帕潘立酮及帕潘立酮衍生物的注射用缓释凝胶剂

摘要

本发明为用于帕潘立酮及帕潘立酮衍生物的注射用缓释凝胶剂，由帕潘立酮或帕潘立酮衍生物和聚丙交酯-乙交酯，二甲基亚砜组成，本发明缓释凝胶突释小，载药量高，大大降低了给药系统中聚合物和有机溶剂的用量，不仅降低了生产成本，更重要的是可有效改善注射部位的不适，长效缓释的剂型更有利于提高患者的顺应性，为精神病的临床治疗提供了一种有价值的选择。

说明书

技术领域

本发明提供一种帕潘立酮及帕潘立酮衍生物的注射用缓释凝胶，具有长效缓释、较高载药量和较低药物突释特点，同时还提供了其制备方法。属于医学制药技术领域。

背景技术

帕潘立酮是2006年美国食品药品管理局批准用于治疗精神分裂症的新药，该药已上市的缓释片剂每日给药一次，通过药物渗透泵系统给药。但其绝对生物利用度仅为28%，使其每日用量大大增加，导致系统前副作用的增加。另外，复杂的剂型也导致产品成本和价格高，提高了治疗成本。对帕潘立酮长期缓释制剂的开发将大大提高生物利用度，避免中断给药引起的治疗失败，但目前尚未有长期缓释制剂上市。

由通式（Ⅱ）所示的帕潘立酮衍生物是帕潘立酮的前体药物（公开的专利号CN 200710098304.6），在体内可迅速，完全转变为帕潘立酮，经主要药效学初步研究、药代特性和安全性早期评价及成药特征等研究已优选出十多个具有良好成药性的化合物，生物利用度均高于已上市的帕潘立酮口服缓释片。将帕潘立酮前体药物制成长期缓释制剂，在治疗中有利于增强患者的依从性，其缓释凝胶剂的开发可作为常规微球制剂的替代剂型，将大大降低患者的治疗成本。

可注射缓释凝胶剂与传统缓释给药系统相比，工艺简单，成本低，不仅可作为疏水性药物的载体，又同时适用于亲水性药物。其中，溶剂去除型原位胶凝系统是将药物和水不溶性聚合物溶解于与水互溶的生物相容性有机溶剂，制成可注射的溶胶，当该溶胶被注射到体内时，有机溶剂与体液发生交换，聚合物原位沉淀形成药物贮库。该剂型可解决许多溶解度小，不稳定药物制成缓释制剂的问题。目前，制约该药物缓释系统的难题在于：一方面，有机溶剂的应用可带来潜在的注射部位副反应，需在保证制剂可注射流动性的前提下，尽量降低溶剂的用量；另一方面，该给药系统突释较大，为了抑制药物突释，通常要降低载药量，或者增加聚合物/有机溶剂的比例，从而降低了注射流动性，同时增加了聚合物在患者体内消除的负担。由此，如何在突释控制和提高载药量之间取得平衡，同时降低有机溶剂的用量，将大大提高该给药系统的临床应用性。尽管已有文献报道了一种利培酮缓释凝胶注射剂及其制备方法（公开专利号CN200910053425.8），其载药量为50%时，15d的释放达80%，其载药量为9.3%-22.5%时，体内实验结果显示一周内Cmax/Cmin≈14。因而，如何解决载药量与突释之间的平衡，有效降低有机溶剂和聚合物的用量，仍是本领域尚待解决的一个关键难题。

发明内容

本发明提供一种帕潘立酮及帕潘立酮衍生物的注射用缓释凝胶剂，能够将药物使用频率从一天一次或多次降低至一周、二周甚至一个月一次，从而极大地减轻广大患者的痛苦，提高其生活质量。

本发明进一步提供了帕潘立酮及帕潘立酮衍生物缓释凝胶剂的制备方法，适用于工业化生产。

本发明的帕潘立酮及帕潘立酮衍生物的注射用缓释凝胶剂，其特征在于：

该缓释凝胶剂由帕潘立酮（Ⅰ）或如下通式（Ⅱ）所示的帕潘立酮衍生物，以及聚丙交酯-乙交酯，二甲基亚砜组成， 

（Ⅰ）

 

（Ⅱ）

     其中，手性中心(*)可以是R或S或RS(外消旋混合物)，R为含1至20个C原子的脂肪烷氧基或含6至20个C原子的芳香基或芳香烷氧基；R优选：异丁氧基，正戊氧基，苯氧基，苯基。

所述的帕潘立酮及帕潘立酮衍生物的注射用缓释凝胶剂，其特征在于是由以下原料按质量份数比制成的：

帕潘立酮或帕潘立酮衍生物1～20，聚丙交酯-乙交酯3～5，二甲基亚砜9～20。

所述的帕潘立酮及帕潘立酮衍生物的注射用缓释凝胶剂，其特征在于：聚丙交酯-乙交酯的分子量在20,000-150,000道尔顿之间。

所述的帕潘立酮及帕潘立酮衍生物的注射用缓释凝胶剂，其特征在于：聚丙交酯-乙交酯中丙交酯和乙交酯聚合比例在（95~5）：（5~95），优选（40~75）：（60~25）。

所述帕潘立酮及帕潘立酮衍生物的注射用缓释凝胶剂的生产方法，其特征在于：

将二甲基亚砜加入聚丙交酯-乙交酯中溶解，再将帕潘立酮或帕潘立酮衍生物溶解或分散于此连续相中，制得。

所述帕潘立酮及帕潘立酮衍生物的注射用缓释凝胶剂的生产方法，其特征在于：

将帕潘立酮或帕潘立酮衍生物溶解或分散于二甲基亚砜中，再加入聚丙交酯-乙交酯，涡旋使充分混匀，制得。

所述帕潘立酮及帕潘立酮衍生物的注射用缓释凝胶剂的生产方法，其特征在于：

是将帕潘立酮或帕潘立酮衍生物和聚丙交酯-乙交酯混匀后，加入到二甲基亚砜涡旋使充分混匀，制得。

本发明的其他内容和优点通过以下详细叙述可以进一步明确。

本发明所述的帕潘立酮及帕潘立酮衍生物缓释凝胶，从保持缓释效果、生物降解性和抑制突施能力看，聚丙交酯-乙交酯的质量份数当在3～5。用量过少，会影响缓释效果，引起突释；用量过多，将延长体内消除周期，增加患者负担。

本发明的缓释凝胶中，只要能够实现缓释的目的，活性药物的含量没有特别限制，但是从保证足够长时间的有效血药浓度的缓释效果和保证缓释效果的平衡角度来说，优选活性药物质量份数为1～20。如果药物含量过低，要保持合适的药物血液浓度，必须增加凝胶的注射量，给患者带来痛苦；反之，药物含量过高，则有可能引起突释，带来副作用。

本发明的缓释凝胶中，可加速上述药用高分子辅料原位沉淀的生物相容性有机溶剂的用量只要保证可降解药用辅料能够完全溶解，以及凝胶制剂的注射流动性，就没有限制，介于有机溶剂用于人体的安全性，及改善注射部位的不适，应尽量减少有机溶剂用量，优选比例为9～20。

可加速上述药用高分子辅料原位沉淀的有机溶剂应具备生物相容性，并与水可混溶，对聚丙交酯-乙交酯具有良好的溶解性，具体说例如二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮等以及由它们所组成的混合溶剂等。优先的，可加速上述药用高分子辅料原位沉淀的生物相容性有机溶剂选自二甲基亚砜。

本发明所述的治疗精神疾病的方法是采用上述本发明的帕潘立酮及帕潘立酮衍生物缓释凝胶注射剂给予需要上述治疗的患者来进行的。给药方式只要是可以使用注射剂的，可以不拘使用。例如肌肉注射、皮下注射、皮内注射等。从给药方便角度来说，优选肌肉注射给药及皮下注射给药。

本发明缓释凝胶的作用机理是当其注射入体内以后，凝胶中的水溶性有机溶剂与注射部位体液发生交换，凝胶中水不溶性高分子辅料随即沉淀，形成药物贮库，因为可生物降解树脂如聚丙交酯-乙交酯可以被机体逐步降解为水和二氧化碳，凝胶中所包含的药物被逐步释放出来，随血液循环逐步扩散，由此实现缓释和长效。

本发明缓释凝胶经比格犬药动学考察，经皮下注射后，可持续释放4周，并维持1周的有效治疗浓度，1周内Cmax/Cmin小于3，经体内外相关性模型考察，本发明缓释凝胶可达到50%载药量，1天突释10%以下，载药量可提高至50%。药效学研究结果显示，本发明缓释凝胶经小鼠皮下单次给药后，对MK801诱导的小鼠精神分裂模型可产生一个月以上的有效抑制，抑制作用具有统计学意义。

采用本发明的帕潘立酮及帕潘立酮衍生物的缓释凝胶，可以实现以较低成本和较低剂量达到治疗目的，减小毒副作用，因此有望极大地改善精神疾病患者的生活质量，同时减少每日按时定量给药所需花费的人力物力。

本发明的积极效果在于：采用可协同抑制药物突释的可生物降解药用高分子辅料和可加速上述药用高分子辅料原位沉淀的生物相容性有机溶剂作为帕潘立酮及帕潘立酮衍生物的载药体系，制成注射用缓释凝胶制剂，可将1天内药物突释控制在5%-15%，降低了有机溶剂用量，改善了注射部位不适等副反应，降低了聚合物用量，减小了人体消除负担，同时降低了工业生产成本，注射一次可以维持一月或更长时间， Cmax/Cmin处于稳态水平，药效学研究显示，可持续一个月以上显著抑制作用。工艺简单，造价低，对于精神病患者无疑是一个极好的福音。

附图说明

图1是实施例1所得的缓释凝胶在比格犬体内的平均药时曲线；

图2是实施例2所得的缓释凝胶在比格犬体内的平均药时曲线；

图3是实施例3所得的缓释凝胶在比格犬体内的平均药时曲线；

图4是实施例4所得的缓释凝胶在PH7.4的模拟释放液中的累积释放率的折线图；

图5是实施例5所得的缓释凝胶在PH7.4的模拟释放液中的累积释放率的折线图；

图6是实施例6所得的缓释凝胶在PH7.4的模拟释放液中的累积释放率的折线图；

图7是实施例7所得的缓释凝胶在PH7.4的模拟释放液中的累积释放率的折线图；

图8是实施例4和8所得的缓释凝胶在PH7.4的模拟释放液中的首日累积释放折线图；

图9是实施例9所得的缓释凝胶在PH7.4的模拟释放液中的累积释放率的折线图；

图10是实施例10所得的缓释凝胶在PH7.4的模拟释放液中的累积释放率的折线图；

图11是实施例11所得的缓释凝胶在PH7.4的模拟释放液中的累积释放率的折线图；

图12是实施例12所得的缓释凝胶在PH7.4的模拟释放液中的累积释放率的折线图。

具体实施方式

以下将通过实施例来进一步说明本发明所述的帕潘立酮及帕潘立酮衍生物缓释凝胶的制备方法和缓释效果，但以下实施例不对本发明构成任何限制。

以下实施例中缓释凝胶的体外释放的含药浓度采用高效液相色谱法（HPLC）测定，方法按照文献方法，例如可以按照如现代应用药学杂志，1993，10（1），51-52；中国医药工业杂志，1999，30（8），363-365等所公开者。血药浓度测定采用LC-MS法，例如可以按照药物分析杂志，2005，25(7)，795-798所公开。

实施例1

将0.4g的聚丙交酯-乙交酯（丙交酯:乙交酯=75:25，分子量105,000）溶于2.0ml二甲基亚砜中，在涡旋振荡条件下溶解。加入帕潘立酮0.1g，使均匀分散，制备得载药量20%的缓释凝胶。

将本缓释凝胶对比格犬进行体内释放试验。按帕潘立酮0.37 mg/kg给药，用1ml一次性注射器于皮下注射，在1到30日内取血，HPLC-MS-MS检测，药时曲线见附图1，结果证明本发明缓释凝胶可在体内持续释放至少1周以上。

实施例2

将0.4g的聚丙交酯-乙交酯（丙交酯:乙交酯=50:50，分子量44,000）溶于1.6ml二甲基亚砜中，在涡旋振荡条件下溶解。加入帕潘立酮0.17g，使均匀分散，制备得载药量约为30%的缓释凝胶。

将本缓释凝胶对比格犬进行体内释放试验。按帕潘立酮0.37 mg/kg给药，用1ml一次性注射器于皮下注射，在1到30日内取血，HPLC-MS-MS检测，药时曲线见附图2，结果证明本发明缓释凝胶可在体内持续释放至少2周以上。

实施例3

将0.4g的聚丙交酯-乙交酯（丙交酯:乙交酯=50:50，分子量113,000）溶于1.6ml二甲基亚砜中，在涡旋振荡条件下溶解。加入帕潘立酮0.4g，使均匀分散，制备得载药量约为30%的缓释凝胶。

将本缓释凝胶对比格犬进行体内释放试验。按帕潘立酮0.37 mg/kg给药，用1ml一次性注射器于皮下注射，在1到30日内取血，HPLC-MS-MS检测，药时曲线见附图3，结果证明本发明缓释凝胶可在体内持续释放至少1个月以上。

实施例4 

称取帕潘立酮0.10g，使均匀分散于1.6ml二甲基亚砜中，将0.4g的聚丙交酯-乙交酯（丙交酯:乙交酯=50:50，分子量113,000）溶于此混悬液，涡旋振荡使高分子完全溶解，制备得载药量约为20%的缓释凝胶。

实施例5

将帕潘立酮0.17g，与0.4g的聚丙交酯-乙交酯（丙交酯:乙交酯=50:50，分子量113,000）混合均匀，加入1.6ml二甲基亚砜，涡旋振荡使高分子完全溶解，制备得载药量约为30%的缓释凝胶。

实施例6 

将0.4g的聚丙交酯-乙交酯（丙交酯:乙交酯=50:50，分子量113,000）溶于1.6ml二甲基亚砜中，在涡旋振荡条件下溶解。加入帕潘立酮0.27g，使均匀分散，制备得载药量约为40%的缓释凝胶。

实施例7

将0.4g的聚丙交酯-乙交酯（丙交酯:乙交酯=50:50，分子量113,000）溶于1.6ml二甲基亚砜中，在涡旋振荡条件下溶解。加入帕潘立酮0.40g，使均匀分散，制备得载药量约为50%的缓释凝胶。

实施例8

将0.4g的聚丙交酯-乙交酯（丙交酯:乙交酯=50:50，分子量113,000）溶于1.6ml N-甲基吡咯烷酮中，在涡旋振荡条件下溶解。加入帕潘立酮0.1g，使均匀分散，制备得载药量约为20%的缓释凝胶。

实施例9

将0.4g的聚丙交酯-乙交酯（丙交酯:乙交酯=50:50，分子量39,000）溶于1.6ml 二甲基亚砜中，在涡旋振荡条件下溶解。加入3-{2-[4-(6-氟-1,2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6,7,8,9-四氢-吡啶并[1,2-α] 嘧啶-9-基异丁氧基甲酸酯0.1g ， 使均匀分散，制备得载药量约为20%的缓释凝胶。

实施例10

将0.4g的聚丙交酯-乙交酯（丙交酯:乙交酯=50:50，分子量113,000）溶于1.6ml 二甲基亚砜中，在涡旋振荡条件下溶解。加入3-{2-[4-(6-氟-1,2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6,7,8,9-四氢-吡啶并[1,2-α] 嘧啶-9-基异丁氧基甲酸酯0.1g ， 使均匀分散，制备得载药量约为20%的缓释凝胶。

实施例11

将0.4g的聚丙交酯-乙交酯（丙交酯:乙交酯=75:25，分子量105,000）溶于1.6ml 二甲基亚砜中，在涡旋振荡条件下溶解。加入3-{2-[4-(6-氟-1,2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6,7,8,9-四氢-吡啶并[1,2-α] 嘧啶-9-基正戊氧基甲酸酯0.1g ， 使均匀分散，制备得载药量约为20%的缓释凝胶。

实施例12

将0.4g的聚丙交酯-乙交酯（丙交酯:乙交酯=75:25，分子量105,000）溶于2.0ml 二甲基亚砜中，在涡旋振荡条件下溶解。加入3-{2-[4-(6-氟-1,2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6,7,8,9-四氢-吡啶并[1,2-α] 嘧啶-9-基正戊氧基甲酸酯0.27g ， 使均匀分散，制备得载药量约为40%的缓释凝胶。

实施例13

将0.4g的聚丙交酯-乙交酯（丙交酯:乙交酯=75:25，分子量105,000）溶于2.0ml 二甲基亚砜中，在涡旋振荡条件下溶解。加入3-{2-[4-(6-氟-1,2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6,7,8,9-四氢-吡啶并[1,2-α] 嘧啶-9-基苯氧基甲酸酯0.1g ， 使均匀分散，制备得载药量约为20%的缓释凝胶。

实施例14

将0.4g的聚丙交酯-乙交酯（丙交酯:乙交酯=75:25，分子量105,000）溶于2.0ml 二甲基亚砜中，在涡旋振荡条件下溶解。加入3-{2-[4-(6-氟-1,2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6,7,8,9-四氢-吡啶并[1,2-α] 嘧啶-9-基苯氧基甲酸酯0.4g ， 使均匀分散，制备得载药量约为50%的缓释凝胶。

实施例15

将0.4g的聚丙交酯-乙交酯（丙交酯:乙交酯=75:25，分子量105,000）溶于2.0ml 二甲基亚砜中，在涡旋振荡条件下溶解。加入3-{2-[4-(6-氟-1,2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6,7,8,9-四氢-吡啶并[1,2-α] 嘧啶-9-基苯甲酸酯0.1g ， 使均匀分散，制备得载药量约为20%的缓释凝胶。

实施例16

将0.4g的聚丙交酯-乙交酯（丙交酯:乙交酯=75:25，分子量105,000）溶于2.0ml 二甲基亚砜中，在涡旋振荡条件下溶解。加入3-{2-[4-(6-氟-1,2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6,7,8,9-四氢-吡啶并[1,2-α] 嘧啶-9-基苯甲酸酯0.4g ， 使均匀分散，制备得载药量约为50%的缓释凝胶。

试验例

帕潘立酮缓释凝胶的体内药代实验，采用实施例1-3的凝胶，实验动物为比格犬。

帕潘立酮及帕潘立酮衍生物的缓释凝胶的体外释放试验，采用实施例4-12的凝胶，依据实施例1-3的实验结果建立体内外相关性体外评价标准，模拟体内条件进行释放试验。

根据本发明采用一定pH值（pH7.4）的缓冲溶液（磷酸钠缓冲溶液），药物释放行为与体内类似，因此虽然其环境与人体内环境不完全相同，但是大致认为可以表现体内的释放模式。

实验仪器：恒温振荡器、离心机。

实验条件：温度：37±0.5℃，转速：100rpm。

实验方法：精密称取含药约1㎎的缓释凝胶，置于容积为50 ml的具盖塑料离心管底部，加35 ml释放介质（pH=7.4磷酸钠缓冲溶液）置于恒温振荡器中，保持一定的温度和转速，按时取样。

取样方法：离心管在3000 rpm条件下离心5min，精确吸取20 ml溶液，同时向离心管中再补加20ml的释放介质，取出液用HPLC检测。

1天内取样时间点（小时）：0、1、3、6、8、12，其中第0小时是指给药当天的给药前的药物浓度。

1天后取样时间点（天）：1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、44、48、52、56。

实施例1-3的缓释凝胶比格犬体内平均药时曲线见附图1-3。

实施例4-7的缓释凝胶在pH7.4的条件下体外释放效果图分别见附图4-7。

实施例4和8的缓释凝胶在pH7.4的条件下首日释放效果图见附图8。

实施例9-12的缓释凝胶在pH7.4的条件下体外释放效果图分别见附图9-12。