一种铁催化炔基缩醛合成氯(溴)代烯基环化物的方法

摘要

本发明公开了一种氯代和溴代烯基环状化合物的合成方法。在三氯化铁或三溴化铁催化剂存在条件下，利用结构多样性的炔基缩醛与廉价易得的乙酰氯或乙酰溴反应，分别合成了五至七元环结构的氯代和溴代烯基碳环和氧(氮)-杂环化合物。该类化合物可以作为有机合成中间体使用。本发明涉及的合成反应原料易得、条件温和、操作简便、效率高。

说明书

技术领域

本发明涉及氯代和溴代烯基环状化合物的合成方法。

背景技术

有机氯化物和溴化物是重要的有机合成原料和中间体，它们被广泛应用于各种有机合成反应如取代反应和偶联反应(Suzuki反应、Stille反应及Sonogashira等反应)中。传统方法使用氯气或分子溴素对烃类进行卤化而得到卤代芳香化合物和各种卤代烃，或者使用三氯化磷、三氯氧磷、二氯亚砜、磺酰氯、三溴化磷、氢溴酸等试剂进行氯化或溴化得到卤代物。这些传统方法所使用的卤代试剂通常腐蚀性强，后处理过程复杂容易造成环境污染，并且不适合于一些结构复杂有机氯化物和溴化物的合成。

图示一、氯(溴)代烯基碳环及氧(氮)-杂环化合物1

如图示一所示氯(溴)代烯基碳环及氧(氮)-杂环化合物1是非常有用的有机合成中间体，通过它们可以合成碳环及杂环化合物。中国专利(CN1151392A)公开了一种卤代共轭双烯的合成方法，专利(WO2005/108331A1)和其对应的中国专利(CN1980874A)分别于2005年和2006年公开了一种利用金属脱卤剂脱除多卤代烃中的部分卤素来合成卤代烯烃的方法，中国专利(CN1053054A)公开了一种可作为杀虫和杀螨剂的多卤代烯烃的合成方法。专利(WO2002/076913)和其对应的2004年的中国专利(CN1531517A)公开了一种在钯催化剂存在下由炔烃和/或丙二烯衍生物与卤化氢反应制备卤代烯烃的方法。关于化合物1的催化合成方法，目前还没有专利报道。相关研究文献的报道主要为：氯(溴)代烯基环状化合物1可以通过含炔基、烯基、联烯基的化合物的化学计量卤代反应来合成，如使用化学计量的FeCl₃或FeBr₃与炔基缩醛发生环化反应生成氯(溴)代烯基环状化合物(Xu T.Y.；Yu，Z.K.；Wang，L.D.Org.Lett.2009，11，2113.)，三甲基碘硅烷(TMSI)与炔基缩醛反应生成碘代烯基碳环化合物(Takami，K.；Yorimitsu，H.；Shinokubo，H.；Matsubara，S.；Oshima，K.Synlett 2001，2，293.)，利用化学计量或过量的TiCl₄、InCl₃与TMSI分别和联烯基缩醛反应也能实现上述目的(Kang，S.-K.；Kim，Y.-M.；Ha，Y.-H.；Yu，C.-M.；Yang，H.；Lim，Y.Tetrahedron Lett.2002，43，9105.)。由甲叉环戊烷先与四氟乙烯在高温下加成然后在铂催化剂作用下分解可以得到二氟甲叉基环戊烷(US2879309)。炔基烯烃衍生物与金属试剂(Cl₂ZrCp₂/HgCl₂/Mg体系或Et₂Zn/ClTi(O-iPr)₃/EtMgBr体系)反应后再与I₂继续反应得到碘代烯基碳环化合物(Montchamp，J.-L.；Negishi，E.J.Am.Chem.Soc.1998，120，5345.)。这些报道方法皆使用化学计量或过量的金属卤化物试剂，导致浪费、后处理繁琐和严重环境污染问题。本发明使用廉价易得的三价铁盐催化炔基缩醛与乙酰氯(溴)反应合成氯(溴)代烯基环状化合物，催化剂无毒、稳定性好、便宜易得；使用廉价易得的乙酰氯(溴)作为卤化试剂，使后处理过程简单、无严重环境污染问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种原料易得、反应条件温和、操作简单方便的能合成结构多样性氯(溴)代烯基环状化合物的方法。

为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：

如反应式(1)和(2)所示，以炔基缩醛2为起始原料、乙酰氯(溴)4为卤素源，在铁催化剂存在条件下进行环化/卤化反应，反应结束后按常规分离方法进行产物分离纯化来获得结构多样性的氯(溴)代烯基环状化合物1。

具体描述本发明合成氯(溴)代烯基环状化合物1的方法为：

以炔基缩醛2为起始原料，乙酰氯4a为氯源，乙酰溴4b为溴源，反应溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯中的一种或两种以上混合物，炔基缩醛2的浓度为0.1-1.0摩尔/升，2与乙酰氯(溴)4的摩尔比为1∶1-1∶10；铁催化剂与2的摩尔比为0.005-0.5；反应温度为0-100℃；反应时间为0.5-24小时；反应结束后按常规分离方法进行产物分离，从而获得氯(溴)代烯基环状化合物1。

炔基缩醛2中的取代基R为C1-C4烷基，C2-C6烯基，苯乙炔基或芳基、或被氟、氯、溴、碘、硝基、碳原子数为1-4的烷基、碳原子数为1-4的烷氧基、碳原子数为1-4的烷硫基或碳原子数为1-4的酰基中一个至多个取代的取代芳基；取代基R″为乙基和甲基。

反应溶剂以二氯甲烷为最好；炔基缩醛2的浓度以0.1-0.2摩尔/升效果最好；按反应式(1)反应时炔基缩醛2与乙酰氯4a的摩尔比以1∶1.2最好；按反应式(2)反应时炔基缩醛2与乙酰溴4b的摩尔比以1∶2.2最好。

所使用的铁催化剂为三价铁盐FeCl₃，FeCl₃·6H₂O，FeBr₃，Fe(NO₃)₃·9H₂O和Fe(acac)₃中一种或多种；反应式(1)中使用的催化剂以FeCl₃·6H₂O效果最好，催化剂与炔基缩醛2的摩尔比以0.05为最好；反应式(2)中使用的催化剂以FeBr₃效果最好，催化剂与炔基缩醛2的摩尔比以0.05为最好。

反应温度一般在20-30℃进行效果最好；反应时间为0.5-24小时。

本发明具有以下优点：

1)使用了催化量的金属催化剂，并且催化剂为三价铁盐，催化剂易得且价格低廉、无毒、稳定性好、容易处理。

2)乙酰氯为卤源时，以较高的收率选择性的得到反式构型的产物；当以乙酰溴为卤源时，可以得到单溴代和双溴代的产物。

3)卤素源乙酰氯和乙酰溴廉价易得。

4)炔基缩醛2的结构具有多样性，能用来合成多种不同类型的氯(溴)代烯基环状化合物。

5)反应条件温和、步骤简单、合成反应效率高。

具体实施方式

通过下述实施例有助于进一步理解本发明，但本发明的内容并不限于此。

实施例1

在25mL Schlenk反应瓶中，依次加入FeCl₃(4mg，0.025mmol)、5mL二氯甲烷、2a(124mg，0.5mmol)和乙酰氯4a(47mg，0.6mmol)，在25℃氮气气氛下搅拌反应0.5h。反应结束后，进行硅胶柱层析分离纯化，洗脱液为石油醚(60～90℃)/乙醚(v/v，20∶1)，得到目标产物1aa(99mg，收率83％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。

实施例2

在25mL Schlenk反应瓶中，依次加入FeCl₃·6H₂O(13.5mg，0.05mmol)、5mL二氯乙烷、2b(201mg，0.5mmol)和乙酰氯4a(78mg，1mmol)，在25℃氮气气氛下搅拌反应1h。反应结束后，进行硅胶柱层析分离纯化，洗脱液为石油醚(60～90℃)/乙醚(v/v，5∶1)，得到目标产物1ab(157mg，收率80％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。

实施例3

在25mL Schlenk反应瓶中，依次加入Fe(NO₃)₃·9H₂O(6mg，0.015mmol)、5mL氯苯、2c(170mg，0.5mmol)和乙酰氯4a(390mg，5mmol)，在25℃氮气气氛下搅拌反应5h。反应结束后，进行硅胶柱层析分离纯化，洗脱液为石油醚(60～90℃)/乙醚(v/v，5∶1)，得到目标产物1ac(79mg，收率48％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。

实施例4

在25mL Schlenk反应瓶中，依次加入FeCl₃·6H₂O(6.8mg，0.025mmol)、5mL二氯甲烷、2d(145mg，0.5mmol)和乙酰氯4a(78mg，1mmol)，在25℃氮气气氛下搅拌反应10h。反应结束后，进行硅胶柱层析分离纯化，洗脱液为石油醚(60～90℃)/乙醚(v/v，20∶1)，得到目标产物1ad(103mg，收率74％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。

实施例5

在25mL Schlenk反应瓶中，依次加入FeCl₃(8.1mg，0.05mmol)、5mL二氯甲烷、2e(215mg，0.5mmol)和乙酰氯4a(59mg，0.75mmol)，在氮气气氛下回流搅拌反应0.5h。反应结束后，进行硅胶柱层析分离纯化，洗脱液为石油醚(60～90℃)/乙醚(v/v，5∶1)，得到目标产物1ae(170mg，收率81％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。

实施例6

在25mL Schlenk反应瓶中，依次加入FeCl₃(4.1mg，0.025mmol)、5mL二氯甲烷、2f(195mg，0.5mmol)和乙酰氯4a(78mg，1mmol)，在25℃氮气气氛下搅拌反应1.5h。反应结束后，进行硅胶柱层析分离纯化，洗脱液为石油醚(60～90℃)/乙醚(v/v，20∶1)，得到目标产物1af(66mg，收率35％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。

实施例7

在25mL Schlenk反应瓶中，依次加入FeCl₃·6H₂O(6.8mg，0.05mmol)、5mL二氯甲烷、2g(183mg，0.5mmol)和乙酰氯4a(78mg，1mmol)，在25℃氮气气氛下搅拌反应5h。反应结束后，进行硅胶柱层析分离纯化，洗脱液为石油醚(60～90℃)/乙醚(v/v，5∶1)，得到目标产物1ag(98mg，收率55％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。

实施例8

在25mL Schlenk反应瓶中，依次加入FeCl₃·6H₂O(6.8mg，0.025mmol)、5mL二氯甲烷、2h(193mg，0.5mmol)和乙酰氯4a(78mg，1mmol)，在35℃氮气气氛下搅拌反应5h。反应结束后，进行硅胶柱层析分离纯化，洗脱液为石油醚(60～90℃)/乙醚(v/v，10∶1)，得到目标产物1ah(150mg，收率80％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。

实施例9

在25mL Schlenk反应瓶中，依次加入FeCl₃(8.1mg，0.025mmol)、5mL二氯甲烷、2i(185mg，0.5mmol)和乙酰氯4a(59mg，0.75mmol)，在30℃氮气气氛下搅拌反应12h。反应结束后，进行硅胶柱层析分离纯化，洗脱液为石油醚(60～90℃)/乙醚(v/v，5∶1)，得到目标产物1ai(107mg，收率66％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。

实施例10

在25mL Schlenk反应瓶中，依次加入FeBr₃(7mg，0.025mmol)、5mL二氯甲烷、2j(147mg，0.5mmol)和乙酰溴4b(135mg，1.1mmol)，在0℃氮气气氛下搅拌反应20h。反应结束后，进行硅胶柱层析分离纯化，洗脱液为石油醚(60～90℃)/乙醚(v/v，10∶1)，得到目标产物1ba(89mg，收率54％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。

实施例11

在25mL Schlenk反应瓶中，依次加入FeBr₃(7mg，0.025mmol)、5mL二氯甲烷、2k(147mg，0.5mmol)和乙酰溴4b(62mg，0.5mmol)，在25℃氮气气氛下搅拌反应20h。反应结束后，进行硅胶柱层析分离纯化，洗脱液为石油醚(60～90℃)/乙醚(v/v，5∶1)，得到目标产物1bb(125mg，收率54％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。

实施例12

在25mL Schlenk反应瓶中，依次加入FeBr₃(14mg，0.05mmol)、5mL二氯甲烷、2l(141mg，0.5mmol)和乙酰溴4b(123mg，1mmol)，在25℃氮气气氛下搅拌反应0.5h。反应结束后，进行硅胶柱层析分离纯化，洗脱液为石油醚(60～90℃)/乙醚(v/v，20∶1)，得到目标产物1ca(156mg，收率89％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。

实施例13

在25mL Schlenk反应瓶中，依次加入Fe(acac)₃(18mg，0.05mmol)、5mL二氯乙烷、2m(139mg，0.5mmol)乙酰溴4b(246mg，2mmol)，在50℃氮气气氛下搅拌反应1h。反应结束后，进行硅胶柱层析分离纯化，洗脱液为石油醚(60～90℃)/乙醚(v/v，20∶1)，得到目标产物1cb(131mg，收率76％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。

实施例14

在25mL Schlenk反应瓶中，依次加入FeBr₃(14mg，0.05mmol)、5mL二氯甲烷、2n(139mg，0.5mmol)和乙酰溴4b(135mg，1.1mmol)，在25℃氮气气氛下搅拌反应1h。反应结束后，进行硅胶柱层析分离纯化，洗脱液为石油醚(60～90℃)/乙醚(v/v，10∶1)，得到目标产物1cc(120mg，收率69％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。

典型化合物表征数据

氯代烯基环状化合物(1ae)：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.62(d，J＝8.2Hz，2H，C₆H₄)，7.43-7.28(m，7H，aromatic CH)，4.34(t，1H，CHOCH₂CH₃)，3.83(m，2H，OCH₂CH₃)，3.31and 3.00(m each，1∶1H，NCH₂)，2.93 and 2.80(m each，1∶1H，NCH₂)，2.76 and 2.26(m each，1∶1H，NCH₂CH₂CH₂)，2.42(s，3H，CH₃)，1.87 and 1.56(m each，1∶1H，NCH₂CH₂CH₂)，0.99(t，3H，OCH₂CH₃)。¹³C{¹H}NMR(100MHz，CDCl₃)δ143.3，138.2，136.7，136.2 and133.0(Cq each)，129.8，129.6，128.6，128.5 and 127.1(aromatic CH)，76.1(CHOCH₂CH₃)，63.6(OCH₂CH₃)，53.4 and 52.0(NCH₂ each)，28.2 and 26.8(CH₂ each)，21.6(CH₃)，15.3(OCH₂CH₃)。C₂₂H₂₆ClNO₃S的HRMS([M]⁺)理论值：419.1322；测定值：419.1317。

氯代烯基环状化合物(1ah)：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.43 and 7.34(m each，2∶3H，aromatic CH)，4.57(d，J＝3.7Hz，1H，CHO)，3.74 and 3.73(seach，3∶3H，2×OCH₃)，3.52(m，2∶1H，OCH₂CH₃ and CH₂)，2.85(d，J＝19.2Hz，1H，CH₂)，2.67(d，J＝13.8Hz，1H，CH₂)，2.49(dd，J＝13.8，4.5Hz，1H，CH₂)，1.21(t，3H，OCH₂CH₃)。¹³C{¹H}NMR(100MHz，CDCl₃)δ171.8 and171.1(C＝O each)，147.6，121.9 and 111.7(Cq each)，131.6，129.2 and 128.6(aromatic CH)，93.3 and 84.7(C≡C)，79.4(CHO)，64.2(OCH₂CH₃)，58.5(Cq)，53.2 and 53.0(OCH₃ each)，41.3 and 38.5(CH₂ each)，15.3(OCH₂CH₃)。C₂₀H₂₁ClO₅的HRMS([M]⁺)理论值：376.1078；测定值：376.1072。

氯代烯基环状化合物(1ai)：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.67(d，J＝8.0Hz，2H，C₆H₄)，7.33-7.22(m，7H，aromatic CH)，4.03-3.90(m，1∶2H，CHOCH₂CH₃ and NCH₂)，3.27(m，2H，OCH₂CH₃)，2.95(d，J＝13.8Hz)and2.64(m)(1∶1H，NCH₂)，2.50(t)and 2.38(m)(1∶1H，NCH₂CH₂)，2.47(s，3H，CH₃)，1.07(t，3H，OCH₂CH₃)。¹³C{¹H}NMR(100MHz，CDCl₃)δ143.5，137.5，134.0，132.3 and 133.3(Cq each)，129.7，128.9，128.5 and 127.7(aromatic CH)，72.0(CHOCH₂CH₃)，63.1(OCH₂CH₃)，49.5 and 45.9(NCH₂ each)，26.9(NCH₂CH₂)，21.6(CH₃)，15.2(OCH₂CH₃).C₁₉H₁₈NO₂S的HRMS[M-C₂H₆ClO]⁺：324.1058；测定值：324.1067。

溴代烯基环状化合物(1ba)：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.23 and 7.79(d each，J＝8.8Hz，2∶2H，C₆H₄)，4.67 and 4.41(d each，J＝15.4Hz，1∶1H，CH₂)，4.21(d，J＝10.3Hz，1H，CH₂)，4.13(d，J＝3.6Hz，1H，OCH)，3.81(dd，J＝10.2，3.6Hz，1H，CH₂)，3.47 and 3.30(m each，1∶1H，OCH₂)，1.17(t，3H，OCH₂CH₃)。¹³C{¹H}NMR(100MHz，CDCl₃)δ147.8，145.2，144.6 and 117.3(Cq each)，129.9 and 123.5(aromatic CH)，79.1(OCH)，73.9，73.8 and 64.3(OCH₂)，15.5(OCH₂CH₃)。C₁₃H₁₄NO₄的HRMS([M-Br]⁺)理论值：248.0923；测定值：248.0923。

溴代烯基环状化合物(1bb)：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.79 and 7.38(d each，J＝8.1Hz，2∶2H，C₆H₄)，7.26(m)，7.01(d，J＝7.8Hz)，6.98(d，J＝2.1Hz)and 6.88(dd，J＝8.3，2.3Hz)(1∶1∶1∶1H，aromatic CH)，4.18 and 4.00(deach，J＝15.5Hz，1∶1H，NCH₂)，4.11(d，J＝4.1Hz，1H，CH)，3.81(s，3H，OCH₃)，3.69(d，J＝11.1Hz，1H，NCH₂)，3.29-3.17(m，2∶1H，OCH₂ andNCH₂)，2.48(s，3H，CH₃)，1.03(t，3H，OCH₂CH₃)。¹³C{¹H}NMR(100MHz，CDCl₃)δ159.3，143.9，139.8，138.1，133.1 and 122.4(Cq each)，129.9 and128.0(C₆H₄CH)，129.3，122.4，114.8 and 114.4(aromatic CH)，77.3(OCH)，64.1(OCH₂)，55.4(OCH₃)，54.0 and 53.9(NCH₂)，21.6(CH₃)，15.2(OCH₂CH₃)。C₂₁H₂₄NO₄S的HRMS([M-Br]⁺)理论值：386.1426；测定值：386.1445。

溴代烯基环状化合物(1ca)：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.53 and 7.39(d each，J＝8.5Hz，2∶2H，C₆H₄)，4.76(d，J＝3.3Hz，1H，CHBr)，4.75 and 4.47(d each，J＝14.4Hz，14.9Hz，1∶1H，CH₂)，4.30(d，J＝10.9Hz，1H，CH₂)，4.11(dd，J＝10.9，3.1Hz，1H，CH₂)。¹³C{¹H}NMR(100MHz，CDCl₃)δ142.0，137.2，135.3 and 118.1(Cq each)，129.7 and 128.9(aromatic CH)，78.4 and 73.2(OCH₂ each)，48.4(CHBr)。C₁₁H₉Br₂ClO的HRMS([M]⁺)理论值：349.8709；测定值：349.8717。

溴代烯基环状化合物(1cb)：E/Z＝2.5/1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.19 and 7.00(s each，2∶1H，aromatic CH)，4.82(d，J＝3.2Hz，1H，CHBr)，4.76 and 4.48(d each，J＝14.5Hz，1∶1H，CH₂)，4.28(d，J＝10.8Hz，1H，CH₂)，4.10(dd，J＝10.8，3.2Hz，1H，CH₂)，2.35(s，6H，2×CH₃)。¹³C{¹H}NMR(100MHz，CDCl₃)δ140.7，138.7，138.2 and 120.1(Cq each)，131.0 and 125.9(aromatic CH)，78.4 and 73.0(OCH₂ each)，49.1(CHBr)，21.4(CH₃)。C₁₃H₁₄Br₂O的HRMS([M]⁺)理论值：343.9411；测定值：343.9411。

溴代烯基环状化合物(1cc)：E/Z＝4/1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.31(t)，7.15(d，J＝6.9Hz)and 6.90(m)(1∶2∶1H，aromatic CH)，4.83(d，J＝3.1Hz，1H，CHBr)，4.75 and 4.48(d each，J＝14.6Hz，1∶1H，CH₂)，4.29(d，J＝10.8Hz，1H，CH₂)，4.10(dd，J＝10.9，3.2Hz，1H，CH₂)，3.84(s，OCH₃)。¹³C{¹H}NMR(100MHz，CDCl₃)δ159.4，141.2，139.9 and 119.3(Cq each)，129.6，120.7，115.4 and 113.3(aromatic CH)，78.3 and 73.0(OCH₂ each)，55.5(OCH₃)，49.1(CHBr)。C₁₂H₁₂Br₂O₂的HRMS([M]⁺)理论值：345.9204；测定值：345.9202。