.50(宽峰，1H，NH)；9.40(非常宽的峰，1H，NH)；8.08(t，1H，J＝6.3Hz， NH)；7.92(宽峰，1H，Ar-H)；7.76-7.53(m，8H，Ar-H)；7.44-7.40(m，2H， Ar-H)；7.27(宽峰，2H，NH₂)；7.25-7.20(m，1H，Ar-H)；4.03(d，2H，J＝6.3Hz， CH₂)；水信号部分覆盖了一组信号；1.65-1.53(宽峰，2H，CH₂)；1.35-1.24 (m，4H，2CH₂)；0.88(t，3H，J＝6.8Hz，CH₃)。

4-(3-(3-((4-庚基哌嗪-1-基)(亚氨基)甲基)苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苄基) 苯磺酰胺(56)

按照方法C并使用1.5当量的正庚基哌嗪作为仲胺，由4-(3-(3-氰苯 基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苄基)苯磺酰胺制备标题化合物。通过制备HPLC 来纯化产物。

收率：10％。

[M+H]⁺：670.1。

4-(3-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)(亚氨基)甲基)苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苄 基)苯磺酰胺(57)

按照方法C并使用1当量的1-(哌嗪-1-基)乙酮 (1-(piperazin-1-yl)ethanone)作为仲胺，由4-(3-(3-氰苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰 基苄基)苯磺酰胺制备标题化合物。通过制备HPLC来纯化产物。

收率：14％。

[M+H]⁺：614.1。

4-(3-(3-(亚氨基(4-丙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苄基) 苯磺酰胺(58)

按照方法C并使用1当量的1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮作为仲胺，由 4-(3-(3-氰苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苄基)苯磺酰胺制备标题化合物。通过 制备HPLC来纯化产物。

收率：16％。

[M+H]⁺：628.0。

¹H NMR(DMSO-d₆)：10.52(非常宽的峰，2H，2NH)；9.38(宽峰，1H， NH)；8.05(t宽峰，1H，NH)；7.85(宽峰，1H，Ar-H)；7.76-7.66(m，7H，Ar-H)； 7.54-7.41(m，3H，Ar-H)；7.29(宽峰，2H，NH₂)；7.19-7.14(m，1H，Ar-H)； 4.03(d宽峰，2H，CH₂)；3.67-3.50(宽峰，8H，4H₂)；2.35(q，2H，J＝7.4Hz， CH₂)；1.00(t，3H，J＝7.4Hz，CH₃)。

4-(3-(3-(亚氨基(4-戊酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苄基) 苯磺酰胺(59)

按照方法C并使用1当量的1-(哌嗪-1-基)戊-1-酮作为仲胺，由 4-(3-(3-氰苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苄基)苯磺酰胺制备标题化合物。通过 制备HPLC来纯化产物。

收率：9％。

[M+H]⁺：656.0。

¹H NMR(DMSO-d₆)：10.05-9.32(非常宽的峰，4H，4NH)；8.07(t，1H， J＝6.3Hz，NH)；7.85(宽峰，1H，Ar-H)；7.76-7.62(m，7H，Ar-H)；7.57-7.51 (m，1H，Ar-H)；7.46-7.40(m，2H，Ar-H)；7.29(宽峰，2H，NH₂)；7.23-7.19(m， 1H，Ar-H)；4.03(d，2H，J＝5.9Hz，CH₂)；3.69-3.52(宽峰，8H，4H₂)；2.33(t， 2H，J＝7.4Hz，CH₂)；1.49(m，2H，7.4Hz，CH₂)；1.30(m，2H，7.4Hz，CH₂)； 0.88(t，3H，J＝7.4Hz，CH₃)。

4-(亚氨基(3-(3-(4-(N-(4-氨磺酰基苄基)氨磺酰基)苯基)脲基)苯基)甲基)哌 嗪-1-羧酸甲酯(60)

按照方法C并使用1当量的哌嗪-1-羧酸甲酯作为仲胺，由4-(3-(3- 氰苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苄基)苯磺酰胺制备标题化合物。通过制备 HPLC来纯化产物。

收率：13％。

[M+H]⁺：630.1。

¹H NMR(DMSO-d₆)：10.87(s宽峰，1H，NH)；10.81(s宽峰，1H，NH)； 8.05(t宽峰，1H，NH)；7.85(m宽峰，1H，Ar-H)；7.77-7.69(m，7H，Ar-H)； 7.53-7.42(m，3H，Ar-H)；7.30(宽峰，2H，NH₂)；7.17-7.13(m，1H，Ar-H)； 4.03(d宽峰，2H，CH₂)；3.63(s，3H，CH₃)；水信号覆盖了一组信号。

4-(亚氨基(3-(3-(4-(N-(4-氨磺酰基苄基)氨磺酰基)苯基)脲基)苯基)甲基)哌 嗪-1-羧酸乙酯(61)

按照方法C并使用2当量的哌嗪-1-羧酸乙酯作为仲胺，由4-(3-(3- 氰苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苄基)苯磺酰胺制备标题化合物。通过制备 HPLC来纯化产物。

收率：8％。

[M+H]⁺：644.1。

¹H NMR(DMSO-d₆)：9.61-9.21(非常宽的峰，4H，4NH)；8.08(t，1H， NH)；7.89-7.87(m，1H，Ar-H)；7.77-7.52(m，8H，Ar-H)；7.45-7.41(m，2H， Ar-H)；7.28((宽峰，2H，NH₂)；7.24-7.20(m，1H，Ar-H)；4.12-4.02(m，4H， CH₂+OCH₂)；3.82-3.40(宽峰，8H，4CH₂)；1.20(t，3H，J＝7.1Hz，CH₃)。

4-(亚氨基(3-(3-(4-(N-(4-氨磺酰基苄基)氨磺酰基)苯基)脲基)苯基)甲基)哌 嗪-1-羧酸丙酯(62)

按照方法C并使用1当量的哌嗪-1-羧酸丙酯，由4-(3-(3-氰苯基)脲 基)-N-(4-氨磺酰基苄基)苯磺酰胺制备标题化合物。通过制备HPLC来纯 化产物。

收率：(5％)。

[M+H]⁺：658.1。

¹H NMR(DMSO-d₆)：11.06-10.71(s宽峰，2H，2NH)；8.03(t，1H， J＝6.1Hz，NH)；7.85-7.81(m宽峰，1H，Ar-H)；7.77-7.66(m，7H，Ar-H)； 7.51-7.41(m，3H，Ar-H)；7.29(宽峰，2H，NH₂)；7.14-7.10(m，1H，Ar-H)； 4.03(d，2H，J＝6.0Hz，CH₂)；3.98(t，2H，J＝6.6Hz，OCH₂)；水信号覆盖了一 组信号；1.59(m，2H，CH₂)；0.89(t，3H，J＝7.4Hz，CH₃)。

4-(3-(3-((4-丁基-3-氧代哌嗪-1-基)(亚氨基)甲基)苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰 基苄基)苯磺酰胺(63)

按照方法C并使用2.2当量的1-丁基哌嗪-2-酮作为仲胺，由4-(3-(3- 氰苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苄基)苯磺酰胺制备标题化合物。通过制备 HPLC来纯化产物。

收率：35％。

[M+H]⁺：642.1。

¹H NMR(DMSO-d₆)：10.59(非常宽的峰，2H，2NH)；8.06(t宽峰，1H， NH)；7.85-7.82(m宽峰，1H，Ar-H)；7.77-7.66(m，7H，Ar-H)；7.54-7.41(m， 3H，Ar-H)；7.29(s宽峰，2H，NH₂)；7.18-7.13(m，1H，Ar-H)；4.16(宽峰，1H， CO-CH₂-N)；4.03(d宽峰，2H，CH₂)；3.68-3.44(宽峰，4H，2CH₂)；3.35(t， 2H；J＝7.2Hz，CH₂)；水信号覆盖了一组信号；1.54-1.21(m，4H，2CH₂)； 0.90(t，3H；J＝7.3Hz，CH₃)。

N，N-二甲基-3-(3-(4-(N-(4-氨磺酰基苄基)氨磺酰基)苯基)脲基)苯甲脒 (64)

按照方法C并使用2.2当量的N，N-二甲基胺作为仲胺，由4-(3-(3- 氰苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苄基)苯磺酰胺制备标题化合物。通过制备 HPLC来纯化产物。

收率：54％。

[M+H]⁺：531.1。

¹H NMR(DMSO-d₆)：10.90(s宽峰，1H，1NH)；10.85(s宽峰，1H， 1NH)；10.85(s宽峰，1H，1NH)；9.14(宽峰，1H，NH)；8.05(t宽峰，1H， NH)；7.83(m宽峰，1H，Ar-H)；7.76-7.68(m，7H，Ar-H)；7.54-7.41(m，3H， Ar-H)；7.30(s宽峰，2H，NH₂)；7.16-7.11(m，1H，Ar-H)；4.03(宽峰，2H， CH₂)；3.11(s宽峰，6H，2CH₃)。

4-(3-(3-((4-(2-氰乙基)哌嗪-1-基)(亚氨基)甲基)苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰基 苄基)苯磺酰胺(65)

按照方法C并使用2.2当量的3-哌嗪基丙腈作为仲胺，由4-(3-(3-氰 苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苄基)苯磺酰胺制备标题化合物。通过制备 HPLC来纯化产物。

收率：57％。

[M+H]⁺：625.1。

4-(3-(3-((4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)(亚氨基)甲基)苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰 基苄基)苯磺酰胺(66)

按照方法C并使用2.2当量的1-(环丙基甲基)哌嗪作为仲胺，由 4-(3-(3-氰苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苄基)苯磺酰胺制备标题化合物。通过 制备HPLC来纯化产物。

收率：57％。

[M+H]⁺：625.1。

¹H NMR(DMSO-d₆)：11.52(s，1H，1NH)；11.50(s宽峰，1H，1NH)； 8.03(t宽峰，1H，NH)；7.86(m宽峰，1H，Ar-H)；7.79-7.67(m，7H，Ar-H)； 7.52-7.41(m，3H，Ar-H)；7.30(s宽峰，2H，NH₂)；7.14-7.09(m，1H，Ar-H)； 4.03(宽峰，2H，CH₂)；3.57(宽峰，4H，2CH₂)；2.60(宽峰，4H，2CH₂)；2.26(d， 2H，J＝6.6Hz，CH₂)；0.84(m，1H，CH)；0.47(m，2H，CH₂)；0.09(m，2H， CH₂)。

4-(3-(3-((4-((1，3-二氧戊环-2-基)甲基)哌嗪-1-基)(亚氨基)甲基)苯基)脲 基)-N-(4-氨磺酰基苄基)苯磺酰胺(67)

按照方法C并使用2.2当量的1-(1，3-二氧戊环-2-基甲基)哌嗪作为仲 胺，由4-(3-(3-氰苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苄基)苯磺酰胺制备标题化合 物。通过制备HPLC来纯化产物。

收率：43％。

[M+H]⁺：658.1。

¹H NMR(DMSO-d₆)：11.53(s，1H，1NH)；11.49(s宽峰，1H，1NH)； 8.02(t宽峰，1H，NH)；7.83(m宽峰，1H，Ar-H)；7.78-7.67(m，7H，Ar-H)； 7.50-7.40(m，3H，Ar-H)；7.30(s宽峰，2H，NH₂)；7.11-7.06(m，1H，Ar-H)； 4.93(t，1H，J＝4.4Hz，CH)；4.02(宽峰，2H，CH₂)；3.90-3.74(m，4H，2CH₂)； 3.51(宽峰，4H，2CH₂)；2.65(宽峰，4H，2CH₂)；2.57(d，2H，J＝4.4Hz，CH₂)。

4-(3-(3-(亚氨基(4-((四氢呋喃-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲基)-N-(4- 氨磺酰基苄基)苯磺酰胺(68)

按照方法C并使用2.2当量的1-(四氢-2-呋喃基甲基)哌嗪作为仲胺， 由4-(3-(3-氰苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苄基)苯磺酰胺制备标题化合物。 通过制备HPLC来纯化产物。

收率：48％。

[M+H]⁺：656.1。

¹H NMR(DMSO-d₆)：11.38(s，1H，1NH)；11.35(s宽峰，1H，1NH)； 8.03(t宽峰，1H，NH)；7.85(m宽峰，1H，Ar-H)；7.77-7.67(m，7H，Ar-H)； 7.52-7.41(m，3H，Ar-H)；7.30(s宽峰，2H，NH₂)；7.13-7.09(m，1H，Ar-H)； 4.02(宽峰，2H，CH₂)；3.98-3.90(m，1H，CH)；3.77-3.50(一组信号，6H， OCH₂+2pipCH₂)；DMSO信号覆盖了一组信号；1.98-1.41(一组多重峰，4H， 2CH₂)。

4-(3-(3-(亚氨基(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰 基苄基)苯磺酰胺(69)

按照方法C并使用2.2当量的1-(2-甲氧基乙基)哌嗪作为仲胺，由 4-(3-(3-氰苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苄基)苯磺酰胺制备标题化合物。通过 制备HPLC来纯化产物。

收率：41.5％。

[M+H]⁺：630.1。

¹H NMR(DMSO-d₆)：11.43(s，1H，1NH)；11.40(s宽峰，1H，1NH)； 8.03(t宽峰，1H，NH)；7.85(m宽峰，1H，Ar-H)；7.78-7.67(m，7H，Ar-H)； 7.52-7.41(m，3H，Ar-H)；7.30(s宽峰，2H，NH₂)；7.13-7.09(m，1H，Ar-H)； 4.03(宽峰，2H，CH₂)；3.55(宽峰，4H，2CH₂)；3.45(t，2H；J＝5.6Hz，OCH₂)； 3.23(s，3H，CH₃)；2.62-2.53(宽峰+q，6H，3CH₂)。

5-((4-(3-(3-((4-丁基哌嗪-1-基)(亚氨基)甲基)苯基)脲基)苯基磺酰胺基)甲 基)噻吩-2-磺酰胺(70)

按照方法C并使用2.2当量的正丁基哌嗪作为仲胺，由5-((4-(3-(3- 氰苯基)脲基)苯基磺酰胺基)甲基)噻吩-2-磺酰胺制备标题化合物。通过制 备HPLC来纯化产物。

收率：58％。

[M+H]⁺：634.1。

¹H NMR(DMSO-d₆)：11.22(s，1H，1NH)；11.17(s宽峰，1H，1NH)； 8.23(宽峰，1H，NH)；7.84(m宽峰，1H，Ar-H)；7.76-7.47(m，8H，NH₂+6 Ar-H)；7.33(d，1H，J＝3.7Hz，CH)；7.14-7.10(m，1H，Ar-H)；6.91(d，1H， J＝3.7Hz，CH)；4.17(宽峰，2H，CH₂)；3.55(宽峰，4H，2CH₂)；DMSO信号覆 盖了一组信号；2.34(t，2H，J＝7.2Hz，CH₂)；1.46-1.23(m，4H，2CH₂)；0.88(t， 3H，J＝7.2Hz，CH₃)。

4-(3-(4-((4-丁基哌嗪-1-基)(亚氨基)甲基)苯基)脲基)-N-(4-氨磺酰基苄基) 苯磺酰胺(71)

按照方法C并使用3当量的正丁基哌嗪作为仲胺，由4-(3-(4-氰苯基) 脲基)-N-(4-氨磺酰基苄基)苯磺酰胺制备标题化合物。通过制备HPLC来 纯化产物。

收率：2.4％。

[M+H]⁺：628.1。

4-((乙酰基亚氨基)(3-(3-(4-(N-(4-氨磺酰基苄基)氨磺酰基)苯基)脲基)苯基) 甲基)哌嗪-1-羧酸甲酯(72)

将100mg的化合物60溶解在含有2当量的DIEA的2ml的 DCM/DMF 1∶1溶液中。在搅拌下并在0℃下，30分钟内分批加入6当量 的乙酰氯。在室温下将溶液搅拌过夜，然后加入水形成沉淀。将沉淀分 离出来，并在制备HPLC纯化后得到标题化合物。

收率：19％。

[M+H]⁺：672.2。

4-((辛酰基亚氨基)(3-(3-(4-(N-(4-氨磺酰基苄基)氨磺酰基)苯基)脲基)苯基) 甲基)哌嗪-1-羧酸甲酯(73)

如对于化合物72所描述并使用4当量的辛酰氯得到标题化合物。通 过制备HPLC来纯化产物。

收率：1％。

[M+H]⁺：756.3。

4-((羟基亚氨基)(3-(3-(4-(N-(4-氨磺酰基苄基)氨磺酰基)苯基)脲基)苯基) 甲基)哌嗪-1-羧酸甲酯(74)

按照方法D由3-硝基苯甲醛开始，并使用1当量的4-(氨基甲基)苯 磺酰胺作为最终的氨基试剂，得到标题化合物。通过制备HPLC来纯化 产物。

收率：1％(6步骤的总收率)

[M+H]⁺：646.2。

表1.本发明的示例性通式(I)化合物，其包括但不限于下列化合物：

体外检验

对恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)的Dd2菌株的抗疟原虫活性

对于测定上述化合物的抗疟原虫活性，使用恶性疟原虫(Plasmodium  falciparum)的多重耐药Dd2菌株。测定[8-³H]次黄嘌呤在寄生核酸中的混 合。在存在不同浓度的化合物的情况下，以200μl的终体积，在0.3％的 寄生虫血液含量和2.5％的红细胞比容下孵育疟原虫。采用的介质是RPMI 1640，其含有10％的热处理的人血清和3mg/l庆大霉素。在孵育中，化 合物的浓度在0.001μM至100μM之间变化。48h后，将每个批次用50μl 的[8-³H]次黄嘌呤(1mCi/ml)处理并再孵育18h。滤出细胞，将其洗涤并 悬浮在20μl闪烁液中。然后使用闪烁计数器确定被寄生虫吸收的放射性 次黄嘌呤的量。结果以图表显示并且使用拟合函数来确定IC₅₀值。IC₅₀值“抑制参数”表示发生50％寄生虫生长抑制时的以μMol/l表示的值(R.E. Desjardins等，Antimicrobiol.Agent Chemother.16，pp.710-718，1979；J.D. Chulay等，Exp.Parasitol.55，pp.138-146，1983)。在表2中，如下定义抗 疟活性：A：IC₅₀值≥1μM；B：IC₅₀值为0.99μM至0.21μM；C：IC₅₀值为 0.20μM至0.02μM；D：IC₅₀值＜0.02μM。

表2.体外抗疟原虫活性；

在不同的pH下，测定在50mM的磷酸盐缓冲液中的溶解度和溶解度范围

将化合物以20mg/ml的浓度溶解在DMSO中。在七个步骤中，将这 些原液进一步用DMSO稀释成1∶1(50μl溶液+50μl DMSO)。随后，在 所有四个pH缓冲液(分别为：pH＝4；pH＝6；pH＝7.4；pH＝9)中，将这些 溶液稀释成1∶100(5μl的DMSO-原液+495μl的50mM磷酸盐缓冲液)， 得到1％的在缓冲液中的最终DMSO浓度。剧烈搅拌这些稀释液然后将 其转移至96孔读板中。在23℃，将所述板在混合器(600rpm)中孵育24 小时。之后，将孔的含有物用移液管混合，并在波长550nm；600nm；650 nm和700nm下在Tecan Sunrise平板读取器中记录光密度(OD)。对于化 合物的未溶解浓度，如下定义临界(cut-off)OD总和：临界OD总和＝平均 空白OD+0.050OD。对于溶解度范围的测定，应用如下规则：

OD＞临界     ＝＞在该浓度化合物未溶解

OD＜临界     ＝＞在该浓度化合物溶解

对于溶解度的测定，制备滴定曲线(OD/浓度)并基于离心后混合物上 清液的测定OD来确定浓度。溶解度值以μg/ml表示(表3)。

使用人肝微粒体测定体外清除率

这些实验在Nikem Research(Via Zambeletti 25；Baranzate，Milan，意 大利)进行。

将最终浓度为1μM的测试化合物一式两份溶解在DMSO中，并用 人肝微粒体，以0.5mg/ml的最终浓度，在含有3mM MgCl₂的磷酸盐缓 冲溶液pH 7.4中，在37℃预孵育测试化合物10分钟。预孵育期之后， 通过加入辅因子混合物(NADP、Glc6P、G6P-DH)开始反应。在0、5、10、 15、20和30分钟提取样品并将样品加入至乙腈中来淬灭代谢反应，离心 并进行上清液分析，以及通过HPLC/MS进行定量分析。通常加入没有辅 因子的对照样品来检查测试化合物的化学稳定性。加入7-乙氧基香豆素 作为参考标准。在每个样品中加入固定浓度的戊脉安作为用于HPLC/MS 的内部标准。通过HPLC/MS测定不同时间的剩余化合物的浓度。

采用如下公式，使用指数衰减方程(峰面积对时间)推导出的速率常数 k(min^-1)计算化合物的固有清除率(Cli)的速率：Cli(μl/min/mg化合 物)＝k×V；其中：V(μl/mg化合物)＝孵育体积/mg加入的化合物。

在表3中，清除率(体外代谢稳定性)分级如下：Cli＜10＝化合物稳定； Cli为10至60＝低代谢；Cli为60至600＝中等代谢；Cli＞600＝高代谢。

表3.溶解度和体外代谢稳定性