羰基化相应的叔胺来制备仲酰胺的方法

摘要

本发明涉及一种良好选择性地制备仲酰胺的方法，所述方法通过在金属催化剂和含卤素的助催化剂的存在下，用一氧化碳在反应混合物中羰基化相应的叔胺。所述金属催化剂包含钯。钯比昂贵得多的铑具有相同或好得多的催化活性，尤其是使用低浓度的钯时。而且，还可以达到良好的选择性。

说明书

本发明涉及一种制备仲酰胺的方法，即在金属催化剂和含卤素的 助催化剂的存在下，在反应混合物中用一氧化碳羰基化相应的叔胺。

酰胺代表一大类包含弱碱性氮的有机化合物，其大量的应用，例 如作为溶剂和单体，也可以少量的用作更复杂的分子，例如作为药品、 肽等。通常地，N-烷基酰胺是通过合适的伯或仲酰胺和合适的羧酸衍 生物例如羧酸或酯，酰氯或酸酐的常规有机化学反应制备的。然而， 这些方法有时受到合适的和易得的原料的限制，以及低原子效率的影 响。

同时，近年来对于各种酰胺的催化有机金属路线得到了长足发展。 这些路线中，氨基羰基化受到了很大的关注，因为一氧化碳作为一种 便宜、易得的生成酰胺官能团的有效试剂。这种方法将芳基或乙烯基 卤化物转化为酰胺，并消耗伯或仲胺和一氧化碳。在催化循环的第一 步骤，金属被插入烷基或芳基卤化物的碳、卤素键中(氧化加成)。 然后，一分子一氧化碳从金属中心转移到烷基或芳基基团(CO插入)。 最后，新形成的羰基受到伯或仲胺的进攻，最终的酰胺产物从金属中 心释放，并释放一当量的HX。在反应过程中释放的酸HX需要被合适 的碱中和。为此，可以使用另一当量的前述伯或仲胺。然而，由于这 通常表示损失了有价值的试剂，因此通常加入另一碱，该碱对于实际 的酰胺化反应是惰性的。可以使用便宜的无机碱，例如碳酸钠，但是 由于溶解度问题，经常使用有机碱，例如叔胺三乙基胺或三正丁胺。 这在EP0365382中有所示例，其中使用钯作为氨基羰基化反应的催化 剂，三乙基胺作为碱。该叔胺不参与氨基羰基化反应，且在该氨基羰 基化过程中也不被羰基化。

由于HX和碱间的酸、碱反应，与每摩尔所需的酰胺一起总是形成 至少1摩尔的盐。由于所述方法的低原子效率和卤化原料的高价，该 方法只被商业用于复杂分子(例如药品中的活性成分)。对于小分子， 例如二甲基乙酰胺，这样的方法不是经济可行的。

然而，对于二甲基乙酰胺(DMAc)的生产，同样已知的是由相应 的叔胺，即由三甲基胺(TMA)而不是由烷基卤化物开始来制备这种仲酰 胺。TMA是一种便宜和易得的物质。其与甲基胺和二甲基胺同时生产， 并使应用受到限制。因此，TMA必须被再循环到反应器中，这使得工 厂的规模和能源消耗增加。因此，由TMA起始制备DMAc的生产能够为 TMA提供一个适宜的产出，并对母体胺生产单元提供重要的能量和空 间/时间的节省。

由TMA制备DMAc的方法已在大量专利中有所描述。DE948056报 道由TMA和CO/H₂与作为催化剂的(NMe₄)₂CoBr₂I₂合成DMAc。实施例6 报道在200℃和680巴条件下反应7小时，TMA完全转化得到的DMAc 只有90％的收率。虽然使用高压，该方法中使用的催化剂却只有低的 催化活性。实施例6方法所达到的转换频率(TOF表示为转化产品(TMA) 的摩尔数/摩尔催化金属/小时)只有5摩尔产品/摩尔催化金属/小时。 另外，长的反应时间和很高的压力限制了该方法的工业应用。此外， 还产生了不期望的副产品。DE948056的实施例1，使用反应性更高的 二甲基苯胺或二乙基苯胺代替TMA，催化剂的活性略有提高，但是如 实施例5所述，方法在200巴的较低压下进行，需要很高的压力，否 则催化活性会很低。

已报道的几种转化TMA到DMAc的方法均基于熟知的羰基化催化剂 Co₂(CO)₈。然而，由于该羰基配合物对空气和适度加热不稳定，因此很 难被运用。在分解和在该金属的催化循环期间，形成了高毒性和挥发 性的金属物质。然而，根据US3407231，Co₂(CO)₈可以在较低的CO压 力下应用：在225℃和138巴下能够获得95％的TMA转化率。根据该专 利的描述，反应不需要添加助催化剂。在移除挥发性化合物后，DMAc 从反应混合物中以99％的纯度回收。但是，需要16小时不合实际的反 应时间。该方法中催化剂的TOF很低，即仅为大约0.7摩尔TMA/摩尔 催化剂/小时。EP0185823报道使用水作为助催化剂和Co₂(CO)₈一同使 用仅5小时就可获得92％的TMA转化率。该方法在250℃的温度下和 172巴的相对较高压力下进行。但是催化剂活性仍然相当低，即大约 在5摩尔TMA/摩尔催化剂/小时。而且，在DMAc后形成DMF(1％)。值 得注意的是，对于这些基于钴的方法报道为相对高的催化剂负载，可 以解释为钴催化剂相对低的活性。

以其他金属为催化剂的结果很少。JP46 043 527报道在HgI₂催化 剂上，TMA和CO在260℃下反应仅得到中等收率的DMAc。只有一种贵 金属用作叔胺羰基化的催化剂。JP3 275 656A报道在270℃下使用 RhCl₃为催化剂和碘甲烷为助催化剂，在72％ TMA转化时，DMAc的收 率是56％。DMF和N-甲基乙酰胺分别以1和4％的收率作为副产物形成。 铑催化剂的催化活性比上述钴催化剂的活性高得多。以铑为催化剂获 得的TOF实际上为大约19摩尔TMA/摩尔催化剂/小时。尽管活性较高， 但是潜在的工业设备的投资费用却仍然很高，因为已知铑是一种十分 昂贵的物质。因此其作为催化剂的应用限制了方法的经济吸引力。目 前，CN101003491A报道了一种在非常相似的条件下，Rh卤化物和少 量或等量的Ir卤化物的组合用于催化转化TMA到DMAc的用途。

本发明的目的是提供一种羰基化叔胺的方法，其中使用一种和铑 等同或更好的催化剂，所述催化剂比铑更便宜以及和铑相比能够实现 相同或甚至更高的TOF。

根据本发明通过使用包含钯的催化剂来实现这一目的。因此本发 明涉及一种制备具有下式的仲酰胺的方法，

其中，

R¹是芳基或者包含至少一个碳原子的和任选取代的直链或支链的 脂肪碳链；

R²和R³彼此独立地是芳基或者包含至少一个碳原子的和任选取代 的直链或支链的脂肪碳链，或者R²和R³形成包含酰胺氮的环，

所述方法包括在包含钯的催化剂和含卤素的助催化剂(其在反应 混合物中实质上不被消耗)存在下，在反应混合物中用一氧化碳羰基 化下式的叔胺的步骤。

已发现钯作为一种相对便宜的贵金属，能够将三甲基胺羰基化为 二甲基乙酰胺，且比昂贵的贵金属如Rh或Ir具有相等或更好的反应 速率和选择性。钯与铑相比，可以获得相等或更佳的催化活性(TOF)。 并且，使用Pd为催化剂，高级叔胺和芳叔胺也可以以好的收率和选择 性被羰基化成为相应的仲酰胺。在上述所有的反应中利用了合适的只 要求等摩尔量的含卤素的助催化剂。因此，本发明描述了从相应的叔 胺到仲酰胺的完全原子有效合成。

如上已述，EP 0 365 382公开了在氨基羰基化反应中使用钯作为 催化剂，其中叔胺可用作中和性碱。然而，在这些氨基羰基化反应中， 没有发生叔胺的羰基化，因此基于EP 0 365 382的教导，钯不仅是氨 基羰基化催化剂而且在合适的条件下是用于叔胺羰基化的有效催化剂 根本不是显而易见的。

在本发明的方法中，优选地，在至少9，优选至少19，更优选至 少30，最优选至少50摩尔叔胺/摩尔钯/小时的转换频率下将叔胺羰 基化。

在本发明方法的一个优选实施方案中，反应混合物包含少于 5000ppm，优选少于3000ppm，更优选少于1500ppm和最优选少于 750ppm的钯。在甚至更优选的实施方案中，反应混合物包含少于 500ppm，优选少于250ppm的钯。

令人十分惊奇地发现，所述钯催化剂的催化活性随着其浓度的降 低而显著升高，更特别的是甚至达到这样的程度，即当降低反应混合 物中催化剂的量，可以获得类似或者稍低的反应速率。这是一个非常 重要的发现，因为较小量的催化剂可以降低成本，并且减少在循环使 用和回收催化剂上的努力。本发明方法中证明钯在10ppm或更低的浓 度下具有活性。这对于早前的其他贵金属如Rh或Ir没有报道过，且 有利于基于Pd的羰基化方法的经济性。钯优选以至少1ppm的浓度， 更优选至少10ppm的浓度加入。

钯可以以无机盐的形式加入，举例但不限于PdCl₂、PdBr₂、PdI₂、 Pd(OAc)₂、PdSO₄、(NH₄)₂[PdCl₆]、(NH₄)₂[PdCl₄]、PdC₂O₄、Pd(acac)₂； 以氧化物的形式加入，或以带有机配体的Pd(0)配合物的形式加入， 列举但不限于Pd(PPh₃)₄。预先形成的金属配合物，例如PdCl₂(CH₃CN)₂、 二氯亚乙基二胺钯、二氯二吡啶钯、Pd(TMA)₂Cl₂ Pd(NH₃)₄Cl₂、 Pd(NH₃)₂Cl₂等，也可以作为催化剂前体加入。已知一氧化碳和胺可以 作为配体以转移金属配合物。催化剂优选为负载的催化剂，其中钯沉 积在例如碳、氧化铝、二氧化硅、沸石、粘土、多孔聚合物、混杂聚 合物等的载体上。已经发现，以这种方式，催化活性甚至更高，这有 可能通过如下事实进行解释：通过将Pd原子固定在该非均相催化剂的 载体上避免了簇形成。

含有卤素的助催化剂相对于催化剂金属优选以大于0.1，优选以 大于1和更优选大于5的摩尔比存在于所述反应混合物。这个比率优 选小于10000，和更优选小于2000。

在所述的反应混合物中存在的含卤素的助催化剂优选包含具有式 R¹X的卤化物，其中X是I、Br或Cl，式R¹X的卤化物优选R¹I。烃基 团，尤其是卤化物上的烷基或芳基基团优选与期望CO插入的在胺上的 烃基相对应。合适的卤化物是碘化物、溴化物或氯化物，如甲基碘、 乙基碘、丙基碘，...，苄基碘，苯基碘，...。虽然相应的氯化物和溴化 物也可以使用，但是最佳结果是用烷基碘。

含卤素的助催化剂可以原样加入反应混合物。然而，也可以在反 应混合物中加入原位生成助催化剂的化合物。烷基和苄基卤化物例如 已知易于与叔胺反应形成四烷基卤化铵盐。因此，这些盐也可以替代 母体烷基卤化物加入反应体系中。没有任何限制，合适的四烷基卤化 铵盐可以在下列找到：四甲基碘化铵(TMAI)、四乙基碘化铵、四丙 基碘化铵、四丁基碘化铵、苯甲基三甲基碘化铵，...，和相应的氯化物 和溴化物。同样，相应的四烷基卤化鏻可以以相同的目的使用。另外， 其他在反应条件下在反应混合物中能够生成烷基或芳基卤化物的试剂 可以用作助催化剂。这些试剂列举但不限于I₂、Br₂、Cl₂、LiI、NaI、 KI、HI。同样，可以加入在催化循环中可能为中间体的式R¹COX的酰 卤，以在反应混合物中生成助催化剂。

当足够量的叔胺提供给反应混合物时，助催化剂在正常催化活性 下在反应混合物中再生。这意味着可以以低于所要求的几乎等量的量 加入：反应器中存在的助催化剂的摩尔数小于转化的叔胺的摩尔数。 因此，向反应混合物中加入的助催化剂的摩尔量优选小于被羰基化的 所述叔胺的摩尔量。但是，当反应混合物中的叔胺耗尽，则会消耗助 催化剂的副反应开始发生。

为避免消耗助催化剂，反应混合物优选基本上不含伯胺和仲胺。

在根据本发明方法的一个优选实施方案中，优选将叔胺和一氧化 碳连续进料到反应混合物以保持反应混合物中的叔胺水平为0.1-20 重量％，更优选0.1-5重量％，最优选0.1-2重量％。

实际上发现反应速率强烈取决于叔胺浓度。在接近但并非0的叔 胺浓度下观察到非常高的反应速率和优异的选择性。人们可以通过使 用其中通过连续地(或间歇地)向反应混合物中供给叔胺而保持低的 叔胺水平的反应器而容易地利用该现象的优势。

该催化剂/助催化剂的组合可以用于下式叔胺的羰基化

其中，R¹、R²、R³不是氢，但独立的是饱和或不饱和、支链或非支 链的包含1至23个碳原子的碳链或芳环。碳链也可以被例如苯基基团， 烷氧基，羧基，酰氨基基团...取代，并由此可以由例如苄基基团、2- 甲氧基乙基基团、羧甲基基团，...组成。R²和R³也可以形成环结构。 另外，R¹、R²、R³可以在链中含有杂原子，如氧，例如醚键。这样的链 也在术语“碳链”的范围内，杂原子的数目不包括在碳原子的数目内。

得到的酰胺至少包含具有下式的酰胺：

其中，R¹、R²、R³如母体胺中所定义。

如果R¹、R²、R³不一样或者含卤素的助催化剂含有不同于R¹的基 团R²或R³，那么获得的酰胺也可以包含一种或多种下式的酰胺：

其中，R¹、R²、R³仍如母体胺中所定义。

这些酰胺都是仲酰胺。术语“仲酰胺”在本说明书中是指在酰胺 N上没有氢的酰胺。

一个具体的实施方案中，R¹、R²和R³独立地是包含1至23个碳 原子，优选是1至9个碳原子的支链或直链的脂肪碳链，优选碳链是 未取代的。R¹、R²和R³基优选是相同的，更优选都是甲基。

另一个具体的实施方案中，R¹是包含1至23个碳原子，优选是1 至9个碳原子的支链或直链的脂肪碳链，R²和R³与酰胺氮原子一起形 成氮杂环，碳链优选是未取代的。其一个例子是由N-甲基哌啶生成的 N-乙酰基哌啶。

另一个具体的实施方案中，R¹是包含1至23个碳原子，优选是1 至9个碳原子的支链或直链的脂肪碳链，R²和R³可以与胺氮原子一起 形成杂环，该杂环含有至少一个另外的杂原子，尤其是氮或氧，且碳 链优选是未取代的。此类叔胺的一个例子是羰基化步骤后生成N-乙酰 基吗啉的N-甲基吗啉。

另一个具体的实施方案中，R¹和R²分别是包含1至23个碳原子， 优选是1至9个碳原子的支链或直链的脂肪碳链，R³是芳基，尤其是 苯基或官能化苯基，例如氯苯基、甲氧基苯基、氟苯基，...或包含1 至23个碳原子，优选是1至9个碳原子的支链或直链的碳链，并且被 芳基取代，尤其是被苯基基团或官能化的苯基基团取代。此类叔胺的 一个例子是羰基化步骤后生成N，N-二甲基-2-苯基乙酰胺和N-甲基 -N-苄基-2-苯基乙酰胺的N，N-二甲基N-苄基胺。另一个例子是N，N- 二甲基苯胺。

所述反应在含CO的气氛下在密封的容器中进行，压力高于20巴， 更优选高于50巴。可以使用的总压力只受到所使用的设备的限制。所 述气氛可以仅含有CO或是CO/H₂混合物。但是这样的CO/H₂混合物导 致活性和选择性的稍微降低。较大量的甲酰胺作为副产物生成。

所述羰基化反应在高于催化剂活化的温度下进行。该温度取决于 叔胺的类型。对于芳胺而言，该最低温度通常较低，而对于烷基胺， 该温度通常较高。含有杂原子例如氧的胺表现出中间体的特性。对于 活化温度不同的可能解释是芳胺看似十分有效的配体，在较低温度下 产生活性配合物，而烷基胺通常需要较高的温度以便获得相关的催化 体系。尤其当叔胺不是芳族的时，羰基化步骤在高于120℃，更优选 高于180℃的温度下进行。

对于催化剂活化所需的温度，当温度上升时，催化体系的活性增 加。但是温度优选保持在低于285℃，因为当处于较高温度时，发现 选择性略有降低。

反应介质优选包含溶剂。有利地，将产物酰胺用作溶剂。但是， 除了预期的产物酰胺，也可以使用其他酰胺。当NMP用作溶剂时，获 得出色的结果。

在适宜反应条件下使用目前的催化体系时，形成的副产物的量出 奇地低。主要的副产物酰胺是相应的伯酰胺(尤其是相应的N-烷基烷 基酰胺)，其脱掉一个烷基或芳基基团。其他的副产物包括羧酸，腈 和甲酰胺。已知后者是由仲酰胺和一氧化碳形成的。

实施例

实施例1

50mL的高压斧中加入0.45mmol的催化剂和4.3mmol的适合的含 卤素的助催化剂。关闭容器后，冲入一氧化碳4次(10巴)。然后用注 射器通过隔膜加入17.5mL 7.3％(以质量计)的TMA的NMP溶液。这样 混合物含有2736ppm的催化剂金属。室温剧烈搅拌10分钟，冲入65 巴的一氧化碳。反应混合物在24分钟内加热到240℃。反应结束后， 将混合物冷却至0℃，适当除气并通过GC分析。本实施例表明 PdCl₂/TMAI体系与其他金属碘化物源的组合相比，表现出更高的活性 和选择性。尤其是与较昂贵的Rh-催化剂相比，较便宜的Pd-催化剂可 获得相等或更高的催化活性。

DMAc，N，N-二甲基乙酰胺；MMAc，N-甲基乙酰胺；DMF，N，N-二甲 基甲酰胺；ACN，乙腈；HOAc，乙酸。

实施例2

这些实验是以PdCl₂为催化剂，TMAI为助催化剂(TMAI：Pd＝10)， NMP为溶剂来进行的。首先，50mL的高压斧中加入0.45mmol的PdCl₂和4.3mmol的TMAI。关闭容器后，冲入一氧化碳4次(10巴)。然后用 注射器通过隔膜加入17.5mL反应物的NMP溶液。将混合物在室温下剧 烈搅拌10分钟，冲入65巴的一氧化碳。反应混合物除非在表中特别 说明，在24分钟内加热到240℃。反应结束后，将混合物冷却至10℃， 适当除气并通过GC分析。本实施例表明该催化剂体系能用于数种叔胺 的羰基化。

*反应在190℃下进行。

DMAn，N，N-二甲基苯胺；DMEA，二甲基乙基胺；三乙基胺。

实施例3

50mL的高压斧中加入0.45mmol的PdCl₂作为催化剂和4.3mmol 的TMAI作为助催化剂。关闭容器后，冲入一氧化碳4次(10巴)。然 后用注射器通过隔膜加入17.5mL的7.3或8.3％(以质量计)TMA的NMP 溶液或DMAc溶液。将混合物在室温下剧烈搅拌10分钟，冲入65巴的 一氧化碳。将反应混合物加热至240℃，经由压力降来监控CO的消耗 量。在约50％的转化率时，将反应混合物冷却至0℃，适当除气并通过 GC分析。本实施例表明除了NMP以外，DMAc也可以用作该反应的溶剂。

实施例4

本实施例表明通过降低催化剂浓度来提高催化剂活性的可能性。

50mL的高压斧中加入适量(见表)的PdCl₂作为催化剂和4.3mmol 的TMAI作为合适的助催化剂。关闭容器后，冲入一氧化碳4次(10巴)。 然后用注射器通过隔膜加入17.5mL的7.0％(以质量计)TMA的NMP溶 液。将混合物在室温下剧烈搅拌10分钟，冲入65巴的一氧化碳。反 应混合物在24分钟内加热到240℃。从那以后，监控时间以消耗9巴 的CO压力(t9)。让混合物进一步反应至完全转化。反应结束后，将混 合物冷却至0℃，适当除气并通过GC分析。本实施例表明Pd催化剂 的活性随着其浓度的降低而显著增加，甚至达到用较少量的催化剂可 以产生实质上等量的酰胺的程度。

 [Pd](ppm)   TOF(h^-1)  t9(min)   ％收率DMAc  377   158  86   94  171   238  105   90  41   1100  118   97

实施例5

本实施例表明在反应中使用低浓度的非均相钯。

在该实施例中，使用Pd交换的Y沸石作为催化剂。该催化剂通过 将NaY沸石在PdCl₂(NH₃)₄的水溶液中搅拌14小时制得。发现如此获 得的沸石每克包含0.03mmol的Pd。

向50ml的高压釜中加入适量的催化剂和4.3mmol的TMAI作为合 适的助催化剂。关闭容器后，冲入一氧化碳4次(10巴)。然后用注射 器通过隔膜加入17.5mL的7.1％(以质量计)TMA的NMP溶液。将混合物 在室温下剧烈搅拌10分钟并冲入65巴的一氧化碳。反应混合物在24 分钟内加热到240℃。从那以后，监控时间以消耗9巴的CO压力(t9)。 然后将混合物冷却至0℃，适当除气并通过GC分析。

 [Pd](ppm)   TOF(h^-1)  t9(min)   ％收率  52   2340  57   59

实施例6：催化剂的再循环

NMP(252.2g)、TMAI(11.4g，57mmol)和PdCl₂(1.18g，6.7mmol) 加入1L的装有电磁耦合搅拌器、采样管和进料容器的Par r反应器中。 关闭反应器后，冲入一氧化碳3次。然后，由进料容器加入 20.1g(0.34mol)的TMA，用CO将压力升至约60巴。反应混合物加热 至240℃，经由压力降来监控CO的消耗量。在约80％的转化率时，冷 却反应混合物。开始第二次实验，加入另外的TMA，重新调节压力并 再次加热所述混合物。第三次实验后，分析表明仍然存在足以进行第 4次实验的TMA。

下表的结果清楚地表明作为真正的催化体系的PdCl₂和TMAI可以 被再循环并同时保持其出色的选择性。两种物质可以几乎等量使用。

实施例7a和b

本实施例显示TMA浓度对催化剂活性的影响。

向1L压力反应器中以等摩尔流进料TMA和CO以保持反应器系统 的总压力恒定。这样，TMA和CO以它们被消耗的速率进料到反应器中。 没有产物从反应器中移除，因此反应半连续地进行。进行一个实验， 尝试保持TMA浓度约6％(实施例7a)；在第二个实验中，保持TMA浓度 为约1％(实施例7b)。在这两种情况下，总压力为90巴，温度260℃， 反应溶剂NMP。分别使用相似量的PdCl₂和TMAI作为催化剂和助催化 剂(见表)。最后，将反应混合物冷却并通过GC分析。在这两种情况下， DMAc的产率几乎是定量。表中提及了两种主要副产物。测定最终TMA 浓度以确定反应以希望的TMA浓度进行。

  实施例7a   实施例7b   [Pd](ppm)   122   104   TMAI/Pd   224   228   总反应时间(h)   6   2.5   TOF(h^-1)   448   2277   DMF产率(％)   1.1   0.3   MMAc产率(％)   0.6   0.1   TMA最终浓度(％)   5.3％   0.64％