2’,4”-O-二(三甲基硅基)-红霉素A衍生物和克拉霉素制备方法

摘要

本发明提供了一种式II化合物的制备方法：溶剂中，在糖精类化合物的作用下，式I化合物与硅烷化试剂进行2’和4”位羟基的硅烷化反应，即可；其中，R为肟羟基保护基。本发明还提供了一种克拉霉素的制备方法。本发明的方法中使用了特殊的路易斯酸对如式I所示的红霉素A衍生物进行高效的选择性硅烷化，能够大大降低路易斯酸的用量，降低反应成本，且具有与现有方法相当的产率和纯度。

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种2’，4”-O-二(三甲基硅基)-红霉素A衍生物和克拉霉素的制备方法。

背景技术

6-O-甲基红霉素A(又名克拉霉素)是一种红霉素A的半合成新型大环内酯类抗生素，它具有抗菌活性强，生物利用度高，组织分布广和半衰期长的优点，有着非常广泛的临床应用前景。

美国专利US 4,331,803中首次公开了克拉霉素。此后，文献中也报道了多种不同的制备克拉霉素的方法。其中，最常规的方法包括以下步骤：(a)保护9位肟羟基；(b)保护2’和4”位羟基；(c)甲基化6位的羟基；(d)除去2’，4”和9位的保护基。合成克拉霉素的关键步骤之一是如式I所示的红霉素A衍生物在2’和4”位羟基上的选择性硅烷化作用。

其中，R是取代或未取代的低碳数烷基、芳基取代甲基或取代烷氧基。

美国专利US4,990,602公开了使用硅烷化试剂和路易斯酸对2’和4”位羟基进行选择性硅烷化的方法，如使用三甲基氯硅烷和三乙胺，三甲基氯硅烷和三甲基硅基咪唑，六甲基二硅胺烷和氯化氨，或六甲基二硅胺烷和吡啶盐酸盐等进行反应。该种方法制得的纯度一般在80～98％，若要获得高纯度如98％的产物，就要使用价格较高的硅烷化试剂，如三甲基氯硅烷或三甲基硅基咪唑，导致生产成本高而不适合工业化生产。

美国专利US5,929,219公开了一种硅烷化作用的方法，其中在甲酸的作用下，使用六甲基二硅胺烷作为硅烷化试剂。

此后，美国申请专利US2001/0037015A和美国专利US6,642,364基本使用了上述的一些硅烷化作用的方法。

上述方法的缺陷在于：路易斯酸的用量非常大，为式I化合物摩尔数的150～300％，工业化生产会导致三废过多，且大多方法都具有纯度低或成本高的主要缺点。有鉴于此，就需要发展一种简单、成本低且易于工业化生产的红霉素A衍生物的2’和4”位羟基选择性硅烷化方法。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于克服了现有的如式I所示的红霉素A衍生物2’和4”位羟基选择性硅烷化反应中路易斯酸用量高，导致成本高，不利于工业化生产和环境保护等缺陷，提供了一种简单、经济的2’，4”-O-二(三甲基硅基)-红霉素A衍生物和克拉霉素的制备方法。该方法中使用了特殊的路易斯酸对如式I所示的红霉素A衍生物进行高效的选择性硅烷化，能够大大降低路易斯酸的用量，降低反应成本，与此同时具有与现有方法中相当的产率和纯度。

本发明提供了一种如式II所示的2’，4”-O-二(三甲基硅基)-红霉素A衍生物的制备方法，其包括下述步骤：溶剂中，在糖精类化合物的作用下，式I化合物与硅烷化试剂进行2’和4”位羟基的硅烷化反应，即可；其中，R为肟羟基保护基。

其中，所述的糖精类化合物较佳的为糖精和/或N-三甲基硅基糖精，更佳的为糖精。所述的糖精类化合物的用量较佳的为催化量，更佳的为式I化合物摩尔量的0.1～10％，最佳的为0.5～5％。本发明中的糖精类化合物同样起到现有的此类反应中路易斯酸的作用，但是其用量与常规的路易斯酸相比大幅下降，仅为催化量，使反应成本大幅下降。

其中，所述的肟羟基保护基为本领域中常规用于保护肟羟基的保护基，优选为取代或未取代的C₁～C₁₂、较佳的C₁～C₆烷基，C₆～C₁₀芳基取代甲基或取代C₁～C₁₂、较佳的C₁～C₆烷氧基；

所述的取代C₁～C₁₂、较佳的C₁～C₆烷基中的取代基为C₁～C₆的烃基、卤素取代的苯基和C₁～C₆烷氧基中的一种或多种；所述的C₁～C₆的烃基较佳的为烷烃和/或芳香烃，更佳的为苯基、甲基、乙基、异丙基和环己基中的一种或多种；所述的C₁～C₆烷氧基为甲氧基、乙氧基和异丙氧基中的一种或多种；

所述的取代C₁～C₁₂、较佳的C₁～C₆烷氧基中的取代基为苯基、卤素取代苯基、甲基、乙基、异丙基和环己基中的一种或多种。

本发明所述的肟羟基保护基更佳的为三苯甲基、苄基、2-氯苄基、1-甲氧基-1-甲基乙基、1-乙氧基-1-甲基乙基、1-甲氧基-1-环己基、1-乙氧基-1-环己基或1-异丙氧基-1-环己基，最佳的为1-异丙氧基-1-环己基。

其中，所述的硅烷化试剂是本领域中常规使用的硅烷化试剂，只要其能将式I化合物2’和4”位的羟基硅烷化即可，较佳的为六甲基二硅胺烷、三甲基硅基咪唑、N，N-二(三甲基硅基)乙酰胺和N，N’-二(三甲基硅基)尿素中的一种或多种。所述的硅烷化试剂的用量可根据本领域常识进行选择，较佳的为式I化合物摩尔量的1～10倍，更佳的为1～3倍。

其中，所述的溶剂为本发明此类反应中常规使用的溶剂，如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲基叔丁基醚和乙酸乙酯中的一种或多种，优选二氯甲烷。所述溶剂的用量可根据本领域常识进行选择，较佳的为5～30ml/g式I化合物。

本发明的硅烷化反应能够在温和条件下进行，反应温度较佳的为0～100℃，更佳的为15～40℃。在本发明优选的反应温度范围内能够减少不需要的副产物。所述的硅烷化反应的反应时间通过高效液相色谱检测反应物消耗完为止，较佳的为12～48小时，更佳的为24小时。

本发明的硅烷化反应结束后，较佳的采用下述方法进行后处理：用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物，使溶剂层和水层分离，用蒸馏的方法分离式II化合物，从而实现对溶剂的大量回收利用。

本发明中制得的式II化合物为制备克拉霉素的关键中间体，因此本发明还提供了一种克拉霉素的制备方法，其包括下述步骤：(1)溶剂中，在糖精类化合物的作用下，式I化合物与硅烷化试剂进行2’和4”位羟基的硅烷化反应，得式II化合物；(2)对式II化合物的6位羟基进行甲基化反应，得式III化合物；(2)将式III化合物2’、4”上的羟基保护基脱保护，将9位上的肟羟基保护基水解成羰基，得克拉霉素。

其中，步骤(1)的方法和优选条件同前述的硅烷化反应，步骤(2)可采用本领域此类反应中常规使用的甲基化方法进行，步骤(3)可采用本领域此类反应中常规使用的脱保护基的方法以及水解的方法进行。

本发明中，上述优选条件在符合本领域常识的基础上可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明的原料和试剂均市售可得。

本发明积极进步效果在于：

(1)本发明的硅烷化反应中特别优选糖精类化合物作为路易斯酸，其在保持产率和纯度与现有技术相当的情况下，用量却比现有的路易斯酸大幅下降，从而能够很好地降低生产成本，对环境更加友好。

(2)本发明的硅烷化反应条件温和，能在室温下反应，操作简便，有利于工业生产，且产物易于分离，溶剂可以大量回收利用。

(3)用本发明制得的式II化合物制备克拉霉素，能够得到高产率、高选择性的克拉霉素。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明的技术方案做进一步说明，但本发明并不受其限制。

表1

实施例1

在装有搅拌器和温度计的250毫升四口反应瓶中加入10克红霉素A9-O-(1-乙氧基-1-甲基乙基)肟(式I化合物，见表1)，然后再加入100毫升二氯甲烷，搅拌使其溶解，在25℃下，加入4.8克六甲基二硅胺烷(式I化合物摩尔量的2.5倍)和0.05克糖精(式I化合物摩尔量的2％)，反应24小时后，加入50毫升饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌30分钟，分离有机层并水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除溶剂即得11.3克2’，4”-O-二(三甲基硅基)-红霉素A9-O-(1-乙氧基-1-甲基乙基)肟(式II化合物，见表1)，HPLC检测纯度为95％。

实施例2

在装有搅拌器和温度计的250毫升四口反应瓶中加入10克红霉素A9-O-(1-乙氧基-1-环己基)肟(式I化合物，见表1)，然后再加入100毫升二氯甲烷，搅拌使其溶解，在25℃下，加入4.6克六甲基二硅胺烷和0.05克糖精(式I化合物摩尔量的2％)，反应24小时后，加入50毫升饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌30分钟，分离有机层并水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除溶剂得11.2克2’，4”-O-二(三甲基硅基)-红霉素A9-O-(1-乙氧基-1-环己基)肟(式II化合物，见表1)，HPLC检测纯度为96％。

实施例3

在装有搅拌器和温度计的250毫升四口反应瓶中加入10克红霉素A9-O-(1-异丙氧基-1-环己基)肟(式I化合物，见表1)，然后再加入100毫升二氯甲烷，搅拌使其溶解，在25℃下，加入4.5克六甲基二硅胺烷和0.05克糖精(式I化合物摩尔量的2％)，反应24小时后，加入50毫升饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌30分钟，分离有机层并水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除溶剂即得11.0克2’，4”-O-二(三甲基硅基)-红霉素A 9-O-(1-异丙氧基-1-环己基)肟(式II化合物，见表1)，HPLC检测纯度为98％。

实施例4

在装有搅拌器和温度计的250毫升四口反应瓶中加入10克红霉素A9-O-(1-异丙氧基-1-环己基)肟(式I化合物，见表1)，然后再加入100毫升二氯甲烷，搅拌使其溶解，在30℃下，加入4.5克六甲基二硅胺烷和0.05克糖精(式I化合物摩尔量的2％)，反应24小时后，加入50毫升饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌30分钟，分离有机层并水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除溶剂即得11.1克2’，4”-O-二(三甲基硅基)-红霉素A 9-O-(1-异丙氧基-1-环己基)肟(式II化合物，见表1)，HPLC检测纯度为98％。

实施例5

在装有搅拌器，冷凝管和温度计的250毫升四口反应瓶中加入10克红霉素A 9-O-(1-异丙氧基-1-环己基)肟(式I化合物，见表1)，然后再加入100毫升二氯甲烷，搅拌使其溶解，在40℃回流下，加入4.5克六甲基二硅胺烷和0.05克糖精(式I化合物摩尔量的2％)，反应24小时后，加入50毫升饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌30分钟，分离有机层并水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除溶剂即得11.4克2’，4”-O-二(三甲基硅基)-红霉素A 9-O-(1-异丙氧基-1-环己基)肟(式II化合物，见表1)，HPLC检测纯度为98％。

实施例6

在装有搅拌器，冷凝管和温度计的250毫升四口反应瓶中加入10克红霉素A 9-O-(1-异丙氧基-1-环己基)肟(式I化合物，见表1)，然后再加入100毫升二氯甲烷，搅拌使其溶解，在40℃回流下，加入4.5克六甲基二硅胺烷和0.07克N-三甲基硅基糖精(式I化合物摩尔量的2％)，反应24小时后，加入50毫升饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌30分钟，分离有机层并水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除溶剂即得11.4克2’，4”-O-二(三甲基硅基)-红霉素A 9-O-(1-异丙氧基-1-环己基)肟(式II化合物，见表1)，HPLC检测纯度为98％。

实施例7

在装有搅拌器，冷凝管和温度计的250毫升四口反应瓶中加入10克红霉素A 9-O-三苯甲基肟(式I化合物，见表1)，然后再加入100毫升1，2-二氯乙烷，搅拌使其溶解，在40℃回流下，加入14克三甲基硅基咪唑(式I化合物摩尔量的10倍)和0.125克糖精(式I化合物摩尔量的5％)，反应24小时后，加入50毫升饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌30分钟，分离有机层并水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除溶剂即得11.4克2’，4”-O-二(三甲基硅基)-红霉素A 9-O-三苯甲基肟(式II化合物，见表1)，HPLC检测纯度为98％。

实施例8

在装有搅拌器，冷凝管和温度计的250毫升四口反应瓶中加入10克红霉素A 9-O-苄基肟(式I化合物，见表1)，然后再加入100毫升二氯甲烷，搅拌使其溶解，在40℃回流下，加入2克N，N-二(三甲基硅基)乙酰胺(式I化合物摩尔量的1倍)和0.25克糖精(式I化合物摩尔量的10％)，反应24小时后，加入50毫升饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌30分钟，分离有机层并水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除溶剂即得11.4克2’，4”-O-二(三甲基硅基)-红霉素A 9-O-苄基肟(式II化合物，见表1)，HPLC检测纯度为98％。

实施例9

在装有搅拌器，冷凝管和温度计的250毫升四口反应瓶中加入10克红霉素A 9-O-(2-氯苄基)肟(式I化合物，见表1)，然后再加入100毫升二氯甲烷，搅拌使其溶解，在40℃回流下，加入10克N，N’-二(三甲基硅基)尿素(式I化合物摩尔量的5倍)和0.0025克糖精(式I化合物摩尔量的0.1％)，反应24小时后，加入50毫升饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌30分钟，分离有机层并水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除溶剂即得11.4克2’，4”-O-二(三甲基硅基)-红霉素A 9-O-(2-氯苄基)肟(式II化合物，见表1)，HPLC检测纯度为98％。

实施例10

在装有搅拌器和温度计的250毫升四口反应瓶中加入10克红霉素A9-O-(1-甲氧基-1-甲基乙基)肟(式I化合物，见表1)，然后再加入100毫升二氯甲烷，搅拌使其溶解，在25℃下，加入4.8克六甲基二硅胺烷(式I化合物摩尔量的2倍)和0.05克糖精(式I化合物摩尔量的2％)，反应24小时后，加入50毫升饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌30分钟，分离有机层并水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除溶剂即得11.2克2’，4”-O-二(三甲基硅基)-红霉素A9-O-(1-甲氧基-1-甲基乙基)肟(式II化合物，见表1)，HPLC检测纯度为96％。

实施例11

在装有搅拌器和温度计的250毫升四口反应瓶中加入10克红霉素A9-O-(1-甲氧基-1-环己基)肟(式I化合物，见表1)，然后再加入100毫升二氯甲烷，搅拌使其溶解，在25℃下，加入4.6克六甲基二硅胺烷和0.05克糖精(式I化合物摩尔量的2％)，反应24小时后，加入50毫升饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌30分钟，分离有机层并水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除溶剂得11.4克2’，4”-O-二(三甲基硅基)-红霉素A 9-O-(1-甲氧基-1-环己基)肟(式II化合物，见表1)，HPLC检测纯度为97％。

实施例12制备克拉霉素

(1)将6位羟基甲基化

将实施例3得到的式II化合物10克溶解于100毫升四氢呋喃，再加入100毫升二甲基亚砜，降温至10℃，加入1.3克氢氧化钾(含量≥82％)和2.7克碘甲烷，反应2小时后，加入二甲胺水溶液和200毫升水，搅拌30分钟，用100毫升乙酸乙酯萃取，分离有机层并水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除溶剂得白色固体(式III化合物)；

(2)将得到的白色固体溶解于100毫升乙醇/水(1∶1)中，加入4克亚硫酸氢钠和1克98％甲酸，并将反应混合物回流3小时。然后，将反应混合物用50毫升水稀释并用氢氧化钠溶液将pH值调整到10，冰水浴下搅拌反应混合物1小时，过滤沉淀物，水洗并乙醇结晶得到6克克拉霉素，其纯度为98％。