化合物2-环丙基-1-(2-氟苯基)-2-羰乙基对甲苯磺酸酯的合成方法

摘要

本发明公开了一种合成药物普拉格雷中间体——化合物2-环丙基-1-（2-氟苯基）-2-羰乙基对甲苯磺酸酯的合成方法，属于化学合成技术领域。该方法以邻氟苯甲醛为初始原料，先与氯仿、氢氧化钠反应得到邻氟扁桃酸，再经酯化、甲氧基甲基氯保护后水解得到2-（2-氟苯基）-2-（甲氧甲氧基）乙酸，然后经酰胺化、格式反应、脱保护后得到关键中间体1-环丙基-2-（2-氟苯基）-2-羟基乙酮，最后与对甲苯磺酰氯反应，得到目标产物。本发明的原料易得，成本较低，产率高；反应周期短，效率较高；污染排放轻，对环境友好。

说明书

技术领域

本发明属于化学合成领域，涉及一种合成药物普拉格雷的中间体制备方法，尤其涉及一种化合物2-环丙基-1-（2-氟苯基）-2-羰乙基对甲苯磺酸酯的合成方法。

背景技术

　普拉格雷化学名为2-乙酰氧基-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4, 5, 6,7-四氢噻吩并[3, 2-c]吡啶,是由日本Sankyo公司和美国Eli Lilly公司共同开发的口服抗血小板药物,并于2009年7月10日被美国食品药品管理局(FDA)批准上市。此药主要用于接受血管成形术治疗的患者,以降低术后血栓形成导致心脏病发作的风险；还用于抗血小板的治疗,可以大大降低急性冠状动脉综合征患者心肌梗死的发生率。

普拉格雷的化学结构式：

目前，合成普拉格雷的中间体主要有五种，其结构式如下：

其合成方法目前有以下六种方法：

方法一：日本专利WO2008108291A1和欧洲专利EP 0542411A2公开了一种普拉格雷中间体的合成方法，其合成线路如下：

该方法是以邻氟苄溴为起始原料，将其与环丙腈发生格式反应得到环丙酮化合物，再在羰基上的邻位引入一个卤原子。

方法二：专利WO2011042918A2公开了一种普拉格雷中间体的合成方法，其合成线路如下: 

该方法是采用2-(2-氟苯基)乙酸为原料，经酰胺化，格式反应后得到环丙基-2-氟苄基酮，在和溴化试剂反应转化为1-环丙基羰基-2-氟苄基卤素。

上述两种方法的缺陷在于羰基邻位上的卤代反应的选择性较差，产率较低。

方法三：捷克斯洛伐克Zentiva制药公司（公开号：WO2009006859A2）和美国专利US 20100228033A1公开了一种普拉格雷中间体的合成方法，其合成线路如下：

该方法是以邻氟苯甲醛为初始原料，用三甲基腈基硅对其进行加成，然后与环丙基的格式试剂进行反应，接着用甲磺酰氯将其转化成甲磺酸酯。

方法四：

中国专利CN101402593A、 CN101402642A、 CN101402643A公开了一种普拉格雷中间体的合成方法，其合成线路如下：

 

该方法是以环丙基-2-氟苄基酮为初始原料，和醋酸异丙烯酯反应后氧化，接着用甲磺酰基将其转化成甲磺酸酯。该方法的原料价格比较贵，对环境污染比较大，劳动防护比较大，而且产率不高，因此该方法不适合工业化生产。

方法五：专利WO2011023027A1公开了一种普拉格雷中间体的合成方法，其合成线路如下

 

该方法是采用二氯海因为卤化试剂，醋酸味溶酶，将邻氟苄基环丙基酮转化为1-环丙基羰基-2-氟苄基卤素。

方法六：CN101735241A公开了一种普拉格雷中间体的合成方法：

该方法的原料价格比较贵而且毒性比较大，对环境污染比较大，劳动防护比较大，而且产率不高，因此该方法不适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术存在的问题，提供一种合成化合物2-环丙基-1-（2-氟苯基）-2-羰乙基对甲苯磺酸酯的新方法。

本发明合成化合物2-环丙基-1-（2-氟苯基）-2-羰乙基对甲苯磺酸酯的方法，以邻氟苯甲醛为初始原料，先与氯仿、氢氧化钠反应得到邻氟扁桃酸，再经酯化、甲氧基甲基氯保护后水解得到2-（2-氟苯基）-2-（甲氧甲氧基）乙酸，然后经酰胺化、格式反应、脱保护后得到关键中间体1-环丙基-2-（2-氟苯基）-2-羟基乙酮，最后与对甲苯磺酰氯反应，得到目标产物。其具体工艺步骤如下：

（1）邻氟扁桃酸的合成

在相转移催化剂的作用下，邻氟苯甲醛、氯仿、碱以1: 2: 6~1: 4: 14的摩尔比，于40~80℃下反应48~60h，冷却至室温，分出下层氯仿；水相用1~3mol/L盐酸溶液调节pH=1~2，用乙酸乙酯萃取，柱层析分离，得到邻氟扁桃酸。

所述相转移催化剂为三甲基苄基氯化铵、三乙基苄基氯化铵、四乙基氯化铵、四乙基溴化铵或四丁基溴化铵。其中优先选择四丁基溴化铵。相转移催化剂的用量为邻氟苯甲醛摩尔量的0.06~0.1倍。

所述碱为质量浓度40~50%的氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液。

反应式如下：

（2）邻氟扁桃酸甲酯的合成

以甲醇为溶剂，在浓硫酸的作用下， 于70~80℃下回流3~5h，反应完全后，冷却至室温，在搅拌下加入饱和碳酸钠水溶液至无气体产生；蒸干溶剂，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩，得到邻氟扁桃酸甲酯。

浓硫酸的用量为邻氟扁桃酸摩尔量的0.05~0.1倍。

反应式如下：

（3） 2-（2-氟苯基）-2-（甲氧甲氧基）乙酸甲酯的合成

在氮气保护下，以二氯甲烷为溶剂，在氢化钠的作用下，邻氟扁桃酸甲酯与甲氧基甲基氯以1: 3~1: 5的摩尔比，于70~80℃下回流18~20h；反应结束后，用饱和氯化铵淬灭，再依次用饱和碳酸氢钠、水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析分离，得2-（2-氟苯基）-2-（甲氧甲氧基）乙酸甲酯。

氢化钠的用量为邻氟扁桃酸甲酯摩尔量的1~1.2倍。

反应式如下：

（4）2-（2-氟苯基）-2-（甲氧甲氧基）乙酸的合成

以甲醇与水的混合溶液为溶剂（甲醇与水的体积比为1: 0.8~1: 1.0）， 2-（2-氟苯基）-2-（甲氧甲氧基）乙酸甲酯与碱以1:2~1:2.5的摩尔比，室温反应3-5h，反应结束后蒸干溶剂；用1~3mol/L 的盐酸将水相调节到pH=1~2；乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩，得到2-（2-氟苯基）-2-（甲氧甲氧基）乙酸。

反应式如下：

（5） 2-（2-氟苯基）-N-甲氧基-2-（甲氧甲氧基）-N-甲基乙酰胺的合成：

以甲苯为溶剂，在氮气保护下，2-（2-氟苯基）-2-（甲氧甲氧基）乙酸与酰化试剂以1:0.5~1：1的摩尔比，于60~80℃下反应1~2h；反应完后冷却至室温，加饱和NaHCO₃水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析分离，得2-（2-氟苯基）-N-甲氧基-2-（甲氧甲氧基）-N-甲基乙酰胺。

所用的酰胺化试剂为P(NMeOMe)₃。

反应式如下：

（6）1-环丙基-2-（2-氟苯基）-2-（甲氧甲氧基）乙酮的合成

以四氢呋喃为溶剂，氮气保护下，以 1，2-二溴乙烷为引发剂，2-（2-氟苯基）-N-甲氧基-2-（甲氧甲氧基）-N-甲基乙酰胺与格氏试剂以1:1~1:3的摩尔比，在室温下反应3~5h；反应完后，加饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析分离，得1-环丙基-2-（2-氟苯基）-2-（甲氧甲氧基）乙酮。

引发剂1，2-二溴乙烷的用量为2-（2-氟苯基）-N-甲氧基-2-（甲氧甲氧基）-N-甲基乙酰胺0.01~0.03倍。

反应式如下：

（7） 1-环丙基-2-（2-氟苯基）-2-羟基乙酮的合成

以甲醇为溶剂，1-环丙基-2-（2-氟苯基）-2-（甲氧甲氧基）乙酮与浓盐酸以1:0.03~1:0.05的摩尔比，于50~60℃反应3~5h；反应结束后，调节pH值至中性，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析分离，得到1-环丙基-2-（2-氟苯基）-2-羟基乙酮。

反应式如下：

 

（8）2-环丙基-1-（2-氟苯基）-2-羰乙基对甲苯磺酸酯

以二氯甲烷为溶剂，氮气保护下，1-环丙基-2-（2-氟苯基）-2-羟基乙酮、三乙胺、对甲苯磺酰氯以1:1:1~1:1.2:1.2的摩尔比，于0~5℃反应5~6h；用盐酸调节pH值至中性，分离出的有机相，依次用水、饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析分离，得到目标产物2-环丙基-1-（2-氟苯基）-2-羰乙基对甲苯磺酸酯。

三乙胺的用量为-环丙基-2-（2-氟苯基）-2-羟基乙酮摩尔量的1.0~1.2倍。

反应式如下：

 

本发明合成的产物酸酯，经核磁谱图、氢谱检测表明，成功合成了化合物2-环丙基-1-（2-氟苯基）-2-羰乙基对甲苯磺纯品。

本发明相对现有技术具有以下优点：

1、本发明采用廉价易得的原料，低成本、高收率合成了2-环丙基-1-（2-氟苯基）-2-羰乙基对甲苯磺酸酯。

2、反应周期短，效率较高。

3、采用的原料毒性较小，对环境友好。

具体实施方式

下面通过具体实验例对本发明合成2-环丙基-1-（2-氟苯基）-2-羰乙基对甲苯磺酸酯的方法作详细的说明。

（1）邻氟扁桃酸的合成

精确称量邻氟苯甲醛（0.01mol，1.24g），四丁基溴化铵 (0.0006mol, 0.19g ) 放入装有20mL氯仿(既是溶剂，也是反应物)和温度计的三颈烧瓶中,混匀,在60℃下搅拌15min。然后由滴液漏斗逐滴加入5.6g（质量浓度 40%）氢氧化钠的水溶液进行反应,并不断搅拌。加毕,维持温度为60℃继续反应60小时。等反应结束后，加入100mL水稀释并将反应液冷却至室温，分出下层氯仿。水相用3mol/L盐酸溶液调节pH到1，用乙酸乙酯萃取（3×20 mL），合并有机相并减压浓缩。得到黄色油状邻氟扁桃酸粗品。柱层析（硅胶，200-300；石油醚：乙酸乙酯= 1：1）分离得到纯品1.2g. 熔点115-117℃，产率：70%。

¹HNMR (CD₃OD, 400 MHz)，δ (ppm): 7.48-7.44 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 7.11-7.07 (m, 1H), 5.39 (s, 1H)。

¹³CNMR (CD₃OD, 100 MHz), δ (ppm): 175.51, 161.77 (d, J_CF = 246.7 Hz), 131.21 (d, J_CF = 8.4 Hz), 129.93 (d, J_CF = 3.5 Hz), 128.34 (d, J_CF = 14.4Hz), 125.44 (d, J_CF = 3.5 Hz), 116.41 (d, J_CF =22.0 Hz), 67.89。

（2）邻氟扁桃酸甲酯的制备

在100mL圆底烧瓶中，加入邻氟扁桃酸（1.7g，0.1mol），20mL甲醇，1mL 浓硫酸，然后到70℃，回流3h。等反应结束后，冷却至室温，在搅拌下加入饱和碳酸钠溶液至无气体产生。蒸干溶剂，水层用乙酸乙酯萃取（3×20 mL），合并有机相并用无水硫酸镁干燥，浓缩得到产物1.82 g，熔点46~47℃，产率：98%。

¹HNMR (CDCl₃, 400 MHz)，δ (ppm): 7.40-7.36 (m, 1H), 7.33-7.26 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 7.08-7.03 (m, 1H), 5.41 (d, J=5.4 Hz), 3.76 (s, 1H), 3.74 (s, 3H)。

¹³CNMR (CDCl₃, 100 MHz), δ (ppm): 173.42, 160.15 (d, J_CF = 248.3 Hz), 130.07 (d, J_CF = 8.2 Hz), 128.50 (d, J_CF = 3.5 Hz), 125.58 (d, J_CF = 13.7 Hz), 124.17 (d, J_CF = 3.5 Hz), 115.45 (d, J_CF =21.4 Hz), 67.17 (d, J_CF = 3.5 Hz), 52.84。

 （3） 2-（2-氟苯基）-2-（甲氧甲氧基）乙酸甲酯的合成

在100mL圆底烧瓶中，加入邻氟扁桃酸甲酯 (0.85g ,0.005mol), NaH (0.006mol ,0.15g)和甲氧基甲基氯 (0.006mol ,0.39g)，在氮气保护下，加热到70℃回流18h。TLC检测待反应结束后，用饱和氯化铵淬灭，用饱和碳酸氢钠，水，饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，浓缩得粗品。柱层析（硅胶，200-300；石油醚:乙酸乙酯= 5:1）分离得到纯品0.95g。产率：83%。

¹HNMR (CDCl₃, 400 MHz)，δ (ppm): 7.49-7.46 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.74 (d, J=47.2 Hz, 2H), 3.74-3.73 (m, 3H), 3.39-3.37 (m, 3H)。

¹³CNMR (CDCl₃, 100 MHz), δ (ppm): 170.63, 160.35 (d, J_CF = 248.6 Hz), 130.42 (d, J_CF = 8.2 Hz), 128.96 (d, J_CF = 3.2 Hz), 124.36 (d, J_CF = 3.5 Hz), 123.68 (d, J_CF = 14.3 Hz), 115.56 (d, J_CF =21.6 Hz), 95.18, 69.90 (d, J_CF =  3.0Hz), 55.90, 52.39。

（4）  2-（2-氟苯基）-2-（甲氧甲氧基）乙酸的合成

在100mL圆底烧瓶中，将2-（2-氟苯基）-2-（甲氧甲氧基）乙酸甲酯(1.2g ,0.005mol)溶于40mL甲醇中，在冰盐浴下加入KOH (0.73g ,0.013mol) 水（40mL）溶液。自然升至室温搅拌3小时，反应结束后蒸干溶剂，用1mol/L 的盐酸水溶液将水相调节到pH=2，用乙酸乙酯萃取（3×20 mL），合并有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩得到粗产物1g。产率：93%。

¹HNMR (CDCl₃, 400 MHz)，δ (ppm): 7.48-7.44 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.73 (d, J=40.6 Hz, 2H), 3.39-3.38 (m, 3H)。

¹³CNMR (CDCl₃, 100 MHz), δ (ppm): 174.91, 160.51 (d, J_CF = 249.1 Hz), 130.82 (d, J_CF = 8.2 Hz), 129.22 (d, J_CF = 3.1 Hz), 124.46 (d, J_CF = 3.6 Hz), 123.10 (d, J_CF = 14.3 Hz), 115.76 (d, J_CF =21.4 Hz), 95.19, 70.13 (d, J_CF =  2.7 Hz), 56.08。

(5) 2-（2-氟苯基）-N-甲氧基-2-（甲氧甲氧基）-N-甲基乙酰胺的合成：

在50mL三颈瓶中，P(NMeOMe)₃（3mmol，0.64g）溶于10ml甲苯中，加2-（2-氟苯基）-2-（甲氧甲氧基）乙酸（3mmol, 0.65g），在氮气保护下，混合物于80℃下加热1h，经TLC检测，原料反应完后，冷却至室温，加饱和NaHCO₃水溶液淬灭反应。用乙醚萃取，无水硫酸镁干燥。柱层析（硅胶，200-300；石油醚:乙酸乙酯= 2:1）得化合物0.75g， 产率：92%。

¹HNMR (CDCl₃, 400 MHz)，δ (ppm): 7.55-7.51 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.74 (d, J=36.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.17 (s, 3H)。

¹³CNMR (CDCl₃, 100 MHz), δ (ppm): 173.63, 160.30 (d, J_CF = 246.9 Hz), 130.28 (d, J_CF = 8.4 Hz), 129.49 (d, J_CF = 3.0 Hz), 124.53 (d, J_CF = 3.1 Hz), 124.09 (d, J_CF = 14.5 Hz), 115.32 (d, J_CF =21.1 Hz), 95.18, 67.26 (d, J_CF =  2.3 Hz), 60.97 (d, J_CF = 3.8 Hz), 55.85 (d, J_CF = 3.1 Hz), 32.43。

（6） 1-环丙基-2-（2-氟苯基）-2-（甲氧甲氧基）乙酮的合成

在装有回流冷凝管、滴液漏斗的100mL三颈瓶中加入镁屑(0.0066mol, 0.16g)，氮气保护下再加入10mL THF溶液，滴0.1mL BrCH₂CH₂Br引发反应， 缓慢滴加溴代环丙烷 (0.0022mol , 0.8g) 的THF 溶液（10mL），待镁屑完全消失，溶液呈灰白色，再缓慢滴加2-（2-氟苯基）-N-甲氧基-2-（甲氧甲氧基）-N-甲基乙酰胺 (0.0022mol, 0.6g) 的THF 溶液（20mL）.经TLC 检测，原料反应完后，用饱和氯化铵淬灭，分离出有机层，无水硫酸镁干燥，浓缩得粗品。柱层析（硅胶，200-300；石油醚:乙酸乙酯= 6:1）分离得到纯品0.5g ，产率：91%。

¹HNMR (CDCl₃, 400 MHz)，δ (ppm): 7.42-7.32 (m, 2H), 7.19-7.08 (m, 2H), 5.63 (s, 1H), 4.72 (d, J=28.6 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.21-2.07 (m, 1H), 1.13-1.00 (m, 2H), 0.96-0.79 (m, 2H)。

¹³CNMR (CDCl₃, 100 MHz), δ (ppm): 206.47, 160.74 (d, J_CF = 246.2 Hz), 130.40 (d, J_CF = 7.6 Hz), 129.58 (d, J_CF = 3.8 Hz), 124.09 (d, J_CF = 14.5 Hz), 123.73 (d, J_CF = 3.1 Hz), 115.70 (d, J_CF =21.3 Hz), 95.14, 55.94, 17.63, 11.74 (d, J_CF = 6.1 Hz)。

（7） 1-环丙基-2-（2-氟苯基）-2-羟基乙酮的合成

在100mL圆底烧瓶中，将1-环丙基-2-（2-氟苯基）-2-（甲氧甲氧基）乙酮(0.48g ,0.002mol)溶于20mL 甲醇中，在室温下加入浓盐酸0.1mL。50℃ 下搅拌5小时。经TLC 检测，反应结束后加饱和NaHCO₃水溶液调节PH值至中性，再用乙酸乙酯萃取（3×20 ml），合并有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩得到粗产物。柱层析（硅胶，200-300；石油醚:乙酸乙酯= 10:1）分离得到纯品0.35g，产率：90%。

¹HNMR (CDCl₃, 400 MHz)，δ (ppm): 7.37-7.26 (m, 2H), 7.19-7.09 (m, 2H), 5.59 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.36 (d, J=4.3 Hz, 1H), 1.90-1.88 (m, 1H), 1.19-1.16 (m, 1H), 1.09-0.97 (m, 2H), 0.88-0.82 (m, 1H)。

¹³CNMR (CDCl₃, 100 MHz), δ (ppm): 208.84, 160.63 (d, J_CF = 246.8 Hz), 130.27 (d, J_CF = 7.4 Hz), 129.13 (d, J_CF = 3.8 Hz), 125.51 (d, J_CF = 3.1 Hz), 124.72 (d, J_CF = 14.2 Hz), 115.79 (d, J_CF =10.6 Hz), 73.59, (d, J_CF = 3.8 Hz), 17.19 (d, J_CF = 2.2 Hz), 12.42 (d, J_CF = 12.9 Hz)。

（8）2-环丙基-1-（2-氟苯基）-2-羰乙基对甲苯磺酸酯

氮气保护下，将1-环丙基-2-（2-氟苯基）-2-羟基乙酮 (0.001mol, 0.19g ) 在搅拌下溶解在50mL的二氯甲烷中，加入三乙胺(0.0012mol, 0.12g )。将上述溶液冷却到0℃后，缓慢滴加含有对甲苯磺酰氯(0.0012mol, 0.23g ) 的二氯甲烷溶液（10mL）,搅拌5小时后，用1mol/L盐酸调节pH值至中性，分离出的有机相，用水、饱和氯化钠洗涤后，无水硫酸镁干燥。最后浓缩得粗产物。柱层析（硅胶，200-300；石油醚:乙酸乙酯= 6:1）分离得到纯品0.32g。熔点：82~84℃，产率92%。

¹HNMR (CDCl₃, 400 MHz)，δ (ppm): 7.72 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 3H), 7.09-7.05 (m, 1H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.20-2.14 (m, 1H), 1.12-1.07 (m, 1H), 1.04-0.97 (m, 2H), 0.92-0.87 (m, 1H)。

¹³CNMR (CDCl₃, 100 MHz), δ (ppm): 202.34, 160.14 (d, J_CF = 248.4 Hz), 144.94, 133.41, 131.42 (d, J_CF = 8.4 Hz), 129.72 (d, J_CF = 3.1 Hz), 127.87 (d, J_CF = 15.2 Hz), 124.56 (d, J_CF = 3.1 Hz), 120.95 (d, J_CF =3.7 Hz),115.76 (d, J_CF =21.3 Hz), 79.15, 21.60, 17.58, 12.55 (d, J_CF = 15.2 Hz)。