6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐的新多晶型物及其制备方法

摘要

本发明涉及6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐、它的溶剂合物和其结晶变型。本发明还涉及制备这些结晶变型的方法以及它们在治疗和/或预防生理学和/或病理生理学病症中的用途，所述生理学和/或病理生理学病症是通过抑制、调控和/或调节激酶信号转导、特别是通过抑制酪氨酸激酶而被引起、介导和/或传播的，例如病理生理学病症，如癌症。

说明书

说明书

技术领域

本发明涉及6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧 啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐、它的溶剂合物及其结晶变型 (crystalline modification)，以及它们的医学用途和制备方法。

现有技术

6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄 基}-2H-哒嗪-3-酮(I)

在2008年4月29日提交的国际专利申请PCT/EP2008/003473和2008年7 月4日提交的国际专利申请PCT/EP2008/005508中首次被描述。

在PCT/EP2008/003473中，6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4- 基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮被称为化合物“A229”。 PCT/EP2008/003473的实施例38描述了合成6-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮的第一个 方法。对甲苯磺酸盐和磷酸盐作为可能的盐形式被提及。此外， PCT/EP2008/003473的实施例39还描述了合成6-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮的一个可 供选择的方法。PCT/EP2008/005508的实施例1描述了与合成6-(1-甲基 -1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3- 酮的第一个方法相同的方法，并且作为可能的盐形式也提及了对甲苯磺酸 盐和磷酸盐。PCT/EP2008/005508的实施例2作为另外的盐形式提及了硫 酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、富马酸盐和马来酸盐。

这两篇现有技术文献均没有记载磷酸二氢盐形式的6-(1-甲基-1H-吡唑 -4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮，也没 有提及6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]- 苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐的多晶型物、结晶变型等。

对于开发合适的药物剂型中所涉及的药用化合物而言，药用化合物的 某些晶形、即形态学形式或多晶型物可能是重要的。这是因为如果某种多 晶型物在临床和稳定性研究中无法保持恒定，则所使用或所测量的精确剂 量从一批到另一批可能不具有可比性。一旦一种药用化合物被生产待用， 验证其在每种剂型中被递送的形态学形式或多晶型物是重要的，以确保生 产方法产生相同的形式，并且在每个剂量中包含相同的药物量。因此，必 须确保存在单一的形态学形式或多晶型物或者存在形态学形式或多晶型物 的已知组合。此外，某些形态学形式或多晶型物可以显示出增强的热力学 稳定性，并且可能比其它形态学形式或多晶型物更合适被包含在药物制剂 中。

本申请中对任何参考文献的引用不是承认该参考文献对于本申请而言 是相关的现有技术。

发明内容

本发明的目的是提供6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙 氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮的新的盐形式以及其新的多晶型物。

本发明的目的在一方面已经通过提供6-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢 盐而令人惊奇地得到解决。

本发明的目的在另一方面已经通过提供6-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢 盐溶剂合物、优选6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)- 嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐水合物而令人惊奇地得到解决。

已经发现6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶 -2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐能在结晶变型中形成溶剂合物。这类 溶剂合物的实例包括：在水中形成的溶剂合物；在醇如甲醇、乙醇、1-丙 醇或2-丙醇中形成的溶剂合物；在有机酯如乙酸乙酯中形成的溶剂合物； 在腈如乙腈中形成的溶剂合物；在酮如丙酮和丁酮中形成的溶剂合物；在 醚如四氢呋喃(THF)中形成的溶剂合物；在氯代烃如氯仿中形成的溶剂合 物；烃如正庚烷或甲苯的溶剂合物。优选的溶剂合物是与极性溶剂、优选 水、醇、有机酯、腈、酮和醚形成的。

优选地，6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2- 基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐在结晶变型中形成无水物和与水、丙 酮、四氢呋喃、甲醇、乙酸乙酯或正庚烷的溶剂合物，意指结合的溶剂与 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄 基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐一起构成晶体结构。溶剂与6-(1-甲基-1H-吡 唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸 二氢盐的摩尔比能如本领域技术人员所知的那样变化。所述摩尔比优选在 0.25∶1至2.5∶1之间，更优选在0.5∶1至1∶1之间，最优选为1∶1(正庚烷溶 剂合物1/15∶1)。应当理解的是，本发明的无水物和溶剂合物可以含有非结 合水，即不是结晶水的水。

因此，在一个优选的实施方案中，6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2- 吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐溶剂合物、优 选6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄 基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐水合物以其结晶变型的形式被提供。

本发明的目的在另一方面已经通过提供6-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢 盐无水物而令人惊奇地得到解决。

在一个优选的实施方案中，6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4- 基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐无水物以其结晶变 型A1的形式被提供，所述结晶变型A1的特征是XRD峰包括3.2°、6.5°、 9.8°和13.1°2θ(全部±0.1°2θ，使用Cu-Kα₁放射源)。

在一个优选的实施方案中，6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4- 基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐无水物以其结晶变 型A1的形式被提供，所述结晶变型A1的特征是XRD峰包括18.4°、18.8°、 23.7°、24.2°、26.4°和28.2°2θ(全部±0.1°2θ，使用Cu-Kα₁放射源)。

在一个优选的实施方案中，6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4- 基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐无水物以其结晶变 型A1的形式被提供，所述结晶变型A1的特征是XRD峰包括14.4°、15.8°、 17.5°、19.5°和21.9°2θ(全部±0.1°2θ，使用Cu-Kα₁放射源)。

在一个优选的实施方案中，6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4- 基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐无水物以其结晶变 型A1的形式被提供，所述结晶变型A1的特征是以下XRD数据：

晶形A1：

本发明的目的在另一方面已经通过提供6-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢 盐二水合物而令人惊奇地得到解决。

在一个优选的实施方案中，6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4- 基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐二水合物以其结晶 变型H1的形式被提供，所述结晶变型H1的特征是XRD峰包括3.1°、9.4° 和18.8°2θ(全部±0.1°2θ，使用Cu-Kα₁放射源)。

在一个优选的实施方案中，6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4- 基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐二水合物以其结晶 变型H1的形式被提供，所述结晶变型H1的特征是XRD峰包括19.1°、 22.8°和26.4°2θ(全部±0.1°2θ，使用Cu-Kα₁放射源)。

在一个优选的实施方案中，6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4- 基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐二水合物以其结晶 变型H1的形式被提供，所述结晶变型H1的特征是XRD峰包括14.4°、 15.0°和17.8°2θ(全部±0.1°2θ，使用Cu-Kα₁放射源)。

在一个优选的实施方案中，6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4- 基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐二水合物以其结晶 变型H1的形式被提供，所述结晶变型H1的特征是XRD峰包括14.7°、 18.6°、23.2°、23.8°、26.8°和27.6°2θ(全部±0.1°2θ，使用Cu-Kα₁放射源)。

在一个优选的实施方案中，6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4- 基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐二水合物以其结晶 变型H1的形式被提供，所述结晶变型H1的特征是以下XRD数据：

晶形H1：

本发明的目的在另一方面已经通过以其结晶变型NF3的形式提供 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄 基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐(结晶变型NF3可以是水合物或无水物)而令 人惊奇地得到解决，所述结晶变型NF3的特征是XRD峰包括15.3°、16.7°、 21.6°和23.1°2θ(全部±0.1°2θ，使用Cu-Kα₁放射源)。

在一个优选的实施方案中，6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4- 基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐以其结晶变型NF3 的形式被提供，所述结晶变型NF3的特征是以下XRD数据：

晶形NF3：

本发明的目的在另一方面已经通过以结晶变型NF5的形式提供6-(1- 甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒 嗪-3-酮磷酸二氢盐水合物而令人惊奇地得到解决，所述结晶变型NF5的特 征是XRD峰包括13.9°、15.7°、16.6°、17.3°、19.8°和22.1°2θ(全部±0.1° 2θ，使用Cu-Kα₁放射源)。

在一个优选的实施方案中，6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4- 基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐水合物以其结晶变 型NF5的形式被提供，所述结晶变型NF5的特征是以下XRD数据：

晶形NF5：

在本发明中，术语“结晶变型”被用作术语“晶形”、“多晶型物”、“多晶 型变型”、“形态学形式”等的同义词。

本发明的结晶变型、特别是6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4- 基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐无水物的结晶变型 A1、6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄 基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐二水合物的结晶变型H1、6-(1-甲基-1H-吡唑 -4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二 氢盐的结晶变型NF3(结晶变型NF3可以是水合物或无水物)和6-(1-甲基 -1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3- 酮磷酸二氢盐水合物的结晶变型NF5令人惊奇地尤其具有以下特征：降低 的吸湿性、在压片过程中更好的可压性、延长的贮藏期、更好的热力学稳 定性(即对抗热和湿度的稳定性)、对光(即紫外线)更好的耐受性、增加的堆 积密度、改善的溶解性、从一批到另一批保持恒定的生物利用度特性、在 压片过程中更好的流动和处理性质、改善的颜色稳定性和在生产过程中更 好的过滤性质。因此，通过使用本发明的结晶变型，获得具有改善的均一 性、稳定性、纯度和批间均匀度的药物制剂是可能的。

此外，与6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶 -2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐二水合物的结晶变型H1和6-(1-甲基 -1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3- 酮磷酸二氢盐水合物的结晶变型NF5相比，6-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢 盐无水物的结晶变型A1就干燥目的而言表现出更优越的性质(不会出现水 合水的损失)并且在不同相对湿度(RH)条件下的物理稳定性方面表现出更 优越的性质(在从0％到至少70％ RH的湿度范围内为物理稳定形式)。此 外，与6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]- 苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐的结晶变型NF3相比，6-(1-甲基-1H-吡唑 -4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二 氢盐无水物的结晶变型A1会被认为是热力学更稳定的形式，如通过对晶 形A1和NF3的二元混合物在多种有机溶剂中分别于25℃和50℃进行的 竞争性浆液转化实验所示(参见实施例10)。

相比之下，与6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)- 嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐二水合物的结晶变型H1和6-(1- 甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒 嗪-3-酮磷酸二氢盐水合物的结晶变型NF5相比，6-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢 盐的结晶变型NF3也就干燥目的而言表现出更优越的性质(不会出现水合 水的损失)并且在不同相对湿度(RH)条件下的物理稳定性方面表现出更优 越的性质(在从0％到至少70％ RH的湿度范围内为物理稳定形式)。此外， 与6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄 基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐无水物的结晶变型A1相比，6-(1-甲基-1H- 吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷 酸二氢盐的结晶变型NF3在水∶丙酮(30∶70，v∶v，2小时后)的混合物中表 现出更低的动力学溶解性，这使得结晶方法能在该与方法相关的溶剂混合 物中具有更高的收率(参见实施例14)。

另一方面，与6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)- 嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐无水物的结晶变型A1相比， 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄 基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐水合物的结晶变型NF5在高水活度下是更稳 定的形式，因此在水性分散体系中是有利的，如通过对晶形NF5和A1的 二元混合物在DI水中于25℃进行的竞争性浆液转化实验所示(参见实施例 11)。

此外，与6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶 -2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐水合物的结晶变型NF5相比，6-(1- 甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒 嗪-3-酮磷酸二氢盐二水合物的结晶变型H1在高水活度下是更稳定的形 式，因此在水性分散体系中是有利的，如通过对晶形NF5和H1的二元混 合物在DI水中于25℃进行的竞争性浆液转化实验所示，随着时间的推移 得到晶形H1(参见实施例12)。此外，与6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2- 吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐的结晶变型 NF3相比，6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2- 基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐二水合物的结晶变型H1在水性分散体 系中是有利的，如通过对晶形H1和NF3的二元混合物在DI水中于25℃ 进行的竞争性浆液转化实验所示，随着时间的推移得到晶形H1(参见实施 例13)。

对于6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2- 基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐，与6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2- 吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮(游离碱)相比，磷酸二氢 盐在水性溶液中表现出显著更优的稳定性，在溶液中表现出升高的活性药 物成分(API)稳定性。

本发明的结晶变型可以根据标准方法表征，所述标准方法可以在例如 Rolf Hilfiker，‘Polymorphism in the Pharmaceutical Industry’，Wiley-VCH， Weinheim 2006和其中的参考文献中找到，例如X射线衍射(XRD；第6 章)、IR和拉曼光谱(第5章)、差示扫描量热法(DSC)和热解重量分析法 (TGA)(第3章)、水蒸气吸附研究(第9章)，或者所述标准方法可以在 例如H.G.Brittain(编辑)，Polymorphism in Pharmaceutical Solids，Vol.95， Marcel Dekker Inc.，纽约1999(第6章：所有提及的技术)中找到。

6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄 基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐、6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4- 基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐溶剂合物、优选6-(1- 甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒 嗪-3-酮磷酸二氢盐水合物、优选6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉 -4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐水合物的结晶变 型、6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄 基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐水合物的结晶变型NF5、6-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢 盐无水物、6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2- 基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐无水物的结晶变型、6-(1-甲基-1H-吡唑 -4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二 氢盐无水物的结晶变型A1、6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基- 乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐二水合物、6-(1-甲基 -1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3- 酮磷酸二氢盐二水合物的结晶变型、6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗 啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐二水合物的结 晶变型H1和6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶 -2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐的结晶变型NF3在下文被称为“本发 明的产品”。

6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄 基}-2H-哒嗪-3-酮(游离碱)可以如PCT/EP2008/003473的实施例8和 PCT/EP2008/005508的实施例1中所述的那样如下合成：

将7.68g(43.6mmol)6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-哒嗪-3-酮在90ml DMF中的混悬液与12.4g(43.6mmol)5-溴-2-(3-氯甲基-苯基)-吡啶和14.2 g(43.6mmol)碳酸铯于室温在搅拌下反应24小时。将反应混合物加入到 400ml水中。抽滤出所得的2-[3-(5-溴嘧啶-2-基)-苄基]-6-(1-甲基-1H-吡唑 -4-基)-2H-哒嗪-3-酮沉淀物，用水洗涤并在真空中干燥。

将14.0g(33.0mmol)2-[3-(5-溴嘧啶-2-基)-苄基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)-2H-哒嗪-3-酮在65ml DMF中的混悬液与10.9g(42.9g)双(频哪醇合) 二硼(bis(pinacolato)diboron)和9.72g(99.0mmol)乙酸钾反应并在氮气下 加热至70℃。在该温度下搅拌15分钟后，加入695mg(0.99mmol)氯化双 (三苯膦)-钯(II)并将反应混合物于70℃在氮气下搅拌18小时。随后，使反 应混合物冷却至室温，加入水和二氯甲烷，将反应混合物在硅藻土上过滤， 然后分离有机相。然后将有机相用硫酸钠干燥，浓缩，将残余物用2-丙醇 重结晶，得到6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧 杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮。

在冰冷却下，向13.4g(28.4mmol)6-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)-2-{3-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基]-苄 基}-2H-哒嗪-3-酮在55ml THF和55ml水中的混悬液中分份加入8.50g (85.1mmol)过硼酸钠。将反应混合物于室温搅拌2小时，然后在硅藻土上 抽滤。将滤液在真空中浓缩至约初始体积的一半，用2N盐酸滴定至pH 1。 抽滤出所得的2-[3-(5-羟基-嘧啶-2-基)-苄基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H- 哒嗪-3-酮沉淀物，用水洗涤并在真空中干燥。

向360mg(1.00mmol)2-[3-(5-羟基-嘧啶-2-基)-苄基]-6-(1-甲基-1H-吡 唑-4-基)-2H-哒嗪-3-酮在2ml THF中的混悬液中相继加入394mg(1.50 mmol)三苯膦和242μl(2.00mmol)4-(2-羟基乙基)吗啉。在冰冷却下缓慢滴 加294μl(1.50mmol)偶氮二甲酸二异丙酯。将所得的溶液于室温搅拌18 小时。然后将反应混合物在真空中浓缩并将油状残余物溶解在2-丙醇中。 一段时间后抽滤出所得的6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙 氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮固体，用2-丙醇和甲基叔丁基醚洗涤 并在真空中干燥。

起始产品6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-哒嗪-3-酮可以如 PCT/EP2008/003473(65-66页)中所述的那样如下合成：

将815g(3.39mol)3-氯-6-碘-哒嗪在3.8L 1，2-二甲氧基乙烷中的溶 液与705g(3.39mol)1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯和1.44kg磷酸三 钾三水合物反应。将所得的混悬液在氮气和搅拌下加热至80℃并加入 59.5g(85mmol)氯化双(三苯膦)-钯(II)。将反应混合物于80℃搅拌3小 时。随后，使反应混合物冷却至室温并加入9L水。抽滤出所得的3-氯 -6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-哒嗪沉淀物，用水洗涤并在真空中干燥。

将615g(2.90mol)3-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-哒嗪在1.86L甲 酸和2.61L水的混合物中的混悬液在搅拌下加热至80℃并于该温度下 继续搅拌28小时。将反应混合物冷却至室温，加入活性炭(活性碳)，抽 滤混合物。将滤液用40％苛性钠水溶液在冰冷却下滴定至pH 7并随后 于6℃孵育16小时。抽滤出所得的6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-哒嗪-3- 酮沉淀物，用水洗涤并在真空中干燥。

起始产品5-溴-2-(3-氯甲基-苯基)-吡啶可以如PCT/EP2008/003473 的实施例36中所述的那样如下合成：

将保持在氮气下的95.0g(332mmol)5-溴-2-碘吡啶在325ml甲苯中的 溶液与70.0g(660mmol)碳酸钠在325ml水中的溶液反应，将混合物加热 至80℃。向反应混合物中加入2.3g(3.3mmol)氯化双(三苯膦)-钯(II)，随 后滴加50.0g(329mmol)3-(羟基甲基)-苯硼酸在650ml乙醇中的溶液。将 反应混合物于80℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤 液与1L乙酸乙酯和1L水反应。分离有机相，用硫酸钠干燥并浓缩。将 [3-(5-溴嘧啶-2-基)-苯基]-甲醇的残余物用2-丙醇重结晶。

在搅拌下，向保持在30℃的159ml(2.19mol)亚硫酰氯中分份加入116 g(438mmol)[3-(5-溴嘧啶-2-基)-苯基]-甲醇。将反应混合物于室温搅拌18 小时。随后，将反应混合物浓缩。将剩余物溶解在甲苯中并再次浓缩。将 该操作重复三遍。将最终的5-溴-2-(3-氯甲基-苯基)-吡啶剩余物用甲苯重结 晶。

作为替代选择，6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)- 嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮(游离碱)可以如PCT/EP2008/003473的实施 例39中所述的那样如下合成：

将360mg(1.00mmol)2-[3-(5-羟基-嘧啶-2-基)-苄基]-6-(1-甲基-1H-吡 唑-4-基)-2H-哒嗪-3-酮、195mg(1.05mmol)氯化N-(2-氯乙基)-吗啉和 521mg(1.60mmol)碳酸铯在2ml DMF中的混悬液在搅拌下加热至80℃ 并于该温度继续搅拌6小时。随后，使反应混合物冷却并加入50ml水。 抽滤出所得的6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶 -2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮沉淀物，用水洗涤并在真空中干燥。

在本发明的另一方面，提供了包含治疗有效量的至少一种本发明的产 品的药物组合物。

在一个优选的实施方案中，所述药物组合物进一步包含至少一种另外 的化合物，其选自生理上可接受的赋形剂、辅剂(auxiliary)、佐剂(adjuvant)、 稀释剂、载体和/或本发明的产品以外的另外的药学活性物质。

本发明的另一个实施方案是制备所述药物组合物的方法，其特征在于 将一种或多种本发明的产品和一种或多种另外的化合物转化成合适的剂 型，所述另外的化合物选自固体、液体或半液体的赋形剂、辅剂、佐剂、 稀释剂、载体和/或除本发明的产品以外的另外的药学活性物质。

本文所用的术语“有效量”是指任何将引起例如研究者或临床医师所寻 求的组织、系统、动物或人的生物学或医学反应的药物或药用物质的量。 此外，术语“治疗有效量”意指与相应的未接受该量的个体相比任何导致疾 病、障碍或副作用的改进的治疗、治愈、预防或改善或者疾病或障碍的进 展速度减小的量。该术语在其范围内还包括对增强正常生理功能有效的量。

在本发明的另一方面，提供了包含至少一种本发明的产品或本文所述 的药学组合物的药剂。

在本发明的另外一个方面，提供了本文所述的药剂，其用于治疗和/ 或预防生理学和/或病理生理学病症，所述生理学和/或病理生理学病症是通 过抑制、调控和/或调节激酶信号转导、特别是通过抑制酪氨酸激酶、优选 Met激酶而被引起、介导和/或传播的。相应的在制备用于治疗和/或预防上 述病症的药剂中的用途也包括在本发明的范围内。

在本发明的另外一个方面，提供了本文所述的药剂，其用于治疗和/ 或预防生理学和/或病理生理学病症，所述生理学和/或病理生理学病症选 自：“癌症(cancer)、肿瘤、恶性肿瘤、良性肿瘤、实体肿瘤、肉瘤、癌 (carcimoma)、过度增殖性障碍、类癌、尤因肉瘤、卡波西肉瘤、脑肿瘤、 起源于脑和/或神经系统和/或脑脊膜的肿瘤、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、 成神经细胞瘤、胃癌、肾癌、肾细胞癌、前列腺癌症、前列腺癌、结缔组 织肿瘤、软组织肉瘤、胰腺肿瘤、肝肿瘤、头肿瘤、颈肿瘤、喉癌、食管 癌、甲状腺癌、骨肉瘤、视网膜母细胞瘤、胸腺瘤、睾丸癌、肺癌、肺腺 癌、小细胞肺癌、支气管癌、乳腺癌(breast cancer)、乳房癌(mamma  carcinoma)、肠癌、结肠直肠肿瘤、结肠癌、直肠癌、妇科肿瘤、卵巢肿 瘤/卵巢的肿瘤、子宫癌、子宫颈的癌症、宫颈癌、子宫体的癌症、子宫体 癌、子宫内膜癌、膀胱癌、泌尿生殖道癌、膀胱癌症、皮肤癌、上皮肿瘤、 鳞状上皮癌、基底细胞癌、棘细胞癌(spinalioma)、黑素瘤、眼内黑素瘤、 白血病、单核细胞白血病、慢性白血病、慢性髓性白血病(chronic myelotic  leukaemia)、慢性淋巴性白血病、急性白血病、急性髓性白血病、急性淋 巴性白血病和/或淋巴瘤”。相应的在制备用于治疗和/或预防上述病症的药 剂中的用途也包括在本发明的范围内。

在本发明的另一方面，提供了本文所述的药剂，其中所述药剂包含至 少一种另外的药理学活性物质(药物，成分)。

在一个优选的实施方案中，所述的至少一种药理学活性物质是本文所 述的物质。

在本发明的另一方面，提供了本文所述的药剂，其中所述药剂在用至 少一种另外的药理学活性物质进行治疗之前和/或期间和/或之后被应用。

在一个优选的实施方案中，所述的至少一种药理学活性物质是本文所 述的物质。

在本发明的另外一个方面，提供了一种药盒，其包含治疗有效量的至 少一种本发明的产品和/或至少一种本文所述的药物组合物和治疗有效量 的至少一种另外的本发明的产品以外的药理学活性物质。

本发明的产品可以与一种或多种其它药理学活性物质(成份，药物)组 合使用用于治疗、预防、抑制或改善本发明的产品或所述其它物质对其具 有功效的疾病或病症。通常，药物的组合比组合中的任意一种药物单独使 用更安全或更有效，或者药物的组合比基于各药物的相加性质所预期的更 安全或更有效。所述的其它一种或多种药物可以通过通常使用的途径、以 通常使用的量与本发明的产品同时或相继施用。当本发明的产品与一种或 多种其它药物同时使用时，含有所述一种或多种其它药物和本发明的产品 的组合产品是优选的。然而，组合治疗也包括其中本发明的产品和一种或 多种其它药物以不同的交错方案被施用的治疗。预期当与其它活性成份组 合使用时，本发明的产品或其它活性成份或两者可以以比各自单独使用时 的剂量更低的剂量被有效地使用。因此，本发明的药物组合物(本文所述的 药物组合物)包括除本发明的产品以外还含有一种或多种其它活性成分的 那些。

可以与本发明的产品组合施用(分别施用或在相同药物组合物中施用) 的药理学活性物质(成份，药物)的实例包括但不限于表1中所列出的化合 物种类和具体化合物：

在一个优选的实施方案中，本发明的产品与一种或多种已知的抗肿瘤 剂组合施用，例如下列抗肿瘤剂：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、 类视色素(retinoid)受体调节剂、细胞毒素、抗增殖剂剂、异戊二烯基蛋白 转移酶(prenyl proteintransferase)抑制剂、HMG-CoA-还原酶抑制剂、HIV 蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂。

本发明的产品特别是非常适合与放射疗法组合施用。VEGF抑制与放 射疗法组合的协同作用对本领域技术人员而言是已知的(WO 00/61186)。

在本发明中，术语“雌激素受体调节剂”是指干扰或抑制雌激素与雌激 素受体结合的化合物—与作用方式无关。雌激素受体调节剂的非限制性实 例有他莫西芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY 117081、托瑞米芬、 氟维司群、4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基] 苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]苯基-2，2-二甲基-丙酸酯/盐、4，4′-二羟基二苯甲 酮-2，4-二硝基苯基腙和SH646。

在本发明中，术语“雄激素受体调节剂”是指干扰或抑制雄激素与雄激 素受体结合的化合物—与作用方式无关。雄激素受体调节剂的非限制性实 例有非那雄胺和其它5α-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺、 利阿唑和乙酸阿比特龙。

在本发明中，术语“类视色素受体调节剂”是指干扰或抑制类视色素与 类视色素受体结合的化合物—与作用方式无关。类视色素受体调节剂的非 限制性实例有贝沙罗汀、维甲酸、13-顺式-视黄酸、9-顺式-视黄酸、α-二 氟甲基鸟氨酸、ILX23-7553、反式-N-(4′-羟基苯基)维甲酰胺和N-4-羧基苯 基维甲酰胺。

在本发明中，术语“细胞毒素”是指通过直接作用于细胞功能主要引起 细胞死亡的化合物或者干扰或抑制细胞减数分裂的化合物，例如烷化剂、 肿瘤坏死因子、嵌入剂、微管抑制剂和拓扑异构酶抑制剂。细胞毒素的非 限制性实例有替拉扎明(tirapazimin)、sertenef、恶液质素、异环磷酰胺、 他索纳明、氯尼达明、卡铂、六甲三聚氰胺、泼尼莫司汀、二溴卫矛醇、 雷莫司汀、福莫司汀、奈达铂、奥沙利铂、替莫唑胺、庚铂(heptaplatin)、 雌莫司汀、甲苯磺酸英丙舒凡、曲磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯铵、嘌嘧替 派、洛铂、沙铂、甲基丝裂霉素、顺铂、伊罗夫文、右异环磷酰胺、顺式- 氨基二氯(2-甲基吡啶)铂(cis-amindichloro(2-methylpyridine)platin)、苄基 鸟嘌呤、葡磷酰胺、GPX100、(反式，反式，反式)-双-μ-(己烷-1，6-二胺)-μ-[二 胺-铂(II)]双-[二胺(氯)铂(II)]-四氯化物、二氮丙啶基精胺 (diarizidinylspermine)、三氧化砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羟基十一烷 基)-3，7-二甲基黄嘌呤、佐柔比星、伊达比星、柔红霉素、比生群、米托蒽 醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮、3′-去氨基-3′- 吗啉代-13-去氧代-10-羟基洋红霉素、安那霉素、加柔比星、依利奈法德、 MEN10755和4-去甲氧基-3-去氨基-3-氮丙啶基-4-甲基磺酰基-柔红霉素 (WO 00/50032)。

微管抑制剂的非限制性实例有紫杉醇、硫酸长春地辛、3′，4′-二脱氢-4′- 脱氧-8′-去甲长春碱、多西他赛、根霉素、多拉司他汀、米伏布林-羟乙基 磺酸盐、auristatine、西马多丁、RPR109881、BMS184476、长春氟宁、 cryptophycine、2，3，4，5，6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-苯磺酰胺、去水长春 碱、N，N-二甲基-L-缬氨酰基-L-缬氨酰基-N-甲基-L-缬氨酰基-L-脯氨酰基 -L-脯氨酸-叔-丁基酰胺、TDX258和BMS188797。

拓扑异构酶抑制剂的非限制性实例有拓扑替康、hycaptamine、伊立替 康、鲁比特康、6-乙氧基丙酰基-3′，4′-O-外-亚苄基-教酒菌素(chartreusine)、 9-甲氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑并[3，4，5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9- 乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，12H-苯并-[de]-吡喃并-[3′，4′：b，7]中 氮茚并[1，2b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮、勒托替康、7-[2-(N-异丙基氨基)乙 基]-(20S)喜树碱、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依托 泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2′-二甲氨基-2′-脱氧-依托泊苷、GL331、N-[2-(二 甲氨基)乙基]-9-羟基-5，6-二甲基-6H-吡啶并[4，3-b]咔唑-1-甲酰胺、 asulacrine、(5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙 基]-5-[4-羟基-3，5-二甲氧基苯基]-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并(3′，4′：6，7)萘并 (2，3-d)-1，3-二氧杂环戊烯-6-酮、2，3-(亚甲二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基 苯并[c]菲啶6，9-双[(2-氨基乙基)氨基]-苯并[g]异喹啉-5，10-二酮、5-(3- 氨基丙基氨基)-7，10-二羟基-2-(2-羟基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4，5，1-de]- 吖啶-6-酮、N-[1-[2(二乙基氨基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻烷 -then-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲基-氨基)-乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二 甲氨基)-乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮和地美司钠。

抗增殖剂的非限制性实例有反义RNA-和反义DNA-寡核苷酸如 G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001以及抗代谢物如依 诺他滨、卡莫氟、替加氟、喷司他丁、脱氧氟尿苷、三甲曲沙、氟达拉滨、 卡培他滨、加洛他滨、阿糖胞苷十八烷基磷酸钠(cytarabine ocfosfate)、 fosteabine钠水合物、雷替曲塞、paltitrexide、乙嘧替氟、噻唑呋林、地西 他滨、诺拉曲塞、培美曲塞、奈拉滨、2′-脱氧-2′-亚甲基胞苷、2′-氟亚甲 基-2′-脱氧胞苷、N-[5-(2，3-二氢苯并呋喃基)磺酰基]-N′-(3，4-二氯苯基)脲、 N6-[4-脱氧-4-[N2-[2(E)，4(E)-四癸二烯酰基]甘氨酰基氨基]-L-甘油-B-L-甘 露-庚吡喃糖苷基(heptopyranosyl)]腺嘌呤、aplidine、海鞘素、曲沙他滨、 4-[2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氢-3H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噻嗪-6-基-(S)-乙 基]-2，5-噻吩酰基-L-谷氨酸、氨基蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿拉诺新、11-乙酰 基-8-(氨甲酰基氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧杂-1，11-二氮杂-四环 -(7.4.1.0.0)-十四-2，4，6-三烯-9-基乙酸酯、八氢吲嗪三醇、洛美曲索、右雷 佐生、蛋氨酸酶(methioninase)、2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-B-D-阿糖 呋喃糖基胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-甲醛-缩氨基硫脲。

“抗增殖剂”还包括没有被列举在“血管生成抑制剂”下的对抗生长因子 的单克隆抗体如曲妥单抗以及肿瘤抑制基因如p53。

(本文所述的)本发明的药物组合物可以通过任何实现其预期目的的方 法被施用。例如，施用可以通过口服、胃肠外、局部、肠内、静脉内、肌 内、吸入、鼻、关节内、脊柱内、经气管、经眼、皮下、腹膜内、经皮或 口含途径进行。作为替代选择地或并行地，施用可以通过口服途径进行。 所施用的剂量将取决于接受者的年龄、健康状况和体重，如果有并行治疗， 还取决于并行治疗的种类、治疗的频率，以及所需效果的性质。优选胃肠 外施用。尤其优选口服施用。

合适的剂型包括但不限于胶囊剂、片剂、小丸、糖锭剂(dragee)、半 固体制剂、散剂、颗粒剂、栓剂、软膏剂、乳膏剂、洗剂、吸入剂、注射 剂、泥罨剂、凝胶剂、带剂(tape)、滴眼剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂、混 悬剂、乳剂，其可以根据本领域已知的方法制备，例如如下所述制备：

片剂：将活性成分与辅剂混合，将所述混合物压制成片剂(直接压片 法)，在压片前任选将部分混合物制粒。

胶囊剂：将活性成分与辅剂混合以得到可流动的粉末，任选将粉末制 粒，将粉末/颗粒填充入打开的胶囊中，将胶囊盖上帽。

半固体制剂(软膏剂、凝胶剂、乳膏剂)：将活性成分溶解/分散在水性 或脂肪性载体中；随后将水相/脂肪相与互补的脂肪相/水相混合，均化(只 对乳膏剂)。

栓剂(直肠栓剂和阴道栓剂)：将活性成分溶解/分散在通过加热被液化 的载体材料中(直肠栓剂：载体材料通常是蜡；阴道栓剂：载体材料通常是 加热的胶凝剂的溶液)，将所述混合物投入栓剂模具中，退火并将栓剂从模 具中取出。

气雾剂：将活性剂分散/溶解在抛射剂中，将所述混合物装入喷雾器中。

一般而言，用于制备药物组合物和/或药物制剂的非化学途径包括在本 领域已知的合适的机械工具上进行的处理步骤，所述处理步骤将一种或多 种本发明的产品转化成适合对需要这类治疗的患者施用的剂型。通常，将 一种或多种本发明的产品转化成这类剂型包括加入一种或多种选自以下的 化合物：载体、赋形剂、辅剂和本发明的产品以外的药学活性成分。合适 的处理步骤包括但不限于结合、碾磨、混合、制粒、溶解、分散、均化、 模铸和/或压缩各活性和非活性成分。用于进行所述处理步骤的机械工具是 本领域已知的，例如从Ullmann′s Encyclopedia of Industrial Chemistry， 第五版知道。在这一方面，活性成分优选是至少一种本发明的产品和一种 或多种另外的本发明的产品以外的显示出有价值的药学性质的化合物、优 选本文所公开的本发明的产品以外的那些药学活性剂。

特别适合口服使用的是片剂、丸剂、包衣片剂、胶囊剂、散剂、颗粒 剂、糖浆剂、汁液(juice)或滴剂，适合直肠使用的是栓剂，适合胃肠外使 用的是溶液剂，优选基于油的溶液或水溶液，此外还有混悬剂、乳剂或植 入剂，适合局部使用的是软膏剂、乳膏剂或散剂。本发明的产品也可以被 冻干，生成的冻干物用于例如制备注射制剂。所给出的制剂可以被灭菌和/ 或包含辅助剂(assistant)，如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化 剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、染料、矫味剂和/或众多另外的活性 成分，例如一种或多种维生素。

合适的赋形剂是有机或无机物质，这些物质适合肠内(例如口服)、胃 肠外或局部施用并且不与本发明的产品发生反应，例如水、植物油、苄醇、 烷撑二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物如乳糖、蔗糖、 甘露醇、山梨醇或淀粉(玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉)、纤 维素制品和/或磷酸钙盐例如磷酸三钙或磷酸氢钙、硬脂酸镁、滑石粉、明 胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙 烯吡咯烷酮和/或凡士林。

如果需要，可以加入崩解剂，如上面提到的淀粉以及羧甲基淀粉、交 联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或者海藻酸或其盐如藻酸钠。辅剂包括不限于流 动调节剂和润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸或其盐如硬脂酸镁或 硬脂酸钙和/或聚乙二醇。糖锭剂心具有合适的包衣，如果需要，所述包衣 可以耐胃液的。就该目的而言，可以使用浓糖溶液，该浓糖溶液可任选含 有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、涂膜溶 液(lacquer solution)和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了制备耐胃液的包 衣或者提供具有长效优势的剂型，片剂、糖锭剂或丸剂可以包含内剂量组 份和外剂量组份，后者以外壳的形式包裹前者。这两种组份可通过肠溶层 被分开，肠溶层用于抵抗在胃中的崩解并且使内组份完整无损地通过胃进 入十二指肠或者被延迟释放。多种材料可以用于这类肠溶层或包衣，这类 材料包括许多聚合酸和聚合酸与诸如虫胶、acetyl alcohol、合适的纤维素 制品的溶液如邻苯二甲酸乙酰纤维素、乙酸纤维素或羟丙基甲基纤维素邻 苯二甲酸酯。可以向片剂或糖锭剂的包衣中加入染料或色素，例如用于识 别或为了标示出活性化合物剂量的组合。

合适的载体物质是有机或无机物质，这些物质适合肠内(例如口服)或 胃肠外或局部施用并且不与新化合物发生反应，例如水、植物油、苄醇、 聚乙二醇、明胶、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉和矿脂。 特定地，片剂、包衣片剂、胶囊剂、糖浆剂、混悬剂、滴剂或栓剂被用于 肠内施用，溶液剂、优选油性或水性溶液剂、还有混悬剂、乳剂或植入剂 被用于胃肠外施用，软膏剂、乳膏剂或散剂被用于局部应用。本发明的产 品也可以被冻干，得到的冻干物可以被用于例如制备注射制剂。

所给出的制剂可以被灭菌和/或可以含有赋形剂如润滑剂、防腐剂、稳 定剂和/或润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、矫 味剂和/或芳香剂。如果需要，它们也可以含有一种或多种另外的活性化合 物，例如一种或多种维生素。

其它可以口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入契合式(push-fit) 胶囊以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制成的软密封胶囊。推入契合式 胶囊可以含有颗粒形式的活性化合物，其可以与填充剂如乳糖、粘合剂如 淀粉和/或润滑剂如滑石粉或硬脂酸镁以及任选的稳定剂混合。在软胶囊 中，活性化合物优选溶解或混悬于合适的液体如脂肪油或液体石蜡中。此 外，可以加入稳定剂。

本发明的新组合物可以并入其中的用于口服施用的液体形式包括水性 溶液、适当矫味的糖浆剂、水性或油性混悬液和具有可食用的油如棉子油、 芝麻油、椰子油或花生油的经矫味的乳剂以及酏剂和类似的药物介质。用 于水性混悬液的合适的分散剂或助悬剂包括合成的和天然的树胶如西黄蓍 胶、阿拉伯胶、藻酸盐、右旋糖酐、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙 烯吡咯烷酮或明胶。

用于胃肠外施用的合适的制剂包括水溶形式的活性化合物的水性溶 液，例如，水溶性盐和碱溶液。此外，可以施用活性化合物的混悬剂如适 宜的油性注射混悬剂。合适的亲脂性溶剂或介质包括脂肪油例如芝麻油或 者合成的脂肪酸酯例如油酸乙酯或甘油三酯或聚乙二醇-400(化合物可溶 于PEG-400)。

水注射混悬剂可以含有增加混悬剂的粘度的物质，包括例如羧甲基纤 维素钠、山梨醇和/或右旋糖酐，所述混悬剂还可以任选含有稳定剂。

对于吸入喷雾剂形式的施用，使用其中活性成分溶解或混悬于抛射气 体或抛射气体混合物(例如CO₂或含氯氟烃)中的喷雾剂是可能的。在此活 性成分以微粉化形式被有利地使用，在这种情况下可以存在一种或多种另 外的生理可接受的溶剂，例如乙醇。吸入溶液可以借助常规吸入器被施用。

可以直肠使用的可能的药物制剂包括例如栓剂，其由一种或多种活性 化合物与栓剂基质的组合组成。合适的栓剂基质有例如天然或合成的甘油 三酯或石蜡烃。此外，也可以使用明胶直肠胶囊，其由活性化合物与基质 的组合组成。可能的基质材料包括例如液体甘油三酯、聚乙二醇或石蜡烃。

对于医学上的使用，本发明的产品将是药学上可接受的盐形式。然而， 其它盐可用于制备本发明的产品或它们的药学上可接受的盐。本发明的产 品的合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其可以例如通过将本发明的 产品与药学上可接受的酸的溶液混合来形成，所述药学上接受的酸如盐酸、 硫酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、 酒石酸、碳酸或磷酸。此外，在本发明的产品携带酸性基团的情况下，其 合适的药学上可接受的盐可以包括碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐， 例如钙或镁盐；以及与合适的有机碱形成的盐，例如季铵盐。

药物制剂可以在人和兽医学中用作药剂。本文所用的术语“有效量”意 指将引起例如研究者或临床医师所寻求的组织、系统、动物或人的生物学 或医学反应的药物或药用物质的量。此外，术语“治疗有效量”意指与相应 的未接受该量的个体相比任何导致疾病、障碍或副作用的改进的治疗、治 愈、预防或改善或者疾病或障碍的进展速度减小的量。该术语在其范围内 还包括对增强正常生理功能有效的量。所述的一种或多种本发明的产品的 治疗有效量对本领域技术人员而言是已知的或者可以通过本领域已知的标 准方法容易地确定。

本发明的产品和另外的药理学活性物质一般与商品化的制剂类似地被 施用。通常，治疗有效的合适的剂量位于0.0005mg至1000mg、优选 0.005mg至500mg、尤其是0.5mg至100mg/剂量单位的范围内。日剂量 优选在约0.001mg/kg体重至10mg/kg体重之间。

本领域技术人员能容易地理解的是，剂量水平可以根据具体化合物、 症状的严重程度以及个体对副作用的易感性而变化。一些特定的化合物比 其它化合物的更有效。本领域技术人员利用多种方法可容易地确定给定化 合物的优选剂量。一个优选的方法是测定给定化合物的生理效力。

对于本发明的目的而言，包括所有哺乳动物种类。在一个优选的实施 方案中，所述哺乳动物选自“灵长类动物、人、啮齿类动物、马科动物、牛 科动物、犬科动物、猫科动物、家畜、牛、牲畜、宠物、奶牛、绵羊、猪、 山羊、马、矮种马(pony)、驴、驴骡、马骡、野兔、家兔、猫、狗、豚鼠、 仓鼠、大鼠、小鼠”。更优选地，所述哺乳动物是人。对于实验研究而言动 物模型是重要的，提供了治疗人疾病的模型。

然而，各患者个体的特定剂量取决于众多因素，例如所使用的具体化 合物的效力、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食种类、施用的时间 和途径、排泄速度、施用的种类和施用的剂型、药物组合和与治疗有关的 特定障碍的严重程度。各患者的特定治疗有效量可以通过常规实验容易地 确定，例如由建议和负责治疗的医生或内科医生确定。

在许多障碍的情况下，特定细胞对用主题化合物进行的治疗的易感性 可以通过体外试验来确定。通常，将细胞培养物与不同浓度的主题化合物 组合一段时间，该段时间足以使活性剂显示出相关的反应，通常约1小时 至一周。对于体外试验，可以使用活检样品的培养细胞。

本发明的目的在另一方面已经通过提供制备6-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢 盐无水物的结晶变型A1的方法而令人惊奇地得到解决，所述方法包括以 下步骤：

(a)将6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]- 苄基}-2H-哒嗪-3-酮(游离碱)或其一种或多种盐溶解或分散在溶剂或溶 剂混合物、优选2-丙醇或氯仿中，任选在搅拌下进行，

(b)通过加入磷酸的水溶液或乙醇溶液将6-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮(游离 碱)或其一种或多种盐转化成相应的磷酸二氢盐，任选在搅拌下进行，

(c)将步骤(b)得到的分散物于室温搅拌一个或多个小时或者一天或多天， 优选1或2小时，

(d)通过过滤回收沉淀的6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙 氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐无水物，任选随后用 溶剂或溶剂混合物洗涤，和任选随后干燥，优选在真空中干燥，任选 于升高的温度T、优选30℃至95℃、更优选70℃干燥。

在本发明中，无论如何使用，术语“升高的温度”和“升高的温度T或 T_x”(其中x＝1、2、3等)”是指对于给定的方法步骤或分步骤的各特定温度， 其独立于任意其它“升高的温度”并且可以是从“高于室温”至给定的溶剂或 溶剂混合物的“沸腾温度”和/或给定的固体、离析物、中间体或产物或其混 合物的“熔化温度”范围内的任意温度。

在本发明中，术语“6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧 基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮(游离碱)的一种或多种盐”是指6-(1-甲 基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪 -3-酮(游离碱)的任何和所有盐，优选药学上可接受的盐，其包括但不限于 乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯基磺 酸盐(苯磺酸盐)、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐 (bampforat)、樟脑磺酸盐(campforsulphonate)、辛酸盐、氯化物、氯苯甲 酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐(digluconate)、磷酸二氢盐、 二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐 (galacterate)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷 酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢 溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、 乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸 盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸 盐、草酸盐、油酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、 3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐和邻苯二甲酸盐。

在本发明中，术语“溶剂或溶剂混合物”是指任何和所有溶剂，优选有 机溶剂和水，更优选药学上可接受的有机溶剂和水，其包括但不限于甲醇、 乙醇、2-丙醇、正丁醇，异丁醇、丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、1，4-二烷、乙醚、MTBE、THF、乙腈、二氯甲烷、氯仿、DMF、环己烷、环戊 烷、正己烷、正庚烷、正戊烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、DMSO、吡 啶、乙酸、苯甲醚、乙酸丁酯、异丙基苯、甲酸乙酯、甲酸、乙酸异丁酯、 乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基异丁基酮、2-甲基-1-丙醇、 1-戊醇、乙酸丙酯、乙二醇和1-甲基-2-吡咯烷酮，以及任何和所有两种或 更多种这类溶剂的混合物，优选二元混合物，更优选水和药学上可接受的 有机溶剂的二元混合物。

本发明的目的在另一方面已经通过提供制备6-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢 盐无水物的结晶变型A1的方法而令人惊奇地得到解决，所述方法包括以 下步骤：

(a)将6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]- 苄基}-2H-哒嗪-3-酮(游离碱)或其一种或多种盐分散在溶剂或溶剂混合 物、优选水中，和加入磷酸水溶液，任选在搅拌下进行，

(b)将步骤(a)得到的分散物加热至升高的温度T1，优选30℃至95℃，更 优选50℃，任选在搅拌下进行，和冷却得到的溶液，优选冷却至0℃ 至40℃，更优选冷却至20℃，任选在搅拌下进行，然后将其用溶剂 或溶剂混合物、优选丙酮稀释，任选在搅拌下进行，

(c)将步骤(b)得到的分散物于0℃至40℃、优选10℃进行搅拌，直至结 晶完全，和/或将其于室温孵育一个或多个小时或者一天或多天，任选 在搅拌下进行，

(d)通过过滤回收沉淀的6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙 氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐无水物，任选将步骤 (c)得到的分散物冷却至0℃至20℃、优选5℃，然后过滤，任选在搅 拌下进行，任选随后用溶剂或溶剂混合物、优选丙酮洗涤，和任选随 后干燥，优选在真空中干燥，任选于升高的温度T2、优选30℃至95℃、 更优选70℃干燥，

(e)任选地，将分散物形式的在溶剂或溶剂混合物、优选乙醇中的步骤(d) 得到的干燥的晶体沸腾一分钟或多分钟、优选30分钟，和通过过滤从 热分散物中回收它们。

本发明的目的在另一方面已经通过提供制备6-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢 盐无水物的结晶变型A1的方法而令人惊奇地得到解决，所述方法包括以 下步骤：

(a)将6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]- 苄基}-2H-哒嗪-3-酮(游离碱)或其一种或多种盐分散在溶剂混合物、优 选水∶丙酮混合物中，和加入磷酸水溶液，任选在搅拌下进行，

(b)将步骤(a)得到的分散物加热至升高的温度T1、优选30℃至95℃、更 优选55℃，任选在搅拌下进行，和将所得的溶液冷却，优选冷却至0℃ 至50℃，任选在搅拌下进行，该冷却以既定的冷却速度、优选0.1-1 K/min、更优选0.1-0.3K/min进行，任选在搅拌下进行，直至结晶开 始，

(c)进一步冷却步骤(b)得到的分散物，优选冷却至-20℃至0℃，更优选 冷却至-10℃，任选在搅拌下进行，该冷却以既定的冷却速度、优选 0.1-1K/min、更优选0.1-0.3K/min进行，任选在搅拌下进行，

(d)将步骤(c)得到的分散物于-20℃至40℃、优选-10℃进行搅拌，直至 结晶完全，

(e)通过过滤回收结晶的6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙 氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐无水物，任选随后用 溶剂或溶剂混合物、优选丙酮洗涤，和任选随后干燥，优选在真空中 干燥，任选于升高的温度T2、优选30℃至95℃、更优选70℃干燥。

本发明的目的在另一方面已经通过提供制备6-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢 盐二水合物的结晶变型H1的方法而令人惊奇地得到解决，所述方法包括 以下步骤：

(a)将6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]- 苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐无水物的结晶变型A1铺展在一个表 面、优选容器的一个有边的表面、更优选培养皿的一个有边的表面上， 和随后将其在密封的干燥器中以既定的相对湿度(RH)、优选80-100％ RH、更优选90-100％ RH在水或盐的水溶液上孵育一天或多天或者一 周或多周。

本发明的目的在另一方面已经通过提供制备6-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢 盐二水合物的结晶变型H1的方法而令人惊奇地得到解决，所述方法包括 以下步骤：

(a)将6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]- 苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐无水物的结晶变型A1分散在两种或更 多种溶剂的混合物、优选水和有机溶剂的二元混合物中，其中所述有 机溶剂优选选自：“甲醇、乙醇、2-丙醇、丙酮、TFH和乙腈”，任选 在搅拌下进行，和将得到的分散物于升高的温度T1、优选30℃至 95℃、更优选50℃搅拌一天或多天或者一周或多周，

(b)通过过滤回收沉淀的6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙 氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐二水合物，任选随后 用溶剂或溶剂混合物洗涤，和任选随后干燥，优选在真空中干燥，任 选于升高的温度T2、优选30℃至95℃、更优选70℃干燥。

本发明的目的在另一方面已经通过提供制备6-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢 盐的结晶变型NF3的方法而令人惊奇地得到解决，所述方法包括以下步骤：

(a)将6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]- 苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐无水物的结晶变型A1分散或溶解在两 种或更多种溶剂的混合物、优选二元混合物中，其中所述溶剂优选选 自：“水、甲醇、乙醇、2-丙醇、丙酮、TFH、乙腈和1，4-二烷”， 任选在搅拌下进行，和随后于室温或升高的温度T1、优选30℃至 95℃、更优选50℃蒸发所述两种或更多种溶剂的混合物，直至出现 结晶，

(b)通过过滤回收沉淀的6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙 氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐水合物，任选随后用 溶剂或溶剂混合物洗涤，和任选随后干燥，优选在真空中干燥，任选 于升高的温度T2、优选30℃至95℃、更优选70℃干燥。

本发明的目的在另一方面已经通过提供制备6-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢 盐水合物的结晶变型NF5的方法而令人惊奇地得到解决，所述方法包括以 下步骤：

(a)将6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]- 苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐无水物的结晶变型A1溶解在二元溶剂 混合物、优选水∶甲醇、最优选比例为1∶1(v∶v)的水∶甲醇中，和于升高 的温度、优选40-80℃、最优选60℃在真空下快速蒸发溶剂混合物， 直至获得沉淀物，

(b)任选地，进一步将粉末形式的从步骤(a)获得的沉淀物铺展在一个表面、 优选容器的一个有边的表面、更优选培养皿的一个有边的表面上，和 随后将其在密封的干燥器中以既定的相对湿度(RH)、优选80-100％ RH、更优选90-100％ RH在水或盐的水溶液上孵育一天或多天或者一 周或多周。

本发明的目的在另一方面已经通过提供制备6-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢 盐水合物的结晶变型NF5的方法而令人惊奇地得到解决，所述方法包括以 下步骤：

(a)将粉末形式的6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)- 嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐的晶形NF3铺展在一个表 面、优选容器的一个有边的表面、更优选培养皿的一个有边的表面上， 和随后将其在密封的干燥器中以既定的相对湿度(RH)、优选80-100％ RH、更优选90-100％RH在水或盐的水溶液上孵育一天或多天或者一 周或多周。

附图简要说明

图1描述了6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧 啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐无水物的结晶变型A1的粉末X- 射线衍射图。

图2描述了沿b轴观察的6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4- 基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐无水物的结晶变型 A1的单晶X-射线结构数据。

图3描述了6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧 啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐无水物的结晶变型A1的FT-IR光 谱。

图4描述了6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧 啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐无水物的结晶变型A1的FT-拉曼 光谱。

图5描述了6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧 啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐无水物的结晶变型A1的DSC扫描 图(Perkin-Elmer Diamond DSC，5K/min，氮气流量50mL/min)。

图6描述了6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧 啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐无水物的结晶变型A1的TGA扫 描图(Perkin-Elmer Pyris TGA1，5K/min，氮气流量50mL/min)。

图7描述了6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧 啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐无水物的结晶变型A1，a型的水蒸 气吸附等温线(25℃)(SMS DVS 1)。

图8描述了6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧 啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐无水物的结晶变型A1，b型的水 蒸气吸附等温线(25℃)(SMS DVS 1)。

图9描述了6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧 啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐二水合物的结晶变型H1的粉末X- 射线衍射图。

图10描述了6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧 啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐二水合物的结晶变型H1的单晶X- 射线结构数据。

图11描述了6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧 啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐二水合物的结晶变型H1的FT-IR 光谱。

图12描述了6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧 啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐二水合物的结晶变型H1的DSC 扫描图(Perkin-Elmer Diamond DSC，5K/min，氮气流量50mL/min)。

图13描述了6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧 啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐二水合物的结晶变型H1的TGA 扫描图(Perkin-Elmer Pyris TGA1，5K/min，氮气流量50mL/min)。

图14描述了6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧 啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐二水合物的结晶变型H1的水蒸气 吸附等温线(25℃)(SMS DVS Intrinsic)。

图15描述了6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧 啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐的结晶变型NF3的粉末X-射线衍 射图。

图16描述了6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧 啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐的结晶变型NF3的FT-IR光谱。

图17描述了6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧 啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐的结晶变型NF3的FT-拉曼光谱。

图18描述了6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧 啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐的结晶变型NF3的DSC扫描图 (Perkin-Elmer Diamond DSC，5K/min，氮气流量50mL/min)。

图19描述了6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧 啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐的结晶变型NF3的TGA扫描图 (Perkin-Elmer Pyris TGA1，5K/min，氮气流量50mL/min)。

图20描述了6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧 啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐的结晶变型NF3的水蒸气吸附等 温线(25℃)(SMS DVS Intrinsic)。

图21描述了6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧 啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐水合物的结晶变型NF5的粉末X- 射线衍射图。

图22描述了6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧 啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐水合物的结晶变型NF5的DSC扫 描图(Perkin-Elmer Diamond DSC，5K/min，氮气流量50mL/min)。

图23描述了6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧 啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐水合物的结晶变型NF5的TGA扫 描图(Perkin-Elmer Pyris TGA1，5K/min，氮气流量50mL/min)。

图24描述了6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧 啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐水合物的结晶变型NF5的水蒸气 吸附等温线(25℃)(SMS DVS Intrinsic)。

即使没有更进一步的细节，本领域技术人员也将能在最宽的范围内利 用上面描述的内容。因此，优选的实施方案应当仅视为描述性的披露，绝 对不以任何方式限制本发明。

所有引用的参考文献的内容在此整体引入作为参考。利用下面的实施 例更详细地说明了本发明，然而这些实施例并不限制本发明。

实施例

实施例1：

6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄 基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐无水物的结晶变型A1的制备

方法1

将约118mg 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧 啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮(游离碱)溶解于约7mL温热的2-丙醇中。加 入约0.017mL磷酸水溶液(85％)后，出现沉淀。将分散物于室温搅动2小 时，随后过滤。将得到的晶体于70℃在真空下干燥。

¹H-NMR(d₆-DMSO)：δ[ppm]＝2.50(m，4H+DMSO)，2.75(t，2H)，3.57(t，4H)，3.87(s， 3H)，4.30(t，2H)，5.34(s，2H)，7.05(d，1H)，7.44(m，2H)，7.80(d，1H)，7.89(s，1H)， 8.21(m，2H)，8.28(m，1H)，8.65(s，2H).

离子色谱法：19.3重量％磷酸根(相当于酸∶碱摩尔比为1.14)。

方法2

将约500mg 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧 啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮(游离碱)溶解于约10mL氯仿中。加入约2.1 mL磷酸乙醇溶液(0.5mmol/L)后，将分散物于室温搅动1h。将得到的沉 淀物过滤，将收获的晶体于70℃在真空下干燥。

¹H-NMR(d₆-DMSO)：δ[ppm]＝2.55(m，4H)，2.80(t，2H)，3.60(m，4H)，3.88(s，3H)， 4.33(t，2H)，5.35(s，2H)，7.07(d，1H)，7.46(m，2H)，7.82(d，1H)，7.90(s，1H)，8.23 (m，2H)，8.30(m，1H)，8.65(s，2H).

离子色谱法：14.9重量％磷酸根(相当于酸∶碱摩尔比为0.88)。

方法3

将约354g 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶 -2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮(游离碱)于23℃分散于约450mL DI水中。加 入约57.3mL磷酸水溶液(85％)后，将分散物加热至50℃，得到澄清的溶 液。将溶液冷却至20℃，用约1.2L丙酮稀释，导致结晶。将分散物于10℃ 搅动，直至结晶完全。将分散物置于室温几天，随后冷却至5℃并过滤。 将得到的晶体用丙酮洗涤并于70℃在真空下干燥。随后将干燥的晶体在 乙醇中以分散物的形式沸腾30分钟，从热分散物中过滤出晶体。

¹H-NMR(d₆-DMSO)：δ[ppm]＝2.50(m，4H+DMSO)，2.74(t，2H)，3.58(m，4H)，3.87 (s，3H)，4.32(t，2H)，5.34(s，2H)，7.05(d，1H)，7.45(m，2H)，7.82(d，1H)，7.89(s，1H)， 8.22(m，2H)，8.28(m，1H)，8.65(s，2H).

离子色谱法：19.5重量％磷酸根(相当于酸∶碱摩尔比为1.15)。

方法4

将约1.1kg 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧 啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮(游离碱)于23℃分散于约1.37L DI水中。加 入约240mL磷酸水溶液(85％)后，将分散物加热至50℃，得到澄清的溶 液。将溶液冷却至20℃，在搅动下缓慢用约1L丙酮稀释，导致开始结晶。 缓慢加入另外约3L丙酮，得到白色的分散物，将其于室温搅动过夜。将 分散物过滤，将得到的晶体用丙酮洗涤并于70℃在真空下干燥。

¹H-NMR(d₆-DMSO)：δ[ppm]＝2.50(m，4H+DMSO)，2.74(t，2H)，3.57(m，4H)，3.87 (s，3H)，4.30(t，2H)，5.34(s，2H)，7.05(d，1H)，7.45(m，2H)，7.82(d，1H)，7.89(s，1H)， 8.22(m，2H)，8.28(m，1H)，8.64(s，2H).

离子色谱法：16.8重量％磷酸根(相当于酸∶碱摩尔比为0.99)。

方法5

将约100g 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶 -2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮(游离碱)于23℃分散于约171.4g DI水中。加入 约36.55g磷酸水溶液(85％)后，将溶液过滤。将得到的滤液用约331.05g 丙酮稀释，得到分散物。将分散物加热至55℃，得到澄清的溶液。将溶液 以0.3K/min的既定冷却速度冷却至-10℃，得到分散物，将其于-10℃后 成浆1小时。将分散物过滤，将得到的晶体用丙酮洗涤并于70℃在真空 下干燥。

¹H NMR(500MHz，DMSO)δ＝8.64(s，2H)，8.31-8.26(m，1H)，8.25-8.19(m，2H)， 7.89(s，1H)，7.81(d，J＝9.6，1H)，7.53-7.38(m，2H)，7.05(d，J＝9.6，1H)，5.33(s，2H)， 4.31(t，J＝5.6，2H)，3.87(s，3H)，3.65-3.52(m，4H)，2.75(t，J＝5.6，2H)，2.50(m，4H)

离子色谱法：17.7重量％磷酸根(相当于酸∶碱摩尔比为1.04)。

方法6

将约15.2kg 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧 啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮(游离碱)于T＜30℃分散于约31kg DI水中。 加入约5.5kg磷酸水溶液(85％)后，将溶液成浆30分钟，随后过滤。将得 到的滤液于25℃用约55.8kg丙酮稀释，得到分散物。将分散物加热至 62℃，得到澄清的溶液。将溶液以0.1K/min的既定冷却速度冷却至 50℃(恒温夹套温度)，并成浆约6.5小时，直至得到浑浊的分散物。将分散 物以0.1K/min的既定冷却速度进一步冷却至-10℃(恒温夹套温度)，并于 该温度后成浆约1小时。将分散物过滤，将得到的晶体用丙酮洗涤并于70℃ 在真空下干燥。

¹H NMR(500MHz，DMSO)δ＝8.65(s，2H)，8.35-8.26(m，1H)，8.25-8.19(m，2H)， 7.89(s，1H)，7.81(d，J＝9.6，1H)，7.53-7.38(m，2H)，7.06(d，J＝9.6，1H)，5.34(s，2H)， 4.33(t，J＝5.5，2H)，3.87(s，3H)，3.69-3.52(m，4H)，2.82(t，J＝5.4，2H)，2.64-2.53 (m，4H).

离子色谱法：17.1重量％磷酸根(相当于酸∶碱摩尔比为1.01)。

实施例2：

6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄 基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐二水合物的结晶变型H1的制备

方法1

将约400mg 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧 啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐无水物的结晶变型A1铺展在培养 皿上，并在封闭的干燥器中贮存在纯DI水上(100％相对湿度气氛)2周。

¹H-NMR(d₆-DMSO)：δ[ppm]＝2.50(m，4H+DMSO)，2.74(t，2H)，3.57(m，4H)，3.87 (s，3H)，4.30(t，2H)，5.34(s，2H)，7.05(d，1H)，7.45(m，2H)，7.82(d，1H)，7.89(s，1H)， 8.22(m，2H)，8.29(m，1H)，8.65(s，2H).

离子色谱法：17.1重量％磷酸根(相当于酸∶碱摩尔比为1.08，基于具有下 面所给出的实测水含量的磷酸盐)。

Karl-Fischer-滴定法：6.5重量％水。

方法2

将约45mg 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧 啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐无水物的结晶变型A1分散于约 0.2mL DI水/乙醇(1∶1，v/v)的二元混合物中，于50℃以浆液形式在1000 rpm下振摇7天。然后将分散物过滤，将得到的晶体于环境条件在过滤器 上干燥。

方法3

将约45mg 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧 啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐无水物的结晶变型A1分散于约 0.2mL DI水/甲醇(1∶1，v/v)的二元混合物中，于50℃以浆液形式在1000 rpm下振摇7天。然后将分散物过滤，将得到的晶体于环境条件在过滤器 上干燥。

方法4

将约50mg 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧 啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐无水物的结晶变型A1分散于约 0.2mL DI水/2-丙醇(1∶1，v/v)的二元混合物中，于50℃以浆液形式在1000 rpm下振摇7天。然后将分散物过滤，将得到的晶体于环境条件在过滤器 上干燥。

方法5

将约30mg 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧 啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐无水物的结晶变型A1分散于约 0.2mL DI水/丙酮(1∶1，v/v)的二元混合物中，于50℃以浆液形式在1000 rpm下振摇7天。然后将分散物过滤，将得到的晶体于环境条件在过滤器 上干燥。

方法6

将约65mg 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧 啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐无水物的结晶变型A1分散于约 0.2mL DI水/THF(1∶1，v/v)的二元混合物中，于50℃以浆液形式在1000 rpm下振摇7天。然后将分散物过滤，将得到的晶体于环境条件在过滤器 上干燥。

方法7

将约50mg 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧 啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐无水物的结晶变型A1分散于约 0.15mL DI水/乙腈(1∶1，v/v)的二元混合物中，于50℃以浆液形式在1000 rpm下振摇7天。然后将分散物过滤，将得到的晶体于环境条件在过滤器 上干燥。

实施例3：

6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄 基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐的结晶变型NF3的制备

方法1

将约30mg 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧 啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐无水物的结晶变型A1溶解于约3 ml DI水/乙醇(1∶1，v/v)的二元混合物中。通过于环境条件蒸发溶剂出现结 晶。将晶体通过过滤分离并于环境条件在过滤器上干燥。

方法2

将约155mg 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧 啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐无水物的结晶变型A1溶解于约15 ml DI水/1，4-二烷(1∶1，v/v)的二元混合物中。通过于50℃蒸发溶剂出现 结晶。将晶体通过过滤分离并于环境条件在过滤器上干燥。

¹H NMR(500MHz，DMSO)d＝8.63(s，2H)，8.31-8.26(m，1H)，8.25-8.18(m，2H)， 7.89(s，1H)，7.80(d，J＝9.6，1H)，7.55-7.40(m，2H)，7.05(d，J＝9.6，1H)，5.34(s，2H)， 4.31(t，J＝5.6，2H)，3.87(s，3H)，3.80-3.30(m，4H)2.74(t，J＝5.5，2H)，2.50(m，4H)

离子色谱法：16.0重量％磷酸根(相当于酸∶碱摩尔比为0.94)。

实施例4：

6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄 基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐水合物的结晶变型NF5的制备

方法1

将约100mg 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧 啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐无水物的结晶变型A1溶解于约1 ml DI水/甲醇(1∶1，v∶v)的二元混合物中。将溶液加热至60℃，同时抽真空 以快速蒸发溶剂。将粉末形式的得到的沉淀物铺展在培养皿上，随后在密 封的干燥器中在KNO₃的饱和盐溶液上(94％ RH)孵育几天。

¹H NMR(500MHz，DMSO)d＝8.64(s，2H)，8.31-8.25(m，1H)，8.25-8.19(m，2H)， 7.88(s，1H)，7.80(d，J＝9.6，1H)，7.52-7.38(m，2H)，7.04(d，J＝9.6，1H)，5.33(s，2H)， 4.30(t，J＝5.6，2H)，3.87(s，3H)，3.66-3.50(m，4H)，2.73(t，J＝5.6，2H)，2.50(m，4H)

离子色谱法：14.8重量％磷酸根(相当于酸∶碱摩尔比为0.94，基于具有下 面所给出的实测水含量的磷酸盐)。

Karl-Fischer-滴定法：7.3重量％水。

方法2：

将约100mg粉末形式的6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基 -乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐的结晶变型NF3铺展 在培养皿上，随后在密封的干燥器中在KNO₃的饱和盐溶液上(94％ RH) 孵育几天。

实施例5：

6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄 基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐无水物的结晶变型A1的结构和物理化学表征

结晶变型A1的粉末X-射线衍射(XRD)图是通过欧洲药典第6版第 2.9.33章中所述的标准技术获得的。结晶变型A1以图1中所描绘的X-射 线粉末衍射图(Cu-Kα₁放射源，Stoe StadiP611KL衍射仪) 为特征。

结晶变型A1以下面的XRD数据为特征：

粉末X-射线衍射图峰列表：

还获取了结晶变型A1的单晶X-射线结构数据(XCalibur衍射仪来自 Oxford Diffraction，配备有石墨单色器和CCD检测器，于301K使用Mo K_α放射源)。沿b-轴观察的结晶变型A1的单晶结构如图2所示。

结晶变型A1以单斜晶空间群C2/c结晶，其晶胞参数β＝102.2°(α＝γ＝90°)。从单晶结构明显可见结晶变型A1是 一种无水晶形。

进一步用IR-和拉曼-光谱表征了结晶变型A1。FT-拉曼和FT-IR光谱 是通过欧洲药典第6版第2.02.24和2.02.48章中所述的标准技术获得的。 为了测定FT-IR和FT-拉曼-光谱，使用了Bruker Vector 22和Bruker RFS 100光谱仪。使用Bruker OPUS软件对FT-IR光谱进行了基线校正。使用 相同的软件对FT-拉曼光谱进行了矢量归一化。

FT-IR光谱是使用KBr压片作为样品制备技术获得的。所述FT-IR光 谱如图3中所示，谱带位置在下面给出。

结晶变型A1IR谱带位置±2cm^-1(相对强度＊)

2949cm^-1(w)，2885cm^-1(w)，2368cm^-1(w，宽)，1661cm^-1(s)，1603cm^-1(s)， 1549cm^-1(m)，1446cm^-1(s)，1429cm^-1(s)，1283cm^-1(s)，1261cm^-1(m)， 1226cm^-1(m)，1132cm^-1(s)，1068cm^-1(s)，945cm^-1(s)，854cm^-1(s)，713 cm^-1(m)

＊“s”＝强(透射率≤50％)，“m”＝中等(50％＜透射率≤70％)，“w”＝弱 (透射率＞70％)

所述FT-拉曼光谱如图4中所示，谱带位置在下面给出。

结晶变型A1拉曼谱带位置±2cm^-1(相对强度＊)：

3061cm^-1(w)，2951cm^-1(w)，1604cm^-1(s)，1579cm^-1(s)，1568cm^-1(m)， 1515cm^-1(w)，1446cm^-1(m)，1430cm^-1(m)，1327cm^-1(m)，1161cm^-1(w)， 1001cm^-1(m)，802cm^-1(w)，793cm^-1(w)

＊“s”＝强(相对拉曼强度≥0.04)，“m”＝中等(0.04＞相对拉曼强度≥ 0.02)，“w”＝弱(相对拉曼强度＜0.02)

结晶变型A1是一种无水晶形，其进一步被以下物理性质表征：

-热行为显示熔化峰在约207℃，升至熔化温度有非常小的质量损失。DSC 图(Perkin-Elmer Diamond DSC，5K/min，氮气流量50mL/min)和TGA 图(Perkin-Elmer Pyris TGA1，5K/min，氮气流量50mL/min)分别在图 5和图6中给出。

-水蒸气吸附行为显示分别在范围为0-70％的相对湿度(RH)(结晶变型A， a型)和0-90％的RH(结晶变型A，b型)中吸附后有小的水摄取水平。在 高于70％ RH(结晶变型A，a型)和高于90％ RH(结晶变型A，b型)下分 别观察到显著的水摄取水平，这导致在升高的相对湿度(RH)下形成二水 合物结晶变型H1(水摄取水平为约6重量％)。结晶变型A1(a型和b型) 的水蒸气吸附等温线[水蒸气吸附等温线(25℃)(SMS DVS 1)]分别在图7 和图8中给出。

实施例6：

6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄 基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐二水合物的结晶变型H1的结构和物理化学表 征

结晶变型H1的粉末X-射线衍射(XRD)图是通过欧洲药典第6版第 2.9.33章中所述的标准技术获得的。结晶变型H1以图9中所示的X-射线 粉末衍射图(Cu-Kα₁放射源，Stoe StadiP611 KL衍射仪)为 特征。

结晶变型H1以下面的XRD数据为特征：

粉末X-射线衍射图峰列表：

还获取了结晶变型H1的单晶X-射线结构数据(XCalibur衍射仪来自 Oxford Diffraction，配备有石墨单色器和CCD检测器，于301K使用Mo K_α放射源)。结晶变型H1的单晶结构如图10中所示。 结晶变型H1以单斜晶空间群P2₁/C结晶，其晶胞参数和β＝94.1°(α＝γ＝90°)。从单晶结构明显可见结晶变型 H1是化学计量的二水合物。

进一步用IR-光谱表征了结晶变型H1。FT-IR光谱是通过欧洲药典第 6版第2.02.24和2.02.48章中所述的标准技术获得的。为了测定FT-IR光 谱，使用了Bruker Vector 22光谱仪。使用Bruker OPUS软件对FT-IR 光谱进行了基线校正。

FT-IR光谱是使用KBr压片作为样品制备技术获得的。所述FT-IR光 谱如图11中所示，谱带位置在下面给出。

结晶变型H1IR谱带位置±2cm^-1(相对强度＊)

2984cm^-1(s)，2944cm^-1(s)，2451cm^-1(m，宽)，1661cm^-1(s)，1603cm^-1(s)， 1548cm^-1(s)，1446cm^-1(s)，1430cm^-1(s)，1277cm^-1(s)，1260cm^-1(s)，1226 cm^-1(s)，1124cm^-1(s)，1040cm^-1(s)，940cm^-1(s)，852cm^-1(s)，713cm^-1(s) ＊“s”＝强(透射率≤50％)，“m”＝中等(50％＜透射率≤70％)，“w”＝弱 (透射率＞70％)

结晶变型H1的FT-拉曼光谱显示与结晶变型A1相同的光谱，因为作 为激光激发的结果，出现水合水的失去。

结晶变型H1是一种二水合物晶形，其进一步被以下物理性质表征：

-热行为显示经加热从约30-120℃失去水合水，随后无水形式在约208℃ 熔化。DSC图(Perkin-Elmer Diamond DSC，5K/min，氮气流量50 mL/min)和TGA图(Perkin-Elmer Pyris TGA1，5K/min，氮气流量50 mL/min)分别在图12和图13中给出。

-水蒸气吸附行为显示在＜40％的相对湿度(RH)下失去水合水，在＞70％ RH下进行吸附后重新转化为二水合物结晶变型H1。晶型H1的水蒸气 吸附等温线(25℃)在下面给出。结晶变型H1的水蒸气吸附等温线[水蒸 气吸附等温线(25℃)(SMS DVS Intrinsic)]在图14中给出。

实施例7：

6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄 基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐的结晶变型NF3的结构和物理化学表征

结晶变型NF3的粉末X-射线衍射(XRD)图是通过欧洲药典第6版第 2.9.33章中所述的标准技术获得的。结晶变型NF3以图15中所示的X-射 线粉末衍射图(Cu-Kα₁放射源，Stoe StadiP611 KL衍射仪) 为特征。

结晶变型NF3以下面的XRD数据为特征：

粉末X-射线衍射图峰列表：

进一步用IR-和拉曼-光谱表征了结晶变型NF3。FT-拉曼和FT-IR光 谱是通过欧洲药典第6版第2.02.24和2.02.48章中所述的标准技术获得的。 为了测定FT-IR和FT-拉曼-光谱，使用了Bruker Vector 22和Bruker RFS 100光谱仪。使用Bruker OPUS软件对FT-IR光谱进行了基线校正。使用 相同的软件对FT-拉曼光谱进行了矢量归一化。

FT-IR光谱是使用KBr压片作为样品制备技术获得的。所述FT-IR光 谱如图16中所示，谱带位置在下面给出。

结晶变型NF3IR谱带位置±2cm^-1(相对强度＊)

2949cm^-1(m)，2873cm^-1(w)，2365cm^-1(w，宽)，1661cm^-1(s)，1602cm^-1(s)， 1549cm^-1(m)，1445cm^-1(s)，1430cm^-1(s)，1280cm^-1(s)，1262cm^-1(m)， 1226cm^-1(m)，1132cm^-1(s)，1072cm^-1(s)，944cm^-1(s)，851cm^-1(s)，713 cm^-1(m)

＊“s”＝强(透射率≤50％)，“m”＝中等(50％＜透射率≤70％)，“w”＝弱 (透射率＞70％)

所述FT-拉曼光谱如图17中所示，谱带位置在下面给出。

结晶变型NF3拉曼谱带位置±2cm^-1(相对强度＊)：

3061cm^-1(m)，2952cm^-1(m)，1604cm^-1(s)，1581cm^-1(s)，1568cm^-1(s)， 1515cm^-1(m)，1446cm^-1(s)，1430cm^-1(s)，1327cm^-1(s)，1167cm^-1(m)， 1001cm^-1(s)，802cm^-1(w)，793cm^-1(w)

＊“s”＝强(相对拉曼强度≥0.04)，“m”＝中等(0.04＞相对拉曼强度≥ 0.02)，“w”＝弱(相对拉曼强度＜0.02)

结晶变型NF3是一种晶形，最可能是一种无水晶形，其进一步被以下 物理性质表征：

-热行为显示两个放热事件分别在约100-130℃和180-190℃，随后是熔 化峰在约208℃，升至熔化温度有约1.5重量％的小的质量损失。DSC 图(Perkin-Elmer Diamond DSC，5K/min，氮气流量50mL/min)和TGA 图(Perkin-Elmer Pyris TGA1，5K/min，氮气流量50mL/min)分别在图 18和图19中给出。

-水蒸气吸附行为显示在范围为0-70％的相对湿度(RH)中吸附后有小的 水摄取水平。在高于70％RH下观察到显著的水摄取水平，这导致在升 高的相对湿度(RH)下形成水合物结晶变型NF5(水摄取水平为约5-6重 量％)。结晶变型NF3的水蒸气吸附等温线[水蒸气吸附等温线(25℃) (SMS DVS Intrinsic)]在图20中给出。

实施例8：

6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄 基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐水合物的结晶变型NF5的结构和物理化学表 征

结晶变型NF5的粉末X-射线衍射(XRD)图是通过欧洲药典第6版第 2.9.33章中所述的标准技术获得的。结晶变型NF5以图21中所示的X-射 线粉末衍射图(Cu-Kα₁放射源，Stoe StadiP611 KL衍射仪) 为特征。

结晶变型NF5以下面的XRD数据为特征：

粉末X-射线衍射图峰列表：

结晶变型NF5是一种水合物晶形，其进一步被以下物理性质表征：

-热行为显示经加热从约30-100℃失去水合水，随后无水形式在约210℃ 熔化。DSC图(Perkin-Elmer Diamond DSC，5K/min，氮气流量50 mL/min)和TGA图(Perkin-Elmer Pyris TGA1，5K/min，氮气流量50 mL/min)分别在图22和图23中给出。

-水蒸气吸附行为显示在＜40％的相对湿度(RH)下失去水合水，在＞70％ RH下进行吸附后重新转化为水合物结晶变型NF5。晶型NF5的水蒸气 吸附等温线(25℃)在下面给出。结晶变型NF5的水蒸气吸附等温线[水 蒸气吸附等温线(25℃)(SMS DVS Intrinsic)]在图24中给出。

实施例9：

6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄 基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐的溶解度测定

为了进行溶解度测定，将6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4- 基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮(游离碱)和它的磷酸二氢盐称重 到GC-管瓶中，加入300μL溶剂媒介物，得到10mg/mL的最大可能浓度。 将混合物于环境温度在1000rpm下在磁力搅拌盘上搅拌。在取样点将 100μL各溶液/混悬液转移至一个500μL Eppendorff管并在14000rpm下离 心5min。将离心物通过HPLC进行分析(在分析前进行稀释可能是必需的)。

表1给出了1小时和2小时后测得的6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2- 吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮的游离碱和它的相应的 磷酸二氢盐在水中的溶解度。

表1

结果清楚地证明，与它的游离碱相比，6-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢 盐在水性溶液中具有显著更高的溶解度。

实施例10：

6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄 基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐的结晶变型A1和NF3在有机溶剂中的竞争性 浆液转化实验

将约10mg 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧 啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐无水物的结晶变型A1和10mg 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄 基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐的结晶变型NF3混合成粉末共混物，在具有 PTFE密封帽的4mL玻璃管瓶中分散于1mL有机溶剂中。将PTFE包被 的搅拌棒插入分散物中，然后密封管瓶。将分散物分别于25℃和50℃在 封闭的管瓶中使用磁力搅拌器搅动5天。将固态残余物过滤，通过XRD 进行分析以监测在溶剂成浆后的形态形式。

竞争性浆液转化实验的结果汇编在表2中。

表2

在两个温度下，在从晶形A1和NF3的二元1∶1混合物开始的成浆实 验结束时，结晶变型A1作为唯一的或优选的晶形被获得，清楚地证明A1 能被视为更稳定的晶形。

实施例11：

6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄 基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐的结晶变型A1和NF5在水中的竞争性浆液转 化实验

将约20mg 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧 啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐无水物的结晶变型A1和20mg 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄 基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐水合物的结晶变型NF5混合成粉末共混物， 在具有PTFE密封帽的4mL玻璃管瓶中分散于0.3mL水中。将PTFE包 被的搅拌棒插入分散物，然后密封管瓶。将分散物于25℃在封闭的管瓶 中使用磁力搅拌器搅动12天。将固态残余物过滤，通过XRD进行分析以 监测在溶剂成浆后的形态形式。

竞争性浆液转化实验的结果汇编在表3中。

表3

实验显示于25℃变型A1和NF5的延长的水性成浆作为优选的晶形 导致水合物晶形NF5，清楚地显示NF5在水性分散体系中是更稳定的晶形。

实施例12：

6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄 基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐的结晶变型H1和NF5在水中的竞争性浆液 转化实验

将约20mg 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧 啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐二水合物的结晶变型H1和20mg 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄 基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐水合物的结晶变型NF5混合成粉末共混物， 在具有PTFE密封帽的4mL玻璃管瓶中分散于0.3mL水中。将PTFE包 被的搅拌棒插入分散物，然后密封管瓶。将分散物于25℃在封闭的管瓶 中使用磁力搅拌器搅动12天。将固态残余物过滤，通过XRD进行分析以 监测在溶剂成浆后的形态形式。

竞争性浆液转化实验的结果汇编在表4中。

表4

实验显示于25℃变型H1和NF5的延长的水性成浆作为优选的晶形 导致二水合物晶形H1，清楚地显示H1在水性分散体系中是更稳定的晶形。

实施例13：

6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄 基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐的结晶变型H1和NF3在水中的竞争性浆液 转化实验

将约10mg 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧 啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐二水合物的结晶变型H1和10mg 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄 基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐的结晶变型NF3混合成粉末共混物，在具有 PTFE密封帽的4mL玻璃管瓶中分散于0.2mL水中。将PTFE包被的搅 拌棒插入分散物，然后密封管瓶。将分散物于25℃在封闭的管瓶中使用 磁力搅拌器搅动5天。将固态残余物过滤，通过XRD进行分析以监测在 溶剂成浆后的形态形式。

竞争性浆液转化实验的结果汇编在表5中。

表5

实验显示于25℃变型H1和NF3的延长的水性成浆作为优选的晶形 导致二水合物晶形H1，清楚地显示H1在水性分散体系中是更稳定的晶形。

实施例14：

6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄 基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐的晶形A1(无水物)和NF3在水∶丙酮30∶70 (v∶v)的混合物中2小时后的动力学溶解度测定

将约70mg 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧 啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐无水物的结晶变型A1在5mL Whtamn Uniprep非注射样滤器管瓶中分散于1mL水∶丙酮(30∶70，v∶v)的二 元混合物中。将分散物于室温在450rpm下搅动2小时。2小时后过滤分散物 后，将滤液通过HPLC进行分析(在分析前稀释可能是必需的)。将固态残余 物通过粉末X-射线衍射(PXRD)进行分析。

在水中∶丙酮中的动力学溶解度测定的结果汇编在表6中。

表6

两种无水晶形经历了向二水合物晶形H1的转化(在晶形NF3的情况 下，为与水合物晶形NF5的混合物形式)。相应的溶解度水平清楚地显示 晶形NF3比晶形A1在2小时后表现出更低的溶解度水平。