反溶剂重结晶法纯化乌拉地尔的方法

摘要

本发明公开了一种乌拉地尔的纯化方法，具体涉及采用反溶剂重结晶法纯化乌拉地尔的方法，属化合物纯化领域。其通过如下步骤实现：将纯度大于96%的乌拉地尔加入有机溶剂中，加热溶解，抽滤，在搅拌下将所得滤液倒入反溶剂中，静置，减压抽滤，真空干燥即可。本方法操作简单，产物沉淀所需时间短，所得乌拉地尔收率高于现有技术，纯度大于99.82%（HPLC），极其适合工业化生产。

说明书

技术领域

本发明涉及一种纯化乌拉地尔的方法，尤其涉及采用反溶剂重结晶法纯化乌拉地尔的方法，属化合物纯化领域。

背景技术

乌拉地尔(Urapidil)为苯嗪唑取代的尿嘧啶，其化学名为6-[[3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基]-氨基]-1, 3-二甲基-2, 4(1H, 3H)-嘧啶二酮，英文名称为6-[[3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]propyl]amino]-1,3-dimethyl-2, 4(1H, 3H)- pyrimidinedione，结构式为：

盐酸乌拉地尔商品名为压宁定、优匹敌(Ebrantil)、利喜定。其作用机制为α₁受体阻滞剂及较弱的β受体阻滞剂，具有外周和中枢双重降压作用。外周主要阻断α₁受体，并兴奋中枢5-HT_1A受体，从而降低延髓心血管的交感反馈调节，起到降压的效果。由于其药理作用迅速并且缓和，尤其用于围手术期高血压、老年高血压危象、妊娠高血压综合征、脑出血术后恶性高血压和开胸术后患者高血压，其在临床上是治疗重症高血压的首选药物。

我国现有的以乌拉地尔为有效成分的药物剂型为冻干粉、粉针剂、控释片和注射剂，其原料药为乌拉地尔或盐酸乌拉地尔，由于盐酸乌拉地尔很难通过重结晶的方法进行精致提纯，因此，乌拉地尔的纯化尤为重要。

现有的乌拉地尔的纯化方法采用乙醇、正丁醇等溶剂进行重结晶，这些方法可见于文献《中国医药工业杂志》（2000, 31: 294-295）和《西北药学杂志》（2008,  23: 134-136）。采用这些溶剂进行乌拉地尔重结晶时，存在着结晶时间长、收率低的缺陷，因此，一种能提高重结晶收率且能快速完成操作过程的纯化方法有待发展。

发明内容

针对目前的需要，本发明目的在于提供一种条件温和、产物沉淀所需时间短、收率高、操作简便，满足一次性制备高纯度乌拉地尔原料药的新方法。

为实现本发明目的，采用反溶剂重结晶法纯化乌拉地尔，具体技术方案如下：

将纯度大于96%的乌拉地尔加入有机溶剂中，加热溶解，趁热抽滤，然后在搅拌下，将所得滤液迅速倒入酮类、醇类、酯类其中之一或两种以上反溶剂中，立刻出现白色粉末，静置，过滤，洗涤，干燥，得到反溶剂重结晶产物乌拉地尔。乌拉地尔加热溶解的温度为4-80℃。

所用的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜(DMSO)、二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、三氯甲烷、氯仿中的一种或多种。优选二氯甲烷和/或氯仿。

所用的反溶剂酮类溶剂为：丙酮、甲基乙丁基酮、丁酮中的一种或多种；醇类溶剂为：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异戊醇、正戊醇中的一种或多种；酯类溶剂为：甲酸乙酯、甲酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、石油醚中的一种或多种，优选乙酸乙酯、丙酮、石油醚中的一种或多种。

反溶剂重结晶法的原理是，利用药物在不同溶剂中的溶解度差异（药物在反溶剂中溶解度差），使药物由溶剂到反溶剂的过程中其溶解度迅速降低，形成很大的过饱和度快速析出，从而达到提纯或者形成微小颗粒的目的。上述工艺中，合适的反溶剂的选择和应用是本发明的关键。

本发明的创新点在于：采用反溶剂重结晶法纯化乌拉地尔，该方法条件容易控制、操作简单、析出迅速且收率高，收率达到 91 %以上，一步即可以得到制备盐酸乌拉地尔所需的高纯度原料，纯度达 99.9 % 以上，尤其适合工业化生产。

附图说明

图1 是乌拉地尔标准品的HPLC图；

图2是实验例1反溶剂重结晶前乌拉地尔的HPLC图；

图3是实验例1反溶剂重结晶后乌拉地尔的HPLC图。

具体实施方式

为对本发明进行更好的说明，举实施例如下：

实施例 1

将5g乌拉地尔（纯度96.16%）加入15ml二氯甲烷中，在40℃下加热将其溶解，趁热抽滤，所得滤液以5ml/min的速度加入至反溶剂30ml甲酸乙酯中，迅速出现白色浑浊现象，静置0.5h，减压抽滤，所得固体室温下真空干燥，得4.87g乌拉地尔，收率97.4%，纯度99.98%。

产品纯度采用岛津LC-10ATvp高效液相色谱仪（SPD-10ATvp检测器）检测，

检测方法：国家新药转正标准【WS1-(X-116)-2003Z】。

附图1 乌拉地尔标准品的HPLC分析结果如下：

附图2 实验例1反溶剂重结晶前乌拉地尔的HPLC分析结果如下：

附图3 实验例1反溶剂重结晶后乌拉地尔的HPLC分析结果如下：

实施例 2

将5g乌拉地尔（纯度96.16%）加入15mlDMSO中，在45℃下加热将其溶解，趁热抽滤，所得滤液以10ml/min的速度加入至50ml石油醚中，迅速出现白色浑浊现象，静置0.5h，减压抽滤，所得固体室温下真空干燥，得4.79g乌拉地尔，收率95.8%，纯度99.98%。

实施例 3

将5g乌拉地尔（纯度96.16%）加入15mlTHF中，在45℃下加热将其溶解，趁热抽滤，所得滤液以15ml/min的速度加入至反溶剂30ml乙酸乙酯和10ml石油醚中，迅速出现白色浑浊现象，静置0.5h，减压抽滤，所得固体室温下真空干燥，得4.67g乌拉地尔，收率93.4%，纯度99.93%。

实施例 4

将5g乌拉地尔（纯度96.16%）加入15ml三氯甲烷中，在15℃下加热将其溶解，趁热抽滤，所得滤液以5ml/min的速度加入至反溶剂45ml异丙醇和5ml甲酸乙酯中，迅速出现白色浑浊现象，静置0.5h，减压抽滤，所得固体室温下真空干燥，得4.58g乌拉地尔，收率96.0%，纯度99.97%。

实施例 5

将5g乌拉地尔（纯度96.16%）加入15mlTHF中，在45℃下加热将其溶解，趁热抽滤，所得滤液以10ml/min的速度加入至反溶剂50ml甲基异丁基酮中，迅速出现白色浑浊现象，静置0.5h，减压抽滤，所得固体室温下真空干燥，得4.85g乌拉地尔，收率91.2%，纯度99.99%。

实施例 6

将5g乌拉地尔（纯度96.16%）加入15mlDMSO中，在25℃下加热将其溶解，趁热抽滤，所得滤液以15ml/min的速度加入至反溶剂45ml正丁醇中，迅速出现白色浑浊现象，静置0.5h，减压抽滤，所得固体室温下真空干燥，得4.79g乌拉地尔，收率95.8%，纯度99.98%。

实施例 7

将5g乌拉地尔（纯度96.16%）加入15mlTHF中，在45℃下加热将其溶解，趁热抽滤，所得滤液以5ml/min的速度加入至反溶剂乙酸乙酯中，迅速出现白色浑浊现象，静置0.5h，减压抽滤，所得固体室温下真空干燥，得4.86g乌拉地尔，收率91.2%，纯度99.99%。

实施例 8

将5g乌拉地尔（纯度96.16%）加入15ml二氯甲烷和10ml 氯仿中，在40℃下加热将其溶解，趁热抽滤，所得滤液以15ml/min的速度加入至60ml反溶剂正戊醇中，迅速出现白色浑浊现象，静置0.5h，减压抽滤，所得固体室温下真空干燥，得4.82g乌拉地尔，收率96.4%，纯度99.99%